冠心病患者合并高血糖诊治中国专家共识.doc

1、冠心病患者合并高血糖诊治中国专家共识中国医师协会心血管内科医师分会_心血管网第一部分 冠心病合并高血糖的流行病学研究一、国外研究表明，冠心病人群中高血糖的比例约为 2/3目前得到的白种人相关研究结果，一般都具有“2/3 ”现象。欧洲心脏调查（糖尿病和心脏）结果于 2004 年 9 月在德国慕尼黑召开的欧洲心脏病学会（ESC）上公布。研究纳入欧洲 25 个国家，110 家医疗中心，共 4961 例冠心病患者。其中 2107 例由于急性心血管事件急诊入院后接受调查，2854 例病情稳定而择期接受调查。除已知糖尿病患者(n=1524)外，其余均采用空腹血糖（FPG）检测，其中 1920 例接受口服葡

2、萄糖耐量试验（OGTT）检测糖代谢状况。研究结果于 2004 年 11 月正式发表在 Eur Heart J 上 1。研究结果表明，高达“2/3”的冠心病患者合并高血糖 包括糖调节受损（IGR ）或糖尿病，图 1；如果单检测空腹血糖（FPG） ，会漏诊“2/3”的高血糖人群。图 1 欧洲心脏调查中的血糖分布情况 1在 2005ESC 年会上，再次发布了这一研究的进一步分析结果。 2003 年 11 月，美国糖尿病学会（ADA）将正常 FPG 的诊断切点由 6.1 mmol/L 下调到 5.6 mmol/L。这样，有关FPG 的诊断切点就存在 1997 年 6.1 mmol/L 和 2003 年

3、 5.6 mmol/L 两个标准。欧洲心脏调查分别采用 FPG 6.1 mmol/L 和 5.6 mmol/L 作为 FPG 诊断切点，对数据进行再分析。结果显示，采用 FPG 水平 6.1 mmol/L 作为诊断切点，则漏诊 64%的高血糖；如果采用 FPG 水平5.6 mmol/L 作为诊断切点，还漏诊 48%的高血糖。这表明，即使 FPG 诊断切点作了调整，仍需做口服葡萄糖耐量试验（OGTT） ，以提高诊断高血糖的效率。值得注意的是，既往多认为在冠心病急性发作时监测出的高血糖可能与应激因素有关。然而，2002 年发表的 GAMI 研究首次证实，急性心肌梗死患者中大约 2/3 的确存在糖代

4、谢异常。在 GAMI 研究（Glucose tolerance in Patients with Acute Myocardial Infarction）中，急性心肌梗死患者分别在出院时、出院 3 个月和 12 个月时接受 OGTT 检测。结果表明，高血糖人群的比例一直维持在“2/3 ”的规律（分别占总人数的 67%、66%和 65%，图 2） 2。这说明，急性心肌梗死时诊断的高血糖，有相当比例是由于代谢紊乱引起的持续性高血糖，而不是由于应激状态引起的一过性高血糖。图 2 GAMI 研究中，高血糖人群的比例一直维持在 2/32在全球范围内开展的 NAVIGATOR（Nateglinide an

5、d Valsartan in impaired glucose tolerance outcomes research）研究 3 于 43,509 例心血管高危人群中进行 OGTT 检测，合并高血糖（IGR 和糖尿病）的人群约占总人数的 “2/3”（62.5%） （图 3） ；在 9125 例合并任一心血管疾病、6641 例合并急性冠脉综合征史、2,830 例接受过冠状动脉血管重建治疗、496 例合并周围血管疾病史、496 例因周围血管疾病接受血管重建治疗或截肢、1047 例合并卒中病史、31,047 例仅合并心血管危险因素的患者中，有高血糖（IGR 和糖尿病）者分别占总人数的 65.8%、6

