1、静脉丙球在儿科的临床应用 静脉丙球的介绍： 静脉用丙种球蛋白 （ IVIG）是从大量健康人混合血浆分离提出的免疫球蛋白 G（ IgG） ， 20世纪 80 年代后，由于提炼生产和血浆内感染因子监测与杀灭技术的提高，国产 IVIG 已达到国家血的制品监查质量标准，可供静脉注射 ， 目前临床已应用 IVIG 治疗 50 多种疾病，疗效疗效良好，副作用少，在危重症的抢救中起着重要的作 用。 自 1952 年 首例 报道 原发性免疫缺陷病 X-连锁无丙种球蛋白血症以 及反复感染病人以来，我们 对该类疾病的 理解、概念及治疗遗传性特殊抗体缺陷的产品取得显著的发展。新的 基因被 研究 证实， 揭示了疾病的
2、特异性 。从这 例 报道以来，免疫替代治疗被长期保留了下来。 抗体和人免疫缺陷有大量的原发性免疫缺陷疾病组成。尤其在近几年里，随着分子学和基因技术的应用已揭开了其中许多疾病，证实了 B 细胞分化的紊乱、类别转换重组及不正常的特殊抗体的产生。不管潜在的缺陷如何，重要的治疗停留于免疫球蛋白的替代治疗，时下通过静脉注射或皮下注射。 替代治疗仍是主要的治疗手段。 IVIG 产品相似性及差异性：最初的产品起源于 Cohn fraction II及由于高含量的 I g G聚合体，他们只能用于肌肉注射，因此导致剂 量受限，从现在的观点来看对于预防感染是远远不够的。 1970S 出现用于静脉注射的产品，使大量
3、的患者使用后能维持稳定的高浓度的 I g G 以抵抗感染， 但最初副作用较多 。 随着生产技术的进步，大量的产品不仅安全用于静脉注射，而且剂量可加大来提供更有效的预防感染。 1981 年有人提出IVIG能重建 ITP 患者免疫功能，从此 IVIG被广泛用于自身免疫。 在 2004.10.20 欧洲举行 的免疫缺陷 研究 的第 11 次会议总结 中 ，抗体的特异性、成熟缺陷、缺陷的质 量 、不同免疫球蛋白替代产品的比较及产品的安全被提出讨论。 通过多种手段的生产和 管理减少了病原的传播，使丙球的 临床 应 用更加安全、广泛。 2. 丙种球蛋白的药理作用 a. 抗感染 IVIG 中含有多价抗原特异
4、性 IgG 抗体。具有抗病毒、抗细菌和抗 CMV 抗原多种功能， IVIG中还存在抗链球菌致热性外毒素（ SPD A）和抗葡萄球菌肠毒素抗体，可直接中和毒素使其血浓度下降，从而改善临床症状 ， 缩短病程 ，即 被动免疫 。 b.抗炎性介质和细胞因子的作用 IVIG 直接抑制未成熟 T 细胞的成熟和增殖，从而抑制了细胞因子、炎性介质（ IL 2.3.4.5.10和 TNF ）的分泌与产生， IVIG 中有特异性抗 IL 1、 LI 6、 IL 8 和 TNF 抗体，可直接中和这些炎性介质和细胞因子，使其血中浓度下降 IVIG 中大量 IgG 的 Fc 段可与吞噬细胞上的 Fc 受体结合使其不能与
5、自身抗体以及相应的细胞因子结合，吞噬细胞不被激活，故使机体组织和细胞不受破坏 。 c.免疫调节作用 IVIG 对 T、 B 淋巴细胞免疫功能有调节增强作用，提高了机体抗感染的能力 大量 IgG 可与患者血中抗原结合，改变其比例，使免疫复合物分子变小，不易沉积，从而避免补体激活沉积后产生的免疫性血管内炎症 ， 故 IVIG 在临床上可有效地治疗过敏性紫癜、结节性多动脉炎等疾病 。 3. IVIG 的 临床应用： FDA批准使用 ： 1） ITP 400mg/kg/d 5ds 或 1g/kg/d 2） 原发性免疫缺陷病： 300400mg/kg/m 3） 川崎病： 2g/kg 单次 4） 继发于慢
