1、1轻度认知损害临床研究指导原则（草案） 田金洲 1 ,2 ,时晶 1 ,张新卿 3 ,毕齐 4 ,马辛 5 ,王志良 6 ,李晓斌 6 ,盛树力 3 ,李林 3 ,吴振云 7 ,房立岩 1 ,赵晓东 1 ,苗迎春 1 ,王蓬文 1 ,任映 1 ,尹军祥 1 ,王永炎 8 ,首都医学发展基金轻度认知损害联合攻关项目组Z1 .北京中医药大学东直门医院老年病科,北京 1007002 .湖北中医学院基础医学部,湖北武汉 4300613 .首都医科大学宣武医院神经内科,北京 1000534 .首都医科大学北京安贞医院神经内科,北京 1000295 .首都医科大学北京安定医院老年病科,北京 1000886
2、 .华北制药集团制剂有限公司,河北石家庄 0500157 .中国科学院心理研究所老年心理研究中心,北京 1001018 .中国中医科学院临床基础研究所,北京 100700摘要:轻度认知损害(mild cognitive impairment ,MCI)是指一个有轻度认知缺损但没有痴呆的疾病分类单元,是痴呆发病的预警信号和新的疗法靶点。欧洲 MCI 诊断标准及其诊断程序更加符合 MCI 综合征的异质性特征,基于此,首都医学发展基金 MCI 联合攻关组提出 MCI 的诊断方法,包括临床、神经心理、机能、神经影像和遗传检测,诊断程序分为三步。第一,确定 MCI 综合征,必须符合下列条件:(1)来自患
3、者和(或)家庭成员的认知主诉;(2)患者和(或)知情者报告在过去一年内相对于先前的认知功能有所下降;(3)认知障碍由临床评估证实,在记忆和(或)其他认知领域出现损害;(4)日常生活活动保存,复杂的工具性机能未受损或有非常轻微的损害;(5)无痴呆。第二,辨认 MCI 亚型,即记忆型 MCI 、单个非记忆区域 MCI 以及多个区域 MCI 。第三,尽可能明确亚型的发病原因,潜在原因有阿尔茨海默病、血管性痴呆和其他神经变性痴呆,如额颞叶痴呆、路易体痴呆、语义型痴呆以及创伤、感染、中毒、营养或内分泌缺乏等。推荐的辅助检查包括血细胞计数、血尿素氮、血肌酐、游离甲状腺素、甲状腺刺激激素、白蛋白、肝功能、血
4、清维生素 B12 和钙,CT(最好是 MRI)是强制性的神经影像学检查。其疗效观测指标有(1)主要结果:痴呆或 AD 转化的可能性;(2)次级结果:认知和机能;(3)补充结果:中医证候;(4)APOE 4 携带者:携带状态对痴呆进展率或 AD 转化率的影响,并比较治疗效果。关键词:认知障碍;诊断技术和方法;指导方案轻度认知损害(mild cognitive impairment ,MCI)指一个有轻度认知缺损但没有痴呆的疾病分 类单元1 ,2 ,是介于正常与痴呆之间的过渡状态 3 。 研究表明,MCI 是痴呆的高危因素,在老年人中的 发生率大约为 5 .3% 2 ,并以每年 15% 、每 2
5、年 40% 以及每 3 年 53% 的比率发展为痴呆 4 。因此,MCI 目前已被广泛接受为痴呆发病的预警信号和新的疗 法靶点 5 。轻度认知损害综合征有 3 个亚型 6 :记忆型轻 度认知损害(amnesia mild cognitive impairment , aMCI) 、单一的非记忆区域轻度认知损害或称为非 记忆型轻度认知障碍(single non-memory mild cog- nitive impairment ,snmMCI)和多个区域的轻度认 知损害或称为认知型轻度认知损害(multiple-do- mains mild cognitive impairment ,mdMC
6、I) 。aMCI 是以记忆缺失或单纯记忆减退为表现,其他认知领 域相对保持完整,aMCI 主要进展为阿尔茨海默病 (Alzheimer disease ,AD) ;snmMCI 指单一语言障 碍,或单一执行功能障碍,或单一视空间功能障碍, 依损害的认知区域可以进展为原发性进行性失语, 或额颞叶痴呆(frontal-temporal dementia ,FTD) , 或路易体痴呆(Lewy body disease ,LBD) 。mdMCI 的严重程度达不到痴呆标准,可能进展成 AD ,也可 能进展为血管性痴呆(vascular dementia ,VaD)或 其他痴呆和非痴呆疾病。此外,进展为