6、5.9%、68.7%、63.4% 、63.4%、67.9%、61.6%，均大致符合“2/3”的规律。值得指出的是， NAVIGATOR 研究中，纳入了一部分中国病例。图 3 NAVIGATOR 研究中合并心血管疾病患者的糖代谢情况 3二、国内研究提示，冠心病人群中高血糖的比例约为 80%2005 年 6 月 1 日至 8 月 31 日，由胡大一、方圻和潘长玉等教授牵头的中国心脏调查研究指导委员会在我国 7 城市、52 家医院进行了中国心脏调查研究，以了解在中国中心城市、三级甲等医院心血管专科住院冠心病患者的糖代谢情况 4。共入组符合冠心病诊断标准的住院患者 3513 例，入选标准为慢性稳定型心

7、绞痛、陈旧性心肌梗死和急性冠脉综合征，不包括心律失常和心衰。对这些患者糖代谢状况的分析提示，在所有入组患者(n=3513) 中，高血糖人群（包括糖尿病和 IGR）的比例约为 80%，其中糖尿病为 52.9%（1859 例：既往已诊断 1153 例，此次调查新诊断 706 例） ，IGR 为20.36%（926 例，除 1 例外均为新诊断） 。除既往已明确高血糖诊断和本次入院空腹血糖水平8.0 mmol/L（两次）的患者外，共有 2263 例患者接受了 OGTT 试验。对这些患者的数据分析表明，如果单纯检测空腹血糖（以 5.6 mmol/L 为切点） ，将漏诊 80%的糖尿病患者和 70%的 I

8、GR 个体（图 4） 。图 4 单纯检测 FPG，将漏诊约 80%的糖尿病和 70%的 IGR 患者 4总结以上数据可以看出：即使在欧洲发达国家，高血糖的诊断还很不充分，存在大量漏诊现象。而在中国，冠心病患者负荷后高血糖的比例较西方人群更高，单纯检测空腹血糖，将漏诊多数高血糖个体。冠心病患者是糖尿病的高危人群，应该常规接受 OGTT 检测。第二部分 高血糖对心血管的危害一、糖尿病是冠心病的等危症1999 年， 新英格兰医学杂志发表芬兰 EastWest 研究，表明在为期 7 年的随访时间里，未发生心肌梗死确诊为糖尿病患者的预后与有心肌梗死而无糖尿病的患者相当 5。此为 2001 年美国国家胆固

9、醇教育计划成人治疗指南 III （NCEPATP III）中将糖尿病列为冠心病的等危症的主要依据之一。2005 年 EastWest 研究进一步随访（为期 18 年）的结果与此前发表的 7 年结果惊人一致（见图 5） 。图 5 1059 例 2 型糖尿病患者冠心病的死亡情况与 1378 例有或没有心肌梗死病史非糖尿病患者的死亡情况 51999 年，美国心脏学会已明确提出“糖尿病是心血管疾病”的口号 6。2001 年，在美国胆固醇教育计划中，糖尿病被列为冠心病的等危症，2004 年的修订版仍支持将糖尿病患者列入高危范围。糖尿病患者罹患心血管疾病的危险是无糖尿病者的 24 倍。无心肌梗死史的糖尿病

10、患者未来 810 年发生心肌梗死的危险高达 20%，大约等同于已患心肌梗死患者再发心梗的危险。而患过心肌梗死的糖尿病患者未来再发心梗的危险超过 40%。这些数字提示，糖代谢异常的患者预后不良，尤其是冠心病合并高血糖的高危患者。二、负荷后高血糖与心血管疾病随着对空腹血糖和负荷后血糖病理生理和临床意义的认识深入，人们逐步认识到在预示糖尿病的作用上，空腹血糖在特异性方面占优，而负荷后血糖在敏感性方面占优；在预测心血管事件、心血管死亡、总死亡危险方面，负荷后血糖占优；空腹血糖主要反映 细胞基础胰岛素分泌功能的状况和肝脏胰岛素抵抗的程度，负荷后血糖主要反映餐后 细胞早相胰岛素分泌的功能和外周（肌肉、脂肪

