1、1抗菌药物的临床应用抗菌药物临床应用的基本原则：应用指征 应用抗菌药物指征：诊断为细菌性感染者临床初步诊断的细菌性感染者病原检查确诊的细菌性感染者由真菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等病原微生物所致的感染 无指征应用抗菌药物 缺乏细菌及上述病原微生物感染的证据 病毒性感染者 抗菌药物临床应用的基本原则：何时用？ 尽早查明感染病原，选用抗菌药物原则上应根据病原菌种类及药物敏感试验 住院病人：抗菌治疗前留取相应标本 门诊病人可以根据病情需要开展药敏 危重者可先经验治疗，后目标治疗 发病情况、发病场所、原发病灶 基础疾病等推断最可能的病原菌 结合当地细菌耐
2、药状况 抗菌药物临床应用的基本原则：了解药物 据抗菌作用特点选择用药 药效学( 抗菌谱和抗菌活性) 人体药代动力学( 吸收、分布、代谢和排出过程)抗菌药物临床应用的基本原则：治疗方案1 抗菌方案：病情、感染部位和程度、病原菌、抗菌药特点、患者的生理、病理情况 病原菌种类及药敏结果选用抗菌药物 给药剂量：治疗剂量范围 给药途径： 轻症感染可接受口服给药者 尽量避免局部应用：局部用药宜采用刺激性小、不易吸收、不易耐药和过敏的杀菌剂 抗菌药物临床应用的基本原则：治疗方案2给药次数：应根据药代动力学和药效学的原则给药 青霉素类、头孢菌素类和其他内酰胺类、红霉素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日多次给药
3、 氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次(重症感染者例外) 疗程：抗菌药物疗程因感染不同而异，一般宜用至体温正常、症状消退后7296 小时，特殊情况特殊对待败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁菌病、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌病、结核病等需较长的疗程方能彻底治2愈，并防止复发抗菌药物临床应用的基本原则：联合治疗 抗菌药物的联合应用要有明确指征：不明病原的严重感染单一抗菌药物不能控制混合感染需长程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如结核病、深部真菌病联合用药时应将毒性大的抗菌药物剂量减少，如两性霉素B与氟胞嘧啶联合治疗隐球菌脑膜炎时，前者的剂量可适当减少
4、，从而减少其毒性反应联合用药时宜选用具有协同或相加抗菌作用的药物 青霉素类、头孢菌素类等其他内酰胺类与氨基糖苷类联合 两性霉素B与氟胞嘧啶联合。 3种及3 种以上药物联合仅适用于个别情况，如结核病的治疗 必须注意联合用药后药物不良反应将增多抗菌药物的作用机制 阻断细胞壁的合成青霉素类，头孢菌素类，万古霉素和杆菌肽等 损伤细胞浆膜，影响通透性多粘菌素，两性霉素B和制霉菌素 阻止核糖体蛋白的合成氨基糖甙类，四环素，氯霉素，红霉素 影响叶酸代谢磺胺类，异烟肼，乙胺丁醇等 阻断DNA，RNA的合成奈丁酸，喹诺酮类，利福平，阿糖腺苷，新生霉素细菌耐药性的发生机制 灭活酶或钝化酶的产生：使抗生素失去抗菌活
5、性，使药物在作用于菌体前即被破坏或失效内酰胺酶氯霉素乙酰转移酶、氨基糖苷类钝化酶等 抗生素的渗透障碍：导致抗生素无法进入细胞内细菌细胞壁障碍胞膜通透性 靶位的改变，使抗生素不能发挥作用，如细菌可改变其体内的二氢叶酸合成酶，使之与磺胺药的亲和力大为降低而导致对磺胺耐药 其他： 如细菌代谢状态的改变，营养缺陷和外界环境变化等都可使细菌耐药性增加抗菌药物种类 -内酰胺类青霉素类 头孢菌素类3 其它-内酰胺类 氨基糖苷类 大环内酯类 喹诺酮类 糖肽类 林可霉素类 磺胺类 四环素 其它抗菌药物Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Parameters抗菌药物血浓度和用药方法的关