7、 AD 的 MCI 患者中,76% 为 APOE 4 等位基因携带者 7 。2000 年后,美国食品与药品管理局(Food and Drug Ad- ministration ,FDA)已将 MCI 作为痴呆疗法的新靶点,批准了包括多奈哌齐、维生素E 、烟碱和罗格列 酮在内的多项临床试验 8 ,9 。2006 年,欧洲阿尔茨 海默病协会(European Consortium on Alzheimer disease ,EADC)MCI 工作小组提出了 MCI 综合征 的诊断程序 10 ,使确定痴呆的高危险患者成为可 能,并建立了更具体、更合适的早期治疗策略。 为满足我国痴呆防治的需求,编制适
8、合于我国 临床的 MCI 临床研究指导原则,已经成为急需解决 的关键科学问题。为此,由北京中医药大学东直门 医院、首都医科大学宣武医院、首都医科大学北京安 贞医院和北京安定医院等医疗机构专家组成的 MCI 联合攻关组,共同申请了首都医学发展基金会 2(Capital Foundation of Medical Development , CFMD)联合攻关项目。该攻关组在既往临床研究 和临床试验方案研究(包括参乌胶囊临床试验方案 研究)基础上,参考美国 MCI 临床研究方案和欧洲 MCI 诊断程序,编制了枟轻度认知损害临床研究指 导原则(草案)枠,供痴呆临床研究和中药新药临床试 验试用,并征求
9、修改意见。1 诊断标准MCI 的诊断方法主要包括临床、神经心理、机 能、神经影像和遗传检测。MCI 的诊断程序分为三 步:第一,确定 MCI 综合征;第二,辨认 MCI 亚型; 第三,尽可能明确 MCI 亚型的发病原因。 1 .1 MCI 确诊 MCI 必须符合下列条件 10 ,11 : (1)来自患者和(或)家庭成员的认知主诉;(2)患者 和(或)知情者报告在过去一年内相对于先前的认知 功能下降;(3)认知障碍由临床评估证实,表现为记 忆和(或)其他认知领域出现损害;(4)日常生活活动 保存,复杂的工具性机能未受损或仅有非常轻微的 损害;(5)无痴呆。 1 .2 MCI 亚型 参考文献 1
10、,12 将轻度认知损害分 为三种亚型。(1)aMCI :记忆损害比年龄和教育匹 配人群的平均值至少低 1 .5 SD ,其他认知领域相对 保持完整;(2 )snmMCI :以一个相对独立的非记忆 区域的损害如执行功能、视空间能力或语言功能损 害为特征,比年龄和教育匹配人群的平均值低 1 .0 SD ;(3)mdMCI :至少两项认知领域的损害,分 别比年龄和教育匹配人群的平均值低 1 .0 SD ,其严 重程度达不到痴呆标准。 1 .3 MCI 亚型的发病原因 MCI 亚型的潜在发病 原因有 AD 、VaD 和其他神经变性疾病如 FTD 、 LBD 、语义性痴呆以及创伤、感染、中毒、营养缺乏或
11、 内分泌紊乱等。 2 纳入标准参考文献 7 9 ,13 17 确立纳入标准,具体包括以 下几个方面。 (1)主诉记忆减退,并经他人证实。 (2)临床评估证实有认知障碍,记忆型病例的逻 辑记忆损害如延迟故事回忆(Delayed Story Recall , DSR)得分比年龄或教育匹配人群的平均水准至少 低 1 .5 SD ;非记忆型病例的执行功能或视空间能力 损害如画钟测验(Clock Draw Test ,CDT)得分比 年龄或教育匹配人群的平均水准低 1 .0 SD 以上;语 言功能损害如言语分类流畅性测验(Verbal Catego- ry Fluency Test ,VCFT)得分比年