11、组织）胰岛素抵抗的程度（表 1） 。表 1 空腹血糖与 OGTT 2 小时血糖的比较空腹血糖较优 2 小时血糖较优诊断糖尿病的敏感性 P诊断糖尿病的特异性 P与心血管事件的联系 P与全部原因死亡的联系 P反映 细胞基础胰岛素分泌 P反映 细胞餐后早相胰岛素分泌 P反映外周胰岛素抵抗 P反映肝脏胰岛素抵抗 P已被证实干预可延缓或预防糖尿病 PDECODE 研究比较了空腹血糖与负荷后血糖对死亡率的预测价值 7。研究分析了来自10 项欧洲前瞻性队列研究的基线空腹血糖和 OGTT 2 小时血糖数据，共包括 15388 例男性和 7126 例女性个体，平均随访 8.8 年。多变量 COX 回归分析显示，

12、在 OGTT 2 小时血糖的基础上加入空腹血糖不能提供更多的预测信息（各种原因导致的死亡均 P0.1） ，但在空腹血糖的基础上辅以 OGTT2 小时血糖，则可显著提高预测能力（全因死亡率 P0.001，心血管死亡 P0.005） 。因 OGTT2 小时血糖升高而诊断糖尿病的患者与 OGTT 2 小时血糖正常者相比，其全因死亡的风险比为 1.73（1.45-2.06 ） ，心血管死亡为 1.40（1.02-1.92 ） ，冠脉疾病死亡为 1.56（1.03-2.36 ） ，卒中死亡为 1.29（0.66-2.54） 。与空腹血糖正常的个体相比，基于空腹血糖而诊断糖尿病的患者各种原因死亡的风险比相

13、应地分别为 1.21（1.01-1.44） 、1.20（0.88-1.64） 、1.09 （0.71-1.67 ）和 1.64（0.88-3.07） 。DECODE 研究表明，OGTT 2 小时血糖较之空腹血糖水平，是总体死亡率更好的预测指标。之后在亚洲进行的 DECODA 研究，也显示了空腹血糖经 OGTT 2 小时血糖校正后，不能预测心血管死亡（P=0.83） ；而 OGTT2 小时血糖经空腹血糖校正后，仍可显著预测心血管死亡 P0.001） 。 （文献出处：DECODA Study Group. Diabetes Res Clin Pract. 2002 Jan;55(1):35-43）

14、GAMI 研究也显示，经 34 个月随访，糖耐量异常患者较糖耐量正常的患者，其复合终点事件发生率显著增高（p=0.003） 。糖代谢状态是心肌梗死后再发心血管事件的强力预测因素（图 6） 8。图 6 糖耐量异常患者较糖耐量正常的患者，其复合终点事件发生率显著增高 9而在导致支架置入后再狭窄的诸多危险因素中，负荷后高血糖也是引起再狭窄的独立危险因素。正常血糖患者（24 例，29 处病变）和 IGT 患者（ 16 例，18 处病变） ，在冠状动脉金属裸支架置入后半年再次接受冠状动脉造影。经过线性回归和多因素回归分析，仅有支架置入后狭窄程度和 OGTT 2 小时血糖水平与再狭窄相关。这说明，IGT

15、阶段的负荷后高血糖即可对支架置入的预后产生显著影响 10。总之，负荷后高血糖水平与生存率呈负相关，关注负荷后高血糖，及时纠正高血糖，最终可以为患者带来生存益处。第三部分 干预高血糖对心血管事件的影响一、IGT 干预研究已发表的 IGT 干预研究更多地是集中在降低 2 型糖尿病发病危险方面，如瑞典 Malmo研究、中国大庆研究、芬兰 DPS 研究、美国 DPP 研究、中国多中心研究和多国STOP NIDDM 研究等，观察干预 IGT 降低心血管事件发病危险的证据仅有多国STOP NIDDM 研究和 DPP 研究。STOP-NIDDM 是一项多中心、双盲、安慰剂对照研究，1429 例 IGT 患者