6、性淋巴细胞性白血病的免疫缺陷病： 400mg/kg，每月一次 5） HIV 感染： 200400mg/kg，每 24 周一次 6） 成人 BMT：预防感染和 GVHD 5001000mg/kg，每周一次。 FDA 非批准 而临床使用情况： 1)习惯性流产 2)哮喘 3)慢性炎症性脱髓鞘性多神经病 4)皮肌炎 /肌炎 5)糖尿病 6)格林 -巴利综合征 7)凝血功能紊乱 获得性 FVIII 抑制 8)血液免疫介导细胞紊乱 自身免疫性溶血性贫血 自身免疫性中性粒细胞减少 新生儿致死性同种免疫性血小板减少症 HLA同种免疫性血小板减少症 9)高危新生儿感染预防 10)炎性肠病 11)重症肌无力 12
7、)多发性硬化 13)多灶性运动神经病 14)微小病毒 B19 相关性贫血 15)输血后紫癜 16)类风湿疾病 17)败血症，感染中毒休克综合征 18) Stiff-person 综合征 19)SLE 系统性血管炎 20)中毒性表皮坏死综合征 21)移植：CMV 阴性受体接受 CMV 阳性供体 22)肾脏移植排斥反应 23)移植：同种异体免疫和低丙种球蛋白血症 。 儿科 临床 疾病的应用： 1.原发性免疫缺陷疾病 (PIDD)定义为人 体免疫系统的内在缺陷而非继发于感染、理化因素等引起的免疫性疾病 ;有些病例是机体不能产生或产生不足抗体来抵抗感染。其他如细胞免疫缺陷不能正常抵抗感染 ,至少有 8
8、0 多种 原发性免疫缺陷性疾病为 WHO 所认识。静丙是临床推荐的用于某些 PIDD 而非所有。 CVID 是一组异质性的原发性免疫缺陷病，包括一大群分类尚不明确的免疫缺陷综合征，如先天性非性联低丙球血症，原发性低丙球血症和异常免疫球蛋白血症。 临床表现在很多方面与 XLA相似，常见感染，致病菌种类及血清 Ig 和抗体缺陷相似。 CVID 通常有正常量或稍有减少的循环 B 淋巴细胞，然而，淋巴结内浆细胞却很少，内在 B 细胞的缺陷或 T 细胞的调节功能有问题，从而导致最终分化异常 。 认识 PIDD及 IGG 替代治疗已经 50 年了，其治疗价值已得到充分肯定 ，但用 IVIG 治疗的 PID
9、D 总不如同龄人群健康，可能由于诊治的延误， 目前国内的临床诊断水平低，增加了患者的病痛和并发症，甚至造成生命夭折，所以提高免疫缺陷病的诊断水平，十分重要 。 故早期诊治能发挥 IVIG 的更大作用。 对于绝 大多数 PID 患者 IVIG400-600mg/kg*3-4 周常为有效的。一个重要的问题即由于 IGG 半衰期 21-28 天是否需每月注射以维持一个稳态浓度尚需进一步实践 ，对于大多数人来说 IG 替代治疗包括 IVIG和维持量管理。 PID 治疗现主要行抗感染治疗；替代治疗包括提供免疫因子、激素或维生素但收效甚微，而免疫球蛋白治疗尚属首选。基因治疗仍属不成熟期，骨髓移植治疗性联高