12、龄或教育匹配人 群的平均水准低 1 .0 SD以上;多个认知区域型病例 至少有两项认知领域的损害,分别比年龄和教育匹 配人群的平均值低 1 .0 SD ,其严重程度达不到痴呆 标准。 (3)简易精神状态检查(Mini-mental State Ex- amination ,MMSE)得分在 24 30 之间。 (4)临床痴呆分级量表(Clinical Dementia Rat- ing ,CDR)0 .5 分,遗忘型 CDR 量表记忆项得分至 少 0 .5分。 (5)总的认知功能充分保存,如 AD 评价量表- 认知部分(Alzheimer Disease Assessment Scale- c
13、ognitive subscale ,ADAS-cog)得分 11 17 分之间 (6)日常生活活动完好或有非常轻微的损害,如 工具性日常生活活动(Instrumental Activities of Daily Living ,IADL)得分大于或等于 16 分。 (7)年龄在 50 岁及以上。 (8)有足够的视觉和听觉分辨力接受神经心理 学测试。 (9)良好的整体健康而无其他可能会干扰药物 试验的疾病。 (10)知情人(与受试者经常联系,每周平均 10 h 以上)同意监督试验药物的服用,观察副作用事件和 陪伴受试者在试验期间就诊。 (11)允许筛选前至少 1 个月内服用的药物包括 无明显抗
14、胆碱能副作用和稳定剂量的抗抑郁药(如 果患者目前没有抑郁和过去 2 年内没有主要抑郁症 史) 、雌激素替代疗法以及银杏制剂(允许,但不鼓 励) 。 (12)aMCI 筛选之前 12 个月内 CT 或核磁共振 成像技术(magnetic resonance imaging ,MRI)扫描 无感染、梗死或其他局灶性损伤的证据,也无相关临 床症状,但允许一个非关键性脑区域的腔隙性梗死 且不被认为影响了受试者的认知损害;Hachinski 缺血量表(Hachinski Ischemia Scale , HIS)得分小于或等于 4 分。33 排除标准 参考文献7 9 确立排除标准,具体包括以下几 个方面
15、。 (1)任何引起痴呆的神经系统疾病,包括 AD 、 帕金森病、VaD 、亨廷顿病、正常压力脑积水、脑肿 瘤、进行性核上性麻痹、癫痫、慢性硬膜下血肿及多 发性硬化,有严重头外伤史伴有持续神经功能缺损 或已知的脑结构异常。(2)既往 2 年内患抑郁症,汉密尔顿抑郁评定量 表得分大于或等于 12 分(共 17 项,计 52 分) ,或符 合精神疾病诊断与统计手册- (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders- ,DSM- )诊断标准的其他精神疾病。 (3 )既往 2 年内有酒精、药物滥用或依赖史 (DSM- ) 。 (4)任何显著的
16、系统性疾病或可能导致难以依 从试验设计的不稳定医学情况,包括: 既往 5 年内 有肿瘤病史(转移性皮肤癌除外) ; 既往有心肌梗 死、不稳定或严重心血管疾病史,包括心绞痛或静止 状态下有症状的心衰; 临床上显著的阻塞性肺病 或哮喘; 临床上显著的和不稳定的胃肠疾病,如胃 溃疡或既往 2年内有活动性或隐匿性胃肠道出血病 史; 临床上一组筛选测验中有显著性的实验室检 验异常(血液学、凝血酶原时间、化学、尿检验、心电 图) ; 胰岛素依赖型糖尿病或未控制的糖尿病; 未控制的高血压(收缩压大于 170 mmHg 或舒张 压大于 100 mmHg) ; 既往 2 年内有临床上显著的 肝病、凝血紊乱或维生
17、素 K缺乏病史。 (5)筛选前 30 d 内使用过药物疗法,包括: 中 枢性 受体阻滞剂、麻醉药、甲基多巴和可乐定; 抗帕金森病药物,如筛选前 2 个月内使用过左旋 多巴、金刚烷胺、溴麦角环肽、丙基麦角灵和司来吉 兰;神经镇静药和麻醉性镇痛剂; 苯二氮卓类 (地西泮)和巴比妥类药物; 短效抗焦虑剂或镇静 性睡眠激素的使用每周多于 2 次(注意筛选前 72 h 内不得使用镇静剂) ; 无明显胆碱能副作用的抗抑 郁药在剂量改变或起效期; 激素; 有明显胆碱能 或抗胆碱能副作用的药物(如吡啶斯的明、三环抗抑 郁药、氯苯甲嗪、奥昔布宁) ; 抗癫痫药(苯妥英钠、 苯巴比妥、卡马西平) ; 华法林(苄丙