16、随机接受安慰剂或阿卡波糖（100 mg tid）治疗 3 年，然后所有患者接受 3 个月的安慰剂清洗方结束研究。研究的主要终点是观察阿卡波糖能否延缓或预防 IGT 患者发展至 2 型糖尿病，次要终点是评价阿卡波糖对严重心血管事件和高血压的作用。结果显示 11，与安慰剂相比，阿卡波糖显著降低任何心血管事件的发生率达 49%，其中对心肌梗死的降低最显著，而对其他心血管事件也有降低的趋势。阿卡波糖组患者不仅新发高血压的发生率显著下降（相对风险降低 34%，绝对风险降低 5.3%） ，而且血压的总体水平也明显低于安慰剂组。颈动脉内膜中层厚度（IMT）是动脉粥样硬化的早期指标，阿卡波糖治疗后，患者 IM

17、T 的增厚明显低于安慰剂组。以上结果提示，阿卡波糖可能具有一定的心血管保护作用 12。DPP 研究 13 共纳入 3234 例 IGT 个体，随机接受强化生活方式干预、二甲双胍或安慰剂治疗，每年评估患者的血压、血脂和心电图改变，及心血管事件的发生情况。结果显示，与二甲双胍和安慰剂组相比，强化生活方式干预可以显著改善患者的心血管危险因素。虽然 3 年随访结束后，各组间心血管事件的发生率无显著差异，但危险因素的改善提示，延长干预时间或许会降低心血管事件的发生率。二、糖尿病干预研究英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）是针对 2 型糖尿病患者的里程碑式研究。UKPDS 3414 是针对合并超重、肥胖的新

18、诊断 2 型糖尿病患者进行的研究，共纳入 1704 例患者。随访 10.7 年的结果显示，二甲双胍强化治疗组（终点 HbA1c 7.4%）与传统治疗组（终点HbA1c 8.0%）相比，糖尿病相关终点事件、糖尿病相关死亡和全因死亡的危险均显著降低。UKPDS 35 流行病学观察性研究 15 亦提示，反映平均血糖的指标HbA1c 每降低 1%，糖尿病相关死亡就降低 21%，心肌梗死降低 14%。DIGAMI1（糖尿病合并急性心梗患者强化胰岛素治疗）研究 16 将 620 例糖尿病合并急性心肌梗死患者随机分成组，组给予葡萄糖胰岛素静脉输注多剂量胰岛素治疗；另组给予常规降糖处理。结果显示，前者年后死亡

19、率显著降低 28%（HbA1c 值分别为 7.1%和 7.9%） 。DIGAMI1 研究结果表明，胰岛素强化治疗可改善糖尿病合并急性心肌梗死患者的长期预后。MeRIA7 研究 17 是一项在 2 型糖尿病患者中观察血糖干预对心血管事件影响的荟萃分析。在此项荟萃分析中，研究者规定所有入组试验必须是双盲、随机、安慰剂对照研究；主要研究药物是阿卡波糖，不包括其他糖苷酶抑制剂；为保证结果的可靠性，入选的研究必须包括至少 50 例 2 型糖尿病患者，治疗时间不得低于 1 年。7 项研究纳入MeRIA7 荟萃分析，共包含了 2180 例糖尿病患者，平均观察时间超过 400 天。分析显示，阿卡波糖显著降低任

20、何心血管事件的发生率达 35%（图 7） ，其中心肌梗死的减少最显著，其他心血管事件的降低虽未达统计学差异，但有减少的趋势。另外，阿卡波糖对血糖、血脂和血压的改善作用显著，与安慰剂相比，阿卡波糖显著降低 HbA1c、空腹和餐后血糖、甘油三酯和收缩压水平。图 7 阿卡波糖显著降低 2 型糖尿病患者心血管事件发病危险 18在 2005 年 EASD 年会上报告的 PROactive 研究 17 探讨了噻唑烷二酮类药物对 2 型糖尿病患者大血管并发症二级预防的效果。HbA1C6.5%、已发生 1 次以上心血管事件的糖尿病患者在维持原有治疗不变的情况下，随机接受吡格列酮（PIO）或安慰剂（PL）治疗。