10、 IGM 综合症仍属试验期。 IG 替代治疗：有 3个原因影响 PID 患者健康状态，包括 IG 替代剂量不足（研究证实调整剂量来满足病人的个体需要及首先预防感染的 重要性，而不是固定于某个剂量或所有病人固定不变），未治疗、持续的感染（ PID 患者易感于细菌、支原体），某些制剂生物活性低 副反应可能由于制剂纯度或其他因素所致。特殊风险是传播 HIV、 HCV、 CJD 等。 2.细菌感染性疾病 a.新生儿及早产儿败血症 ： 早产儿因胎盘转移输送的母体 IgG 不足，血清 IgG 水平较低， 免疫系统不成熟，易于感染，应用丙球可以增强中性粒细胞吞噬和杀菌能力，提高 B 淋巴细胞功能，提高血清、
11、呼吸道IGG 水平，对病毒细菌感染引起的免疫缺陷有调节作用， 故可考虑用 IVIG 预防治疗方法：新生儿细菌感 500mg/kg.d,每周一次。共 4 次 ， 早产儿细菌感染 500 750mg/kg.d.每 2周 1 次，共 3 次 b.烧伤脓毒败血症 细菌所致的脓毒败血症是导致烧伤病人死亡的主要原因，免疫球蛋白的水平与烧伤面积的烧伤后的时间在关，烧伤后 48 小时内 IgG 水平下降，主要与 IgG 的分解有关，而与合成速度无关。常用剂量为 400mg-750mg/kg.d 3.病毒感染 ： 防治病毒预防病毒性传染病。丙球中含甲肝抗体，可有效地预防甲型肝炎。但对己发病者无效。未出过麻疹或未
12、用过麻疹疫苗的人在接触麻疹患者后 6 天内注射丙球 ,可获得被动免疫而不 发麻疹后减轻症状 ,能预防 3-8 周。对未服用脊髓灰质炎活疫苗糖丸的易感儿童，接触该病患者后 7 日内注射丙球可预防或减轻发病。 巨细胞病毒感染 IVIG 能防止 或缓解病毒感染，尤其对巨细胞病毒感染为著常用方法 400 500mg/kg.d,每周 1 次，连用4 8 周 ； IVIG 对埃可病毒、 EB 病毒及呼吸道合胞病毒所致的感染有治疗作用，可使症状得到缓解常用方法： 200 300mg/kg.次， 2 3 天重复 1 次，共 2 次 4.血液系统疾病 a.原发性血小板减少性紫癜 IVIG 通过干扰对被抗体覆盖的
13、血小板脾脏 FC 受体介导的免疫清除过程 而起作用，其它作用机制包括阻断网状内皮系统、免疫修饰的抗特异性抗体 ， 降低自身抗体的合成，保护血小板免受破坏， 配合激素治疗 以尽快提高血小板水平，增强免疫。 剂量： 400mg/kg.d,连用 5 天。亦可用 1 2g/kg.d,用 1 2 天。 慢性 ITP 初期 1g/kg.d *2 天，后根据血小板数定期给予。 b.粒细胞减少症 IVIG 通过阻断 FC 受体及减少抗中性粒细胞抗菌受体的合成而起作用， IVIG 可改善中性粒细胞的化学趋化性，对抗抗中性细胞抗体 。 常用剂量： 400mg/kg.d,用 1 3 天 c.自身免疫性溶血性贫血 ：
14、 特别是 由 IgG 型溶血性抗体导致的自身免疫性溶血效果尤为显著剂量： 1g/kg.d，每 2 天 1 次，共 2 次或 400mg/kg.d，连用 5 天。 d.慢性淋巴细胞性白血病 IVIG 能有效的降低感染，改善出血和贫血症状，使病情得到好转 。 该病症的重要特征之一是免疫调节异常，患者血液中免疫球蛋白的含量严重不足，身体抵抗力差，免疫功能低下。持续输注静丙可直接提高患者血液中丙种球蛋白的含量，降低感染的发生 。 用于骨髓移植。骨髓移植患者易感染人巨细胞病毒，使用静丙可有效预防和治疗人巨细胞病毒感染。同时，静丙还可有效治疗异基因骨髓移植后的移 植物抗宿主病。 剂量： 400mg/kg.