6、系 输液小壶 峰值高，但曲线下面积小 100毫升液体静滴30-60 分钟 峰值稍低，但曲线下面积大 500毫升液体静滴 血药浓度低，常低于细菌的MICPharmacokinetic/Pharmacodynamic ParametersMPC-防细菌变异浓度MPC（Mutant Prevention Concentration)药物的临界浓度值，高于该值，选择性耐药的 变异菌株 增殖发生率很小实验表明MPC通常高于 MIC 4-8倍应用MPC值，能预测在达到 根除感染 目的同时，兼顾 防止耐药性的产生-内酰胺类青霉素头孢菌素其它-内酰胺类-内酰胺类抗菌药物在感染性疾病中的地位-内酰胺类是最常用的
7、抗菌药物处方药头孢菌素类又是-内酰胺类中处方量最大的一类-内酰胺类抗生素PK/PD特点 时间依赖性抗生素 药效作用与维持较高浓度的时间有关，PK/PD参数是 TMIC ，一般24小时内，血药浓度高于MIC的时间应维持在40%-50%以上 仅有一定的抗生素后效应（Postantibiotic, PAE）或没有 低于MIC 的血药浓度一般无显著的抑菌作用 -内酰胺类抗生素耐药机制 4 细菌产生-内酰胺酶水解药物 某些细菌的PBP发生变化，内酰胺的亲和力降低 细菌细胞壁与细胞膜的渗透性改变 某些细菌具有泵出机制 青霉素类特点 繁殖期杀菌剂 水溶性好，组织分布广 毒性低 对敏感菌疗效肯定 价廉青霉素类
8、 青霉素G对G需氧菌与厌氧菌、 G球菌、嗜血杆菌属及各种致病螺旋体有抗菌作用对-内酰胺酶不稳定，故产酶菌对其耐药，目前耐药比例明显增高主要适应证为：敏感菌株所致的各种感染，包括肺炎、丹毒、蜂窝组织炎、中耳炎、气性坏疽、白喉、破伤风、淋病、梅毒等 青霉素类 耐酸青霉素：苯氧青霉素，青霉素 V耐酸，口服吸收良好。 适用于敏感菌所致的轻症感染，如扁桃体炎、猩红热、丹毒、肺炎等，亦可用于预防风湿热复发和感染性心内膜炎。 青霉素类 耐酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林对葡萄球菌所产的-内酰胺酶稳定，对产酶金葡菌有抗菌活性。主要用于耐青霉素金葡菌感染所致的心内膜炎、肺炎、肝脓肿、皮肤软组织感
9、染等，亦可用于凝固酶阴性葡萄球菌感染。对其它革兰阳性菌的作用弱于青霉素，对革兰阴性菌无抗菌活性。 青霉素类 广谱半合成青霉素无抗假单胞活性：氨苄西林、阿莫西林 对-内酰胺酶不稳定，铜绿假单胞菌耐药。 主要适用于肠球菌和敏感革兰阴性杆菌所致的肺炎、胆道感染和尿路感染等，亦可作为治疗伤寒或伤寒带菌者的选用药物。 有抗假单胞活性：羧苄西林、替卡西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林抗菌谱广，对包括铜绿假单胞菌的多数革兰阴性杆菌有抗菌活性，对革兰阳性菌的抗菌活性较青霉素弱，对-内酰胺酶不稳定。 青霉素类 主要作用于G-菌的青霉素：美西林、替莫西林5 抗菌谱窄，对肠杆菌科细菌有良好作用，铜绿假单胞菌、不动杆