21、按 3年时间估测一级终点包括：所有原因死亡、非致死性心梗、卒中、踝以上截肢、急性冠脉综合征、冠脉搭桥及经皮冠脉介入治疗、下肢血管重建。其发生率 PIO 组为 21.0%，PL 组为 23.5%，P=0.0951，无统计学差异。按 3 年估测主要二级终点包括所有原因死亡、非致死性心梗及卒中。其发生率 PIO 组为 12.3%，PL 组为 14.4%，P=0.0273，有统计学差异。说明对已有心血管疾病的糖尿病患者应用吡格列酮对心血管事件仍有一定减少。2005 年底发表在新英格兰医学杂志上的 DCCT19 试验共纳入 1441 例患者，随机接受强化血糖控制或常规治疗，平均治疗时间为 6.5 年，平

22、均随访 17 年。强化治疗组中的31 例患者发生了 46 次心血管事件，而常规治疗组中的 52 例患者发生了 98 次心血管事件。强化治疗组的心血管事件发生危险下降 42%，发生非致死性心梗、卒中和死亡的危险性下降 57%，提示积极降糖可减少大血管事件的发生。总结目前得到的循证医学证据，UKPDS 研究证实，二甲双胍干预对超重、肥胖的新诊断 2 型糖尿病患者有心血管益处；阿卡波糖经 STOPNIDDM 和 MeRIA7 研究证实，对IGT 和 2 型糖尿病人群有心血管益处；PROactive 研究证实噻唑烷二酮类药物对已有心血管疾病的 2 型糖尿病的心血管有一定益处。糖尿病合并较重冠心病的治疗

23、在降糖药物的选择上是一个很复杂的问题。目前正在进行的一些研究，包括 DREAM、NAVIGATOR 和 ORIGINAL 等，将进一步探讨降糖措施对心血管终点事件的影响。期待 20082010 年前后陆续获得进一步研究结果，以积累更多的临床试验证据，获得更深入的认识。第四部分 冠心病合并高血糖患者血糖检查方法及处理原则一 冠心病患者高血糖的检查方法（一）稳定型冠心病患者1在所有的冠心病患者中，未诊断为糖尿病者，应常规行 OGTT 检测，即测空腹及口服葡萄糖后 2 小时静脉血浆血糖；2如果无糖尿病症状，两次发现空腹血糖超过 7.0mmol/L，即可诊断为糖尿病，不必行 OGTT 检测；3如果有糖

24、尿病症状，且一次空腹血糖超过 7.0mmol/L，则可以诊断为糖尿病，亦不需行 OGTT 检测；4对于血糖正常者，应按中国糖尿病防治指南进行一年一次的常规血糖检查。（二）急性冠脉综合征患者1入院一周后至出院前，未诊断糖尿病者，于病情稳定时进行 OGTT 检测；2出院后三个月，于病情稳定时，进行 OGTT 复查，重新评价糖代谢状况。二急性冠脉综合征患者1控制目标：血糖接近 6.1mmol/L（110mg/dl ） ，必须小于 10mmol/L（180mg/dl ） 20； 2监测方式：最初监测血糖 3 小时一次，随病情稳定，可相应延长血糖监测的时间；3静脉应用胰岛素控制血糖，应注意循序渐进，剂量

25、个体化和血糖监测，避免低血糖发生，必要时请内分泌科医生会诊。三稳定型冠心病患者1控制目标：餐前血糖 5.0-7.2mmol/L（90-130mg/dl） ，餐后小于10mmol/L（180mg/dl） 20；2监测方式：糖尿病住院病人常规行血糖监测；3对于 IGR（IGT 和/或 IFG）人群：心内科医生可选择生活方式干预，如为 IGT，可适当药物治疗以控制血糖；4对于糖尿病患者：必要时可应用胰岛素治疗，心内科医生也可建议患者去内分泌科就诊。第五部分 冠心病患者合并高血糖诊治中国专家共识诊疗流程图结 语糖代谢改变在心血管疾病发生之前，及早发现并处理高血糖，全面控制危险因素，达到有效防治心血管疾