18、酮香豆素) 。 (6)筛选前 30 d 内使用过治疗 AD 或痴呆的任 何临床试验药物,例如维生素补充剂(包括维生素 E) 、多种维生素、盐酸多奈哌齐、盐酸美金刚以及新 近被认可的其他药物疗法。 (7)研究者认为不能依从研究程序的受试者。 4 证候诊断标准 近几年,中医证候被作为 MCI 临床研究对象和 中药新药临床适应症,是从传统医学角度防治 MCI 的新途径和新靶点。参考文献18 20 确立证候诊断 标准。常见证候有脾肾亏虚、气血不足、痰浊蒙窍、 瘀血阻络、阴虚阳亢、热毒内盛以及腑滞浊留。根据 积分,可能诊断为单一证候,如痰浊证或血瘀证,但 更多的是复合证候,如痰瘀互阻和脾肾亏虚等。同 一
19、证候下的各个症状分值的高低对所属证候诊断的 贡献值,各症状所得分值相加即为该证候的总分,证 候最高分为 30 分。 7 分为某一证候诊断成立; 7 14 分为轻度,15 22 分为中度,23 30 分为重 度。 (1)脾肾亏虚:腰酸(3 分) ,腰酸腿软(4 分) ,腰 脊酸痛(5 分) ;耳鸣如蝉(2 分) ,耳聋(3 分) ,耳轮萎 枯或发凉(4 分) ;大便溏或初硬后溏(2 分) ,小便失 禁(3 分) ,二便失禁(4 分) ;手足不温或发凉(1 分) , 畏寒(2 分) ;发脱(1 分) ,齿动(2 分) ,齿脱(3 分) ;尿 后余沥(2 分) ,夜尿频多(3 分) ;性功能减退(1
20、 分) ,阳萎(2 分) ;舌尖红(1 分) ,舌淡(2 分) ,舌淡、舌边 有齿痕(3 分) ;苔薄白(1 分) ,苔薄白腻(2 分) ,苔白 而水滑(3 分) ;脉弱或无力(1 分) 。 (2)气血不足:神疲乏力或少气懒言(2 分) ,语 声低怯或咳声无力(3 分) ,倦怠嗜卧(4 分) ;稍动即 汗(3分) ,自汗湿衣(4 分) ;食少腹胀(1 分) ,便秘而 软(2 分) ,大便溏或初硬后溏(3 分) ;肢体瘫软 (2 分) ,午后足肿(2 分) ,手撒肢冷(4 分) ;轻微活动 即心悸(2 分) ,安静时常心悸(3 分) ,怔忪不安 (4 分) ;面唇不华(1 分) ,面色萎黄(2
21、分) ,面唇苍白 (3 分) ;指甲苍白(1 分) ,指甲苍白变形(2 分) ;舌淡 (2 分) ,舌淡胖(3 分) ,舌淡多齿痕或舌体萎缩 (5 分) ;脉沉细或迟缓或脉虚(1 分) 。 (3)痰浊蒙窍:表情淡漠或寡言少语(2 分) ,神 情呆滞或反应迟钝(3 分) ,嗜睡(5 分) ;口多黏涎 (2 分) ,咯痰或呕吐痰涎(3 分) ,痰多而黏(4 分) ,鼾睡痰鸣口中黏涎秽浊(5 分) ;头昏且重(2 分) ;体胖 臃肿(2 分) ;4面色秽浊如蒙污垢(3 分) ;舌苔腻 (2 分) ,舌苔腻浊(4 分) ,舌苔积腐、秽浊(6 分) ;舌 体胖大(3 分) ,舌体胖大多齿痕(5 分) ;
22、脉滑(2 分) 。 (4) 瘀阻脑络:头痛(2 分) ,头痛痛处不移 (3 分) ,头痛如针刺或炸裂(6 分) ;口唇紫暗(2 分) , 口唇及眼睑紫暗(3 分) ,面色晦暗或眼睑青黑 (6 分) ;指(趾)甲灰暗(3 分) ,指(趾)甲青紫(5 分) ;舌下脉络瘀张青紫(3 分) ,舌质紫暗(5 分) ,舌有瘀 点或瘀斑(7 分) ,舌青紫(7 分) ;脉沉弦细(1 分) ,脉 沉弦迟(2分) ,脉涩或结代(3 分) ;附加分如高黏滞 血症(3 分) 。 (5 )阴虚阳亢:性情急躁(3 分) ,烦躁不安 (5 分) ,急躁易怒(7 分) ;颜面微红(2 分) ,颜面潮红 (3 分) ;偶尔头
