1、从学科交叉漫谈生物信息学,郝柏林复旦大学理论生命科学研究中心中国科学院理论物理研究所http:/ 杜甫,耳目之察，不足以分物理。淮南子。览冥训需要仪器观测和理论思维,物理学与生物学的相互促进由来已久,电学和电生理学同时诞生C. A. de Coulomb, 1785L. Galvani, 1791,生物学为物理学启示过能量守恒,医生R. J. Mayer (1842)：受动、静脉血色差别启发，第一个给出热功当量。物理学家J. P. Joule (1843)：热功当量。现役军医H. von Helmholtz (1847)：把能量守恒从机械运动推广到热、电、磁乃至生命现象。（24年后任物理教授）
2、 （感谢刘寄星博士核实姓名年代）,物理学为生物学提供过大量工具,光学显微镜(1590)： 细胞(1665) 细菌(Antonie van Leeuwenhoek,1683) (Muller确认细菌为一类生物, 1773)X射线衍射晶体结构分析 DNA双螺旋结构（JD Watson,FHC Crick,1953） 肌红蛋白、血红蛋白晶体结构（1957,1959）电子显微镜、扫描电镜、隧道扫描电镜,物理学为生物学提供过大量工具,各种光谱方法、荧光标记中子衍射示踪原子、放射性标记核磁共振波谱质谱仪“化学”仪器：超速离心机、液相色谱分析、圆偏振二向色性分析、凝胶电泳,物理学为生物学提供了新思想,负熵非
3、周期晶体对热涨落的担心三联码（George Gamow, 1954）生物中的“标度”和“分形”,Erwin Schrodinger, What is Life? The Physical Aspect of the Living Cell, 1944, ,Michael P. Murphy and Luke A. J. ONeill, eds. What is Life? The Next Fifty Years, Cambridge University Press, 1995, 1997.,数学是关于形和数的科学,分析代数几何统计、概率和随机过程离散数学：组合学、图论、语言学,生物有形生物
4、有数,生物有形，人所共识。地球上自然之美，多数来自生物本身和它们的营造。生物有数，则经历了漫长的认识过程。,生物有形HIV 病毒粘菌(Slime mold)：自组织现象的实例,“数学的应用:生物学中的数学=0.”,（恩格斯：1885）于光远等译,自然辩证法,人民出版社, 1984, 172页,生物有数,生物多样性（宏观数据）,现存物种知多少？ 从2 百万到10亿的种种估计2003年11月初GenBank核酸数据库中有 154 089 种生物至少有1条数据其中只有约半数有某些分类学信息目前地球上存活着约 5000 种哺乳动物,约9000种鸟类细菌是地球上最成功的物种,然而我们不知道它们的数目有多
5、少,生物数据的产量,中国科学院基因组学研究所（“华大基因”）每天的测序能力：5000万碱基对（5*107）一个人的基因组：3.2*109 碱基对籼稻基因组：4.3*108碱基对全世界每年生物数据产出量：1015字节英国Sanger中心今后5年每年新增硬盘：80-100TB，即(0.81)*1014字节,GenBank 138版(2003年10月15日),序列数: 29 819 397 (2981万)核苷酸(字母)数: 35 599 621 471 (355亿)序列平均长度: 1193,计算机：用火以来的最伟大发明,ENIAC（1944）：每秒330次乘法运算神威计算机：每秒3840亿次浮点运算
6、曙光3000计算机：每秒4000亿次浮点运算每秒1万亿次=1012次/秒,数学、物理和计算机科学大有可为,生物学引论,地球上的自然史,13 Bys: 大爆炸4.9 Bys: 太阳系和地球诞生3.8 Bys: 地球上出现原始生命2.7 Bys: 细菌、光和作用1.7 Bys: 多细胞生物550 Mys: 寒武纪(Cambrian)物种大爆发425 Mys: 志留纪(Silurian)物种爆发65 Mys: 恐龙灭绝3.5 Mys: 化石古猿科与人科分离0.7 Mys: 人类与黑猩猩分离0.5 Mys: 北京人 (Homo erectus)0.4 Mys: 智人(Homo sapiens)100-
7、20 Kys: 山顶洞人221 BC, 2224年前：秦始皇统一中国,模式生物,噬菌体(Bacteriophage: lambda, T4, T7)病毒(Viruses: SV40, HIV)大肠杆菌(Escherichia coli)酵母(Saccharomyces cerevisiae , yeast budding)线虫(Caenorhabitidis elegans, nematode, worm)果蝇(Drosophila melanogaster, fruitfly)拟南芥(Arabidopsis thaliana)水稻(Oryza sativa, rice)非洲爪蟾(Xenopu
8、s laviae, African frog)斑马鱼(Danio rerio, Zebra fish)小鼠(Mus musculus, mouse)智人(Homo sapiens),遗传物质,核酸(DNA)：线性和环状质粒(Plasmids)：线性和环状染色体：DNA + 组蛋白线粒体：有自己的DNA叶绿体：也有自己的DNA,生命现象的众多层次,系统生物学、生物复杂性、生态系统生物多样性、种群动力学动物行为科学个体、器官、组织细胞及其通信、信号传导免疫网络、调控网络、代谢网络复制、转录、剪接、翻译、运输生物大分子: 蛋白质与核酸（DNA、RNA）小分子(糖、脂肪、核苷酸、氨基酸)、金属离子、水