26、病、减少心血管事件发生和死亡，是心血管科医生与内分泌科医生的共同使命。参考文献1. Malgorzata Bartnik, Lars Rydn, Roberto Ferrari, et al.The prevalence of abnormal glucose regulation in patients with coronary artery disease across Europe: The Euro Heart Survey on diabetes and the heart. Eur Heart J 2004; 25: 1880-18902. Bartnik M, Malmberg

27、 K, Hamsten A, Efendic S, et al. Abnormal glucose tolerance-a common risk factor in patients with acute myocardial infarction in comparison with population-based controls. J Intern Med. 2004 Oct;256(4):288-973. Presentation of Novartis Satellite symposium during ESC 2004,Munich,Germany and Poster on

28、 the 1st international prediabetes and metabolic syndrome congress in Berlin,April.2005 4. Da-Yi Hu. The relationship between coronary artery disease and abnormal glucose regulation in China: the China Heart Survey. Eur Heart J 2006; 27: 257325795. Haffner SM, Lehto S, Rnnemaa T, Pyrl K, Laakso M. M

29、ortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. NEJM 1998;339:229-346. Grundy SM, Benjamin IJ, Burke GL et al. Diabetes and cardiovascular disease: a statement for healthcare professionals from the Americ

30、an Heart Association. Circulation 1999;100:1134-467. The DECODE Study Group on behalf of the European Diabetes Epidemiology Group. Glucose tolerance and cardiovascular mortality: comparison of fasting and 2-hour diagnostic criteria. Arch Intern Med 2001,161:3974058. T. Nakagami the DECODA Study Grou

31、p. Hyperglycaemia and mortality from all causes and from cardiovascular disease in five populations of Asian origin. Diabetologia 2004;47:385394.9. Bartnik M, Malmberg K, Norhammar A, et al. Newly detected abnormal glucose tolerance: an important predictor of long-term outcome after myocardial infar

32、ction. Eur Heart J. 2004;25(22):1990-7 10. Nobuo Nakamura, Yuji Ueno, Yasuko Tsuchiyama, et al. Isolated Post-Challenge Hyperglycemia in Patients With Normal Fasting Glucose Concentration Exaggerates Neointimal Hyperplasia After Coronary Stent Implantation. Circ J 2003; 67: 61 6711. Chiasson JL, Jos

33、se RG, Gomis R et al. Acarbose treatment and risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance. The STOP-NIDDM trial. JAMA. 2003,290:486-94. 12. Hanefeld M, Chiasson JL, Koehler C, et al. Acarbose slows progression of intima-media thickness of the carotid ar

34、teries in subjects with impaired glucose tolerance. Stroke. 2004;35:1073-1078. 13. DPP research group. Impact of Intensive Lifestyle and Metformin Therapy on Cardiovascular Disease Risk Factors in the Diabetes Prevention Program Diabetes Care 2005,28:888-89414. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS)

35、Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854-865.15. Stratton IM, Adler AI, Neil HA, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (

36、UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000;321:405-412.16. Malmberg K. Prospective randomised study of intensive insulin treatment on long term survival after acute myocardial infarction in patients with diabetes mellitus. DIGAMI (Diabetes Mellitus, Insulin Glucose Infusion in Acute Myocar

37、dial Infarction) Study Group. BMJ 1997 May 24;314(7093):1512-517. Hanefeld M, Cagatay M, Petrowitsch T, et al. Acarbose reduces the risk for myocardial infarction in type 2 diabetic patients: meta-analysis of seven long-term studies. Eur Heart J. 2004 Jan;25(1):10-6.18. Dormandy JA, Charbonnel B, Ec

38、kland DJ, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005;366:1278-1289.19. The Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study Research Group. Intensive Diabetes Treatment and Cardiovascular Disease in Patients with Type 1 Diabetes. N Engl J Med 2005;353:2643-265320. ADA. Standards of medical care in diabetes. Diabetes Care. 2005 Jan;28 Suppl 1:S4-S36.