10、菌、G +球菌对之耐药。替莫西林对-内酰胺酶高度稳定。 主要用于肠杆菌科细菌引起的尿路、呼吸道及软组织等感染。 青霉素类的抗菌谱 不产酶 产酶菌 肠球菌 大肠流感 绿脓G+ 沙志贺奇 沙雷 青霉素G + - -耐霉青 + + - - - 氨青 + - + + - 哌拉 + - + + +头孢菌素特点具有青霉素类优良属性广谱、覆盖常规致病菌耐酶、耐酸副反应少 第一代头孢菌素对青霉素酶稳定，但仍为许多革兰阴性菌产生的-内酰胺酶所水解主要用于产青霉素酶金葡菌，其它敏感革兰阳性球菌和某些革兰阴性杆菌（大肠、肺克、奇变等）第一代头孢菌素G+ G- 耐酶 血浓度 蛋白结合率 肾毒性 其它头孢噻吩 + +
11、中 中 中 单低 体内代谢头孢噻啶 + + 不耐 高 低 明显 入CSF头孢氨苄+ + 耐 低 低 低 头孢唑啉 + + 耐 高 高 单低头孢拉定+ + 耐 高 低 低 无钠第二代头孢菌素对G +菌的作用：一代二代 三代对G -菌的作用：一代链霉素卡那霉素 阿米卡星庆大霉素妥布霉素9氨基糖苷类的常用药物庆大霉素：对各种G+和G-包括铜绿假单胞菌均有良好的作用对溶血性链球菌、草链、肺炎球菌作用差肠球菌对本品大多耐药对肠杆菌科和铜绿假单胞菌作用良好氨基糖苷类的常用药物妥布霉素：抗菌活性与庆大霉素相仿对多数G- 杆菌及铜绿有良好作用，对铜绿假单胞菌的作用较庆大霉素强对肺炎杆菌、肠杆菌属、变形杆菌和不
12、动杆菌的作用较庆大霉素强对沙雷菌和沙门菌作用较差氨基糖苷类的常用药物阿米卡星：抗菌作用与庆大霉素相仿对许多革兰阴性杆菌和铜绿假单胞菌所产生的钝化酶稳定对铜绿假单胞菌和沙雷菌的耐药率低大肠杆菌、肠杆菌属、克雷伯杆菌、柠檬酸杆菌的耐药率比庆大霉素低氨基糖苷类：常用药物西索米星：与庆大霉素相似，对铜绿假单胞菌的作用稍强于庆大霉素而逊于妥布霉素氨基糖苷类：常用药物奈替米星：西索米星的半合成衍生物抗菌作用与庆大霉素基本相似，对肠杆菌科细菌如大肠杆菌、肺炎杆菌等具有良好的抗菌作用，对葡萄球菌的作用优于其它氨基糖苷类氨基糖苷类：常用药物依替米星：庆大霉素C1a的半合成衍生物，其结构与奈替米星极其相似，在 C
13、4与C5为一单键，化学稳定性更好。大环内酯类14元环：红霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素、氟红霉素15元环：阿齐霉素16元环：麦迪霉素、交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、乙酰麦迪霉素、柱晶白霉素 大环内酯类药物特点大部为时间依赖性，阿奇霉素属浓度依赖性 不同品种之间有部分交叉耐药性碱性环境中抗菌活性强，pH4 时抗菌作用减弱对胃酸不稳定组织浓度高于血浓度主要经胆汁排出，不透过血脑屏障10毒性低，变态反应少大环内酯类药物抗菌谱需氧G +球菌和G -球菌厌氧球菌军团菌鸟分枝杆菌支原体和衣原体幽门螺杆菌和弯曲菌大环内酯类药物耐药机制 作用靶位变异，降低大环内酯对核糖体的亲和力 细菌细胞膜渗透性障碍
14、 主动外排进入细菌体内的药物 产生分解大环内酯与修饰特定基团的酶，如红霉素酯酶、磷酸转移酶、糖基化酶、醛还原酶、脱酰酶等 大环内酯类：红霉素 常用剂型有红霉素硬脂酸盐、红霉素酯琥珀酸盐、依托红霉素、红霉素乳糖酸盐 对G +球菌包括各组链球菌、葡萄球菌具有强大的抗菌活性。G -球菌、流感杆菌、百日咳杆菌及布鲁菌等也对本品敏感。对军团菌、弯曲螺旋体、支原体、立克次体和衣原体有良好作用 广泛分布到各种组织和体液中，维持时间比血清中长，经肝脏代谢，胆汁浓度高新大环内酯类药物罗红霉素地红霉素克拉霉素氟红霉素阿齐霉素罗他霉素新大环内酯类特点 抗菌谱强，增强对某些病原体的作用阿齐霉素增强对流感杆菌、淋球菌、卡他莫拉菌、弯曲菌的抗菌活性克拉霉素对军团菌、肺炎衣原体、肺炎支原体的作用为红霉素的数倍 有良好的PAE 吸收好、对胃酸稳定 细胞内浓度高 半衰期延长 副反应少喹诺酮类广谱、G -为主，耐药菌，支、衣原体等胞内菌