23、晕目眩(3 分) ,有时头晕目眩(4 分) , 经常头晕目眩(5 分) ;偶尔耳鸣(2 分) ,有时耳鸣如 潮(3 分) ,经常耳鸣如雷(4 分) ;口苦咽干(1 分) ,目 干(2 分) ,目干且胀(3 分) ;肢体麻木(1 分) ,肢体挛 急或筋惕肉跳(2 分) ,肢体振颤(3 分) ;舌质红 (1 分) ,舌质绛少津(2 分) ;舌苔黄(1 分) ,舌苔黄而 少(2 分) ;脉弦或细数(1 分) 。 (6 )热毒内盛:表情呆滞(2 分) ,双目无神 (3 分) ,不识人物(4 分) ;心烦不安(2 分) ,夜间谵妄 (3 分) ,言词颠倒或狂躁不宁(4 分) ;面色晦暗 (1 分) ,面
24、红微赤(3 分) ;呼吸声高气粗或气促 (2 分) ,口气秽臭(3分) ;发热(2 分) ;口干欲饮 (1 分) ,渴喜冷饮(2 分) ,口舌生疮或痔疮肿痛 (3 分) ;小便色黄(1 分) ,小便短赤(2 分) ;大便秘结 (2 分) ,二便失禁(4 分) ;舌红(3 分) ,舌红而绛(4 分) ;舌苔微黄(2 分) ,舌苔黄厚(4 分) ,舌苔灰黄干 燥(4 分) ;脉数大有力或弦数或滑数(2 分) 。 (7)腑滞浊留:大便干结(2 分) ,大便干燥如球 (4 分) ;大便 2 或 3 d 未解(3 分) ,大便 4 或 5 d 未解 (5 分) ,大便 6 d 或以上未解(7 分) ;大
25、便不畅或排 便时间延长 15 min (3 分) ,排便时间延长 30 min(5 分) ;腹部痞满(2 分) ,腹部胀满(3 分) ,腹 胀且痛(4 分) ;食欲减退(2 分) ,食量减半(3 分) ;舌 苔厚腻(4 分) ,苔黄厚腻(5 分) ,苔黄厚有芒刺 (6 分) ;脉滑或数(1 分) 。 5 结果检测 5 .1 一级结果 AD 或非 AD 痴呆的转化率及其 危害比(hazard ratio )7 ,11 ,21 ,22 。 5 .2 次级结果 (1)认知:总的认知包括 MMSE 、 ADAS-cog 、CDR(总分及其亚项)或总体衰退量表 (Global Deterioration
26、 Scale ,GDS)17 ,23 ,单项认知 包括言语分类流畅性测验(Verbal Category Fluen- cy Test ,VCFT) 、波士顿命名测验(Boston Naming Test ,BNT) 、画钟测验(Clock Draw Test ,CDT) , 以及数字反向测验(Digit Backwards Test ,DBT ) 和迷宫追踪测验(Maze Tracking Test , MTT ) 等 11 ,22 ,23 ;(2)记忆:如延迟故事回忆(Delayed Story Recall ,DSR) 、即刻故事回忆(Immediately Story Recall ,
27、ISR) ,或短语回忆测验(Paragraph Recall Test ,PRT)等 22 ,23 ;(3 )机能:如 IADL24 ,或 AD 合作研究 MCI 日常生活活动量表(AD collaborate study-MCI-activity of daily living , ADCS-MCI- ADL) 16 。 5 .3 补充结果 中医证候(脾肾亏虚、气血不足、痰 蒙清窍、瘀阻脑络、阴虚阳亢、热毒内盛、腑滞浊留) 积分减消率及其均值差 18 20 。 5 .4 辅助结果 (1)APOE 4 等位基因:APOE 4 携带状况对痴呆进展率或 AD 转化率的影响以及 APOE 4携带者中的治疗效果。(2)血液常规和血 液生化:血细胞计数、血尿素氮、血肌酐、游离甲状腺 素、甲状腺刺激激素、白蛋白、肝功能、血清维生素 B12 和钙 19 ,25 28 。(3)推荐的特异性检查:血浆胰岛 素、胰岛素降解酶、A40 、A42 、炎性因子、F2-异前 列烷以及全脑和海马体积或内侧颞叶体积,及其萎 缩的年百分率。 (2007 年 7 月 16 日首都医学发展基金会轻度 认知损害联合攻关项目组在北京讨论通过)