15、d,每隔 3 周 1 次，共 6 次 e.急性再生障碍性贫血（再障） 再障主要是由于自身免疫机理异常、造血干细胞增殖缺陷所致，可能是遗传性并与严重细菌感染和病毒性肝炎密切相关。大剂量输注静丙对抑制自身免疫疾病和预防病毒性肝炎和细菌感染有一定效果。治疗再障时广泛使用免疫抑制剂，如抗胸腺球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白，这些制剂的副作用有引起血小板减少、易并发感染、合并肝肾功能损害等。若使用静丙做先期诱导治疗，可为以后免疫抑制剂治疗创造条件，减轻或避免对 急性再障预后差 、 病死率高，大剂量 IVIG 可 起到清除侵入骨髓干细胞及微环境中造成干细胞生长抑制的有关病毒的作用，并有可能清除造成部分再障发病的病
16、毒感染，并通过免疫介导机制杀伤某些抑制干细胞生长的淋巴细胞克隆， 可封闭 Ts 淋巴细胞，恢复 CD4/CD8细胞的比例， 与干扰素等淋巴因子结合， 减轻 Ts 对干细胞生长的抑制作用。 尤其适于重型再障伴肝肾衰竭不能使用免疫抑制剂者 、严重出血并出现同种抗体、血小板输注无效者 常用剂量： 1g/kg.d,每 4 周 1 次，显效后延长间隔时间，共 4 10次。 5.结缔组织病 a.川 崎 病 ：目前认为系感染引起异常免疫反应，由毒素诱导 T、 B 淋 巴细胞和巨噬细胞活性，产生 IL-1、 TNF-a、 IFN-a 等炎症因子及抗体引起血管内皮细胞损伤、自由基释放，导致血管炎出现冠脉病变。使
17、用丙球可封闭免疫复合物与 Fc 受体结合，并中和毒素 ，阻断血管免疫反应，防止血栓形成，反馈性抑制抗体产生，激活 CIC 转为不溶性物被巨噬细胞吞噬，抑制 III 型免疫反应 ；抑制 B 细胞多克隆抗体产生，减轻血管炎；抑制内源性致热因子、炎症因子产生。 早期使用 IVIG 能有效地降低冠状动脉异常的发生率，并能显著减少发热及急性期反应的实验室异常指标，有迅速的全身抗炎作用 ； 最近的英国儿科指南推荐 儿童一岁以下有不典型川崎表现的应用 IVIG 治疗 。 常用剂量 400mg/kg.d,连用 5 天，或 2g/kg.d,只用 1 次，如无效可追加 1 次，追加剂量为 1000mg/kg b.
18、系统性红斑狼疮（ SLE） IVIG 对严重急性期 SLE 有一定的治疗作用，可使病情得到持续的缓解，但对慢性病例还需要进一步研究探讨 。 常用剂量 150 400mg/kg.次，连续 2 5 天。 6.病毒性心肌炎 IVIG 通过共特异性中和抗体而实现保护心肌的作用，并可抑制病毒在体内的复制，使其不发生炎性病变， 可以缩短恢复时间，缓解症状，且起效快，安全性高， 提高了治愈率， 但其治疗方案和安全性尚须临床进一步验证和探讨 。 7.难治性肾病综合症 有人采用 IVIG 治疗难治性肾病综合征，剂量为 200 300mg/kg.d,连用 5 天为 1 疗程，间隔 10 天再重复 1 个疗程，对消
19、除尿蛋白及浮肿有较好的疗效。 8.神经系统疾病 a.癫痫 ： 近年来的研究证实，某些癫痫患儿存在着免疫状态异常的现象， IVIG 通过免疫 调节机制而起治疗作用。低温乙醇处理后的人血丙种球蛋白含有补体结合物质的 FC段，具有较好 的抗惊厥作用。常用剂量： 400mg/kg.d 分别在第 1、 15、 21天静滴，多数病例在治 疗2 个月内癫痫发作完全控制， b.重症肌无力（ MG） ： MG 是一种自身免疫性疾病，其治疗包括用抗胆碱酯酶和延长运动肌终板的信号以及免疫抑制疗法。临床研究， IVIG 可导致神经方面的改善和乙酰胆碱受体抗体的降低。 剂量： 0.4-0.5/KG.D*5 天，多于 3
