1、 【药品名称】注射用唑来膦酸【英文名】Zoledronic Acid for Injection【汉语拼音】Zhusheyong Zuolailinsuan【主要成分】唑来膦酸【化学名】2-（咪唑-1-基）-1-羟基乙烷-1,1-二磷酸一水合物【结构式及分子式、分子量】分子式:C 5H10N2O7P2H2O分子量:290.10【性状】本品为白色疏松块状物。【药理毒理】药理作用唑来膦酸的药理作用主要是抑制骨吸收，其作用机制尚不完全清楚，可能与多方面作用有关。唑来膦酸在体外可抑制破骨细胞活动，诱导破骨细胞凋亡，还可通过与骨的结合阻断破骨细胞对矿化骨和软骨的吸收。唑来膦酸还可以抑制由肿瘤释放的多种刺
2、激因子引起的破骨细胞活动增强和骨钙释放。毒理研究遗传毒性：本品 Ames 细菌回复突变试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验、中国仓鼠基因突变试验和大鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性：雌性大鼠从交配前 15 天至怀孕期结束皮下注射本品 0.01、0.03 或 0.1mg/kg/日（AUC 为人静脉注射 4mg 时的 0.07、0.2 和 1.2 倍） ，高剂量组动物出现排卵抑制和受孕率下降。中剂量和高剂量组动物均出现胚胎植入前丢失增加、植入胚胎数及活胎数减少，新生鼠的存活率下降。所有剂量组母鼠均出现难产及围生期死亡率增加。母鼠死亡的原因可能与药物抑制骨钙动员，导致围生期低血钙有关，这可能是双膦酸
3、类药物共有的作用。雌性大鼠怀孕期间皮下注射本品 0.1、0.2 或 0.4mg/kg/日（AUC 为人静脉注射时 4mg 的 1.2、2.4 或 4.8） ，中、高剂量组动物出现胚胎植入前或植入后丢失增加、活胎数减少、胎仔骨骼、内脏和外观畸形。高剂量组动物胎仔的骨骼畸形表现为未骨化和骨化不全，骨骼增厚、弯曲或缩短等。高剂量组还可见晶状体缩小、小脑发育不全、肝小叶缩小或缺失、肺叶变形、血管扩张、腭裂、水肿等毒性反应。低剂量组动物胎仔也出现骨骼畸形。本试验中高剂量组母体动物出现体重和摄食量下降，提示试验已达到最高药物暴露水平。妊娠家兔皮下给予本品 0.01、0.03、0.1mg/kg/日（AUC
4、小于或等于人静脉注射 4mg 时的 0.5 倍） ，未观察到本品对胎仔的毒性。各用药组动物（按相对体表面折算，剂量大于或等于人静脉用药剂量 4mg 的 0.05 倍）均出现母体死亡和流产，此现象可能与药物引起的低血钙有关。致癌性：采用小鼠和大鼠进行了常规终生致癌试验研究。小鼠经口给予本品 0.1、0.5、2.0mg/kg/日（按相对体表面折算，剂量大于或等于人静脉用药剂量 4mg 的 0.002 倍） ，所有给药组动物 Harderian（副泪腺）腺癌的发生率增加。大鼠经口给予本品 0.1、0.5、2.0mg/kg/日(按相对体表面折算，剂量小于或等于人静脉用药剂量 4mg 的 0.2 倍)，
5、未见肿瘤发生率的增加。【药代动力学】1、分布64 名癌症或骨转移患者静脉滴注单剂量或多剂量（28 天 4 次）2、4、8 或 16mg，滴注时间 5 或 15 分钟，滴注后血浆中唑来膦酸浓度的降低符合三相消除过程，滴注完毕迅速从峰浓度值下降，24 小时后血药浓度不到 Cmax的 1%。最初两相的半衰期 t1/2 为 0.24 小时，t 1/2 为 1.87 小时，唑来膦酸最终清除相的时间较长，在滴注后的 228 天内在血浆中仍保持很低的浓度，最终清除半衰期 t1/2 为 146 小时，在给药剂量216mg 范围内，血浆中药物浓度-时间曲线下面积（AUC o-24h）与给药剂量呈正比。在 3 相