9、分子和原子的相互作用,来自我们工作的几个具体例子,完全基因组中的缺失和稀少字串：相关的组合学和语言学问题籼稻基因组框架图：测序读出大量短串的拼接、重复序列带来的困难、长DNA链中寻找基因细菌亲缘关系和分类学,细菌完全基因组中的缺失和稀少短核苷酸串,以大肠杆菌为例：一个DNA环：4 639 221 个a,c,g,t字母长度为8的短串共有种65536种同长随机序列中平均每种串出现71次实际情形如何？,seeDNA程序演示,C语言 + Xlib + XtoolkitUNIX或LINUX平台由GenBank取得基因组数据背后的组合学和语言学问题,水稻叶绿体基因组,可能曾经是一种光合细菌全部由a、c、g
10、、t四种核苷酸组成的序列粳稻（日本1989）：134525个字母籼稻（中国2001）：134559个字母,cccaatatcttgcttcagcaagatattgggtatttctagctttcctttcttcaaaaattgctatatgttagcagaaaagccttatccattaagagatggaacttcaagagcagctaggtctagagggaagttgtgagcattacgttcgtgcattacttccataccaagattagcacggttgatgatatcagcccaagtattaataacgcgaccttggctatcaactacagattggttgaaattgaat
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35、tgataagagtgcttattataaatcaattcttgcaatttttttcaaaaattgatttttgcatttttaggtgtcaaaataaacaaaacccatcctagtggatttgtgtggtaaggaaaaacgggtaatctattccttaaaaaaaaatcttggagattatgtaatgcttactctcaaactttttgtttatacagtagtgatattctttgtttccctctttatctttggattcttatctaatgatccaggacgtaatcctgggcgtgacgagtaaaaatccaaaattttttcttacaaattgga
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41、ctccatggggcttttgcactaataggtttcatgttacgtcaatttgaacttgctcggtctgttcaattgcggccttataatgcaatttcattctctggcccaatcgctgtttttgtttccgtattcctgatttatccactggggcaatccggttggttctttgcgccgagttttggcgtagcagcgatatttcgattcatcctcttcttccaaggatttcataattggacgttgaacccatttcatatgatgggagttgccggagtattaggcgcggctctgctatgcgctattcatggg
42、gcaaccgtgga,寻找基因,生物知识体现为基因模型基因模型的数学实现马可夫、半马可夫和隐马可夫链动态规划算法语言学模型：生成语法,各种数学模型和算法,独立随机模型马可夫、隐马可夫、半隐马可夫模型聚类分析判别分析（discriminance analysis）动态规划算法形式语言学方法,细菌分类,难处：形态性状少 形状：杆、球（单、双、链、葡萄）、 分枝、弯曲 着色：革兰氏阳性和阴性 生化：厌氧、固氮、脱硫进展：16S rRNA序列、三界论(Carl Woese)困惑：完全基因组带来问题 基因横向传递？ 基因树不等于物种树,基于组分矢量的构树方法,基于K-肽计数的代表矢量20K维空间中的距
43、离用K-2阶马可夫链扣除随机背景,基于132个完全基因组的亲缘树(K=6),16 个古细菌110 个真细菌6 个真核生物,Towards a Paradigm Shift in BiologyWalter Gilbert, Nature 349 (1991),The new paradigm, now emerging, is that all “genes” will be known (in the sense of being resident in databases available electronically), and that the starting point of a
44、 biological investigation will be theoretical. An individual scientist will begin with a theoretical conjecture, only then turning to experiments to follow or to test that hypothesis.,为新世纪培养“广谱”科学人才,数、理、化基础生物知识计算机和网络技能从那门学科开始并不重要，要兼容并蓄而不排它，不为自己设限大科学需要团队精神做好自己的工作、尊重别人的工作；适应不同的思维方式和研究风格学术界互相支持而不彼此拆台,适
45、应不同的思维方法：因果论和“目的论”,任何科学都来自对客观世界的反映数理科学：“放之宇宙而皆准”的普遍原理、逻辑和演绎的方法生命科学：小小地球上一定历史时期、一定空间和温度范围内的极其特殊的现象、归纳为主的方法唯其特殊、所以复杂不同的语言：因果和“目的”,汤佩松、王竹溪60多年前的贡献,J. Phys. Chem. 45 (1941) 443 (1940年 8月9日收到寄自昆明西南联大的文稿)孤立细胞中水关系的热力学描述，使用化 学势,不同于当时的渗透压理论1950年代国内的争论：汤王“败阵”1960年代国外回到热力学理论1980年代以后国际上注意到汤王早期工作(感谢刘寄星博士提供素材),参考书,1。郝柏林、刘寄星主编，理论物理与生命科学，上海科学技术出版社，1997，1999。2。邹承鲁，生物学在召唤，上海科技教育出版社，1999。3。郝柏林、张淑誉，生物信息学手册，上海科学技术出版社，2000，2002。4。郝柏林，生物信息学浅说，上海科技教育出版社，2003。5。“GOOGLE大学”：http:/,结束,谢谢！,