20、-10 天见效，维持 20-120 天， 3-4 周重复一疗程，主要用于 MG 危象或其他无效者。 c.格林巴利综合征 格林巴利综合征是一种免疫反应参与的疾病，据报道血浆交换或 IVIG 可使病情得到缓解，特别对重症病例 IVIG有一定的疗效 。 严重 GBS的治疗 血浆置换是 首个运用 IG有效的例子，随之而来的是静脉丙球，两种技术都不错，但前者严重的不良反映而终止使用，且需专业培训的技术人员，同时幼而因插入导管而易出血。 首先 IVIG被认为主要提供抗基因型抗体来阻断脱髓鞘的进程，但目前发现其中存在着许多复杂的机制起作用。 IVIGS 能阻断补体参与的的过程以防止补体激活引起的组织损伤。
21、IVIG 也含有抑制细菌、病毒性超抗原的抗体来抑制细胞毒性 T细胞。抗基因型抗体已经在 IVIG 中被发现来抑制抗体产生和 B 细胞分化来B 细胞表面产生的病理性抗体。另外 IVIG抑制白介素的产生以减轻炎症反应。过量的 IVIGS可以与吞噬细胞竞争髓磷脂表面的受体，因此来阻断炎性细胞的损伤。 因此严重 GBS， IVIG被推荐为一线药物用 2G/KG 总量连续 2 天以上，尤其是儿童效果甚佳，足以忽略副作用，可以缩短迁延病例的恢复周期。 多中心研究报道儿童期 GBS 行 IVIG 治疗的作用显而易见且副作用微乎其微，如 1-4 天后症状迅速改善，独立行走更快，极少复发。大剂量丙球：目前公认的
22、治疗剂量为 2G/KG，也有建议 0.4G/KG*5 天或总量 2G/KG分连续 2 天以上以提供足够的抗体。单次大剂量的 IVIG早期应用更能预防继发病变。目前推荐的一线药物 在重症GBS 是大剂量 IVIG 2G/KG 连续 2 天以上。 d.多发性硬化 ： 是一种原因不明的脱髓鞘病，免疫因素起一定的作用，因此应用 IVIG 后可使神经系统症状、体征得到迅速好转。常用剂量： 150 500mg/kg.d,每周 1 次或 4 周 1 次 9.胰岛素依赖型糖尿病 ： 为自身免疫性疾病，在疾病开始时血清中出现胰岛细胞特异性自身抗体， IVIG 可为胰岛素依赖型糖尿病常规治疗的辅助疗法，可使病情得
23、到长时间的部分缓解。常用剂量： 150mg/kg.d,3 5 次为 1 疗程 。 10.大疱性新生儿脓疱症 大疱性新生儿脓疱症是一种严重的自 身免疫性发疱性疾病，由识别基底抗原的自身抗体所导致，常规治疗主要为免疫抑制剂和类固醇治疗 ， IVIG 可得到迅速但暂短的疗效，若与类固醇联用则其效果较佳。常用剂量： 150 500mg/kg.d， 3 5 天为 1 疗程 11.艾滋病 艾滋病患儿因机体抵抗力低下， IVIG 可起到预防严重细菌和病毒感染的作用，使败血症发生率减少，存活率上升 ，减少感染率、缩短住院天数； 每月定期使用指征：低丙种球蛋白血症、抗体反应低下、抗生素不能控制的反复感染。 常用
24、剂量： 400mg/kg.d，每 3 周 1 次。 12.支气管哮喘、毛支 ：使用丙球可抑制 Th2 细胞，活化 Th1 细胞，使血清 IGE 水平降低，阻断炎症细胞表面 IGE 受体 -IGE 结合途径，同时静脉丙球可以抑制 IL-4 产生控制黏附分子的表达，阻止炎症细胞向气道迁移，阻断气道炎症的结果；同时有中和抗原、超抗原的作用，可以大大缩短临床症状 13.新生儿 溶血病 ：如 RH血型不合溶血系 K细胞的 Fc-IGG 受体于致敏 RBC IGg 抗体结合导致 RBC 溶血破坏，使用丙球封闭网状内皮系统巨噬细胞 Fc 受体，抑制 RBC 破坏。 1g/KG，4-6H内静滴。 4.IVIG