6、中唑来膦酸的蓄积率均较低，期中 2、3 相相对于第 1 相的平均 AUC0-24h值比率分别为 1.130.30 和 1.160.36。体内及体外试验表明唑来膦酸与人血细胞的亲和率低，与人血浆蛋白结合率大约为 22%，结合率与浓度无关。2、代谢体外试验表明唑来膦酸对人 P450 酶无抑制作用，唑来膦酸在体内不经过生物转化，主要以原形经肾脏排泄。3、排泄64 名患者在给予唑来膦酸 24 小时内尿液中平均回收率为 3916%，给药后第 2 日尿液中仅发现痕迹量的药物，给药 024 小时内尿液中累积排泄百分比率与药物的浓度无关，024 小时内尿液中的药物回收未达到平衡，推测药物先与骨结合，再缓慢释放
7、进入全身循环，从而出现所观察到的血浆中长期含有很低浓度药物的现象。给药后 024 小时内唑来膦酸的肾脏清除率为 3.72.0L/h，唑来膦酸的清除率与剂量无关而取决于肌酐清除率。在一项研究中，将癌症及骨转移患者给予 4mg 唑来膦酸的滴注时间从 5 分钟（n=5）延长至 15 分钟（n=7） ，结果滴完时唑来膦酸的浓度同比降低了 34%（平均值SD403118ng/ml vs 26486ng/ml） ，AUC 总值升高了 10%（378116ng x h/ml vs 420218ng x h/ml） ，AUC 值的差异并无统计学意义。【适应症】用于恶性肿瘤溶骨性骨转移引起的骨痛。【用法与用量】
8、静脉滴注。成人每次 4mg，用 100ml0.9%氯化钠注射液或 5%葡萄糖注射液稀释后静脉滴注，滴注时间应不少于 15 分钟。每 34 周给药一次或遵医嘱。【不良反应】本品最常见的不良反应是发热，其他不良反应主要包括：全身反应：乏力、胸痛、腿浮肿、结膜炎；消化系统：恶心、呕吐、便秘、腹泻、腹痛、吞咽困难、厌食；心血管系统：低血压；血液和淋巴系统：贫血、低钾血症、低镁血症、低钙血症、低磷血症、粒细胞减少，血小板减少，全血细胞减少；肌肉与骨骼：骨痛，关节痛，肌肉痛；肾脏：血清中肌酸酐值升高（与给药时间有关） ；神经系统：失眠，焦虑，兴奋，头痛、嗜眠；呼吸系统：呼吸困难，咳嗽，胸腔积液；感染：泌尿
9、道感染，上呼吸道感染；代谢系统：厌食，体重下降，脱水；其它：流感样症状，注射部位出现红肿，皮疹，搔痒等。唑来膦酸的毒副反应多为轻度和一过性的，大多数情况下无需特殊处理会在 2448 小时内自动消退。【禁忌症】1 对本品或其它双膦酸类药物过敏的患者禁用。2 严重肾功能不全者不推荐使用。3 孕妇及哺乳期妇女禁用。【注意事项】1.首次使用本品时应密切监测血清中钙、磷、镁以及血清肌酸酐的水平，如出现血清中钙、磷和镁的含量过低，应给予必要的补充治疗；2.伴有恶性高钙血症患者给予本品前应充分补水，利尿剂与本品合用时只能在充分补水后使用，本品与具有肾毒性的药物合用时应慎重；3.接受本品治疗时，如出现肾功能恶
10、化，应停药至肾功能恢复至基线水平；4.对阿司匹林过敏的哮喘患者应慎用本品。【孕妇及哺乳期妇女用药】本品是否会分泌进入乳汁尚不清楚，由于本品能与骨骼长期结合，孕妇及哺乳期妇女禁用本品。【儿童用药】对本品在儿童中使用的安全性及有效性尚未确立，暂不推荐使用。【老年患者用药】同成人用药。但老年患者往往肾功能较低下，给药时应密切监测肾功能状况。【药物相互作用】本品与氨基糖苷类药物合用时应慎重，因氨基糖苷类药物具有降低血钙的协同作用，可能延长低血钙持续时间；与利尿剂合用时可能会增大低血钙的危险性；与沙利度胺合用时会增加多发性骨髓瘤患者肾功能异常的危险性。【药物过量】患者接受高剂量本品可能引起血清中钙、磷和镁的水平过低，可通过静脉给予葡萄糖酸钙、磷酸钾或钠以及硫酸镁来补充。此外，高剂量的本品会增加肾毒性的危险性。唑来膦酸单剂量给药不得超过 4mg。【规格】4mg（按唑来膦酸无水物计） 。【贮藏】遮光，密闭，在室温干燥处保存。【包装】西林瓶，4mg/瓶。【有效期】暂定 12 个月。