25、 的副 反应、措施及注意事项 WHO 推荐的丙球： 1.由至少 1000 个供体混合 提取 而成 2.无激肽激活酶原激活物，无激肽、纤溶酶 3.不含防 腐剂 4.低 IGA、 IGE 含量 5.超过 10%的纯 IGG6.无碎片。 副反应可以迅速发生，可能延迟或者治疗后一段时间 出现 。 大多产品需满足 WHO 规定的要求，因 PKA可引起 LBP、虚脱， IGG聚集引起过敏，年老者更易发生。对于 PID 患者IVIG400-600mg/kg 产生副作用较轻，如背痛、寒战、发热，胸闷气促、头痛等。少见 HIV、HBV、 HCV、 B19 病毒的传播。 速发的 过敏 反应多与输入速度过快有关 ，
26、需 控制 IVIG 的输注速度和剂量 ， 推荐静脉 点滴 2.5%浓度的 IVIG 溶液以 0.5 5.0mg/kg.min 为宜。每天剂量为 400mg/kg， 如病种与病情需超大剂量（ 1.0g/kg.d)时，应密切观察有无过敏反应，随时调整点滴速度与剂量，必要时用地塞米松 2.5 5.0mg/次静注缓解。有各种过敏史患儿，用 IVIG 前给予抗组织胺类药物或地塞米松预防十分必要。 迟发效应多在初次使用后数小时到数日。后期反应多见于输液感染因素。因此 导致 16%病人被迫中断， 7%的病人停止 使用 ，严重副反应发生率低于 5%。 严重不良反应 1. 非感染性脑膜炎 2.ARF， 3 暂时
27、性高粘 滞综合征 4.血栓意外如心梗、中风5.免疫性溶血、 DIC 6.ARDS 7 .输液相关性肺损伤 头痛常见但轻微，多见于大剂量使用，多伴有恶心呕吐、发热寒战等；头痛也可为高粘滞血症的症状，常与注射速度有关， 3%可引起血栓意外如心梗、脑中风 ； 非感染性脑膜炎 一般持续 3-5 天，脑脊液检查可证实。肾脏的副作用有轻微的损害至肾衰，多数报道发生于曾有肾脏病变的患者 。 在原发性 IgA 缺乏症患儿，因其血清中存在 IgE 和 IgG 同型抗 IgA 抗体，IVIG 中多少含有 IgA,故静点 IVIG 时易导致严重过敏性休克，故此类患儿不宜使用 IVIG。 因此 IG 治疗避免用于以下
28、病人： 原发性 IgA 缺乏症 、 周期性偏头痛史、心血管疾病；肾功能不全 、 慢性感染及高脂血症患者在治疗过程中应该密切监测。 5.合理的使用与期望 ： 随着生产技术的进步，大量的产品不仅安全用于静脉注射，而且剂量可加大来提供更有效的预防感染。 静脉丙球在 临床儿科也得到了 广泛使用 与肯定 ，其重要性与需求量也 与日俱增 。虽然应用 PH4/胃蛋白酶处理所得的冻干和液体 IVIG 制剂能保持 IGG 的分子结构和生物学特性，病毒的安全性也可以通过血浆的血清学检筛检、乙醇的应用、巴斯德加热灭活处理以及酸性 PH而得到保障， 但极微小、高抗力的病原仍需警惕，罕见的副反应仍需重视 ；生产流程、病
29、毒灭活和合成的技术这些可变性的因素仍有着产生影响的潜能 。 因此 临床的使用 需 严格掌握适应症，在了解该病发病机理基础上，选择性地应用 IVIG， 明确使用与否的利弊再作抉择。 在常规治疗该病有效时，亦不首选 IVIG，因该药价昂贵，无原则地应用，也增加副作用的机会。 IVIG 生产者需维持产品纯度、可靠性、安全性及生物活性的平衡，通过多种手段的生产和管理减少了病原的传播； 加强 IVIG 生产提炼技术，继续巩固与加强对感染因子的监测与杀灭措施，并能制备出 高效价的特异性抗体，如 CMV IVIG、抗 溶血性链球菌 IVIG、抗 RSV IVIG 等，通过补充针对性单克隆抗体，就可进一步减少剂量，提高疗效，并可减少副作用 ,并遵从不断完善的 WHO 的标准，以期做到绝对安全 ,更好的造福于患者 。 by zmj 2006.9.12
