1、第二十二章 抗心律失常药心律失常 (arrhythmias)是心肌细胞电活动异常引起的心动频率和规律的异常。此时心脏正常激动和运动顺序发生障碍，是严重的心脏疾病。心律失常分为缓慢型和快速型心律失常。快速型心律失常临床表现有：心动过速、纤颤、扑动。心律失常的治疗手段主要为药物治疗。严重可采用非药物治疗。 第一节 心律失常的电生理学基础一、正常心肌电生理（一）心肌细胞膜电位静息膜电位（ resting membrane potential）又为极化状态。细胞内膜电位较细胞外负 90mV(-90mV)。动作电位 (action potential,AP) ：分为 5 相,合称为动作电位时程（ APD
2、）（二）快反应与慢反应电活动快反应电位：由 Na 内流引发，膜电位（静息电位）高（8095mV） 、除极和传导速度快（整个去极时程仅 12ms） 。心房肌、心室肌和浦肯野纤维的电活动属此种类型。其细胞称为快反应细胞。慢反应电位：由 Ca2 缓慢内流引起。膜电位小（ 4070mV ） ，除极和传导速度慢（0 相时程长，2 相时程亦长，整个去极时程达 7ms.窦房结、房室结的电活动属此种类型。其细称为慢反应细胞。(三)自律性：心脏的起搏组织、传导系统自身在复极 4 相末期出现 Na 或 Ca2 的缓慢内流和 K 外流，引起自发舒张期除极，达到阈电位时，激动膜通道，引起兴奋。Na+内流加快和/或 K
3、+外流减慢，4 相自动除极速率在快反应细胞其自律性加快。Ca2+内流加快和/或 K+外流减慢，4 相自动除极速率在慢反应细胞其自律性加快。膜电位减小，快反应细胞表现为慢反应电活动，自律性因而加快。 （四）传导性膜反应性（ membrane responsiveness）: 指膜电位(静息电位) 水平与其所激发的 0 相 APD 上升最大速率(V max)之间的关系。静息电位水平负值越小，0 相上升速度越慢，传导速度亦慢。（五）有效不应期（ERP） 1 绝对不应期：03 相前期。2 有效不应期：3 相后期复极基本完成ERP 的长短，多与 APD 一致，即 APD 延长，ERP 亦延长。ERP 的
4、缩短或浦肯野纤维分支的 ERP 不一致，均易形成折返激动。二、心律失常发生的电生理学机制（一）冲动形成障碍1 自律性增高 窦房结功能提高或潜在起搏点的自律性增强，均可导致冲动形成的异常。或非自律细胞静息电位降低到60mV 以下时亦能出现自律性，形成反复冲动，而引起心律失常。 后除极与触发 后除极可分为早后除极，迟后除极。早后除极（ early after depolarization）：心肌尚未完全复极时出现的除极。多出现在 2 或 3 相。主要是由于 Ca2 内流所致。早后除极的最大舒张电位水平较高（负值小） 。在此电位水平快 Na 内向电流失活，而慢 Ca2 内向电流被激活，出现频率快，振
5、幅小的振荡电位，发放异常冲动，此即所谓的触发活动（triggered activity） ，结果导致心律失常。迟后除极（delayed after epolarization）：出现在完全复极后舒张早期的除极。其发生机制可能是由于细胞内 Ca2+超负荷，引起短暂 Na+内流所致。（二）冲动传导障碍 传导减慢1 单纯性传导障碍 传导阻滞单向传导阻滞2 折返激动（reentry）：折返激动是引起期前收缩、心动过速、扑动和纤颤的原因。单次折返引起期前收缩，连续则引起阵发性心动过速、扑动、颤动。折返激动的形成，除因在心肌病变部位发生单向传导阻滞外，尚因 ERP 的缩短和心肌组织存在环形通路。折返激动也
6、可发生在房室交界组织。 第二节 抗心律失常药作用及分类（一） 抗心律失常药的基本作用1.降低自律性：抑制 4 相 Na+内流、促 K+外流而最大舒张电位、4 相斜率、或阈电位、或延长 APD。2.改善传导消除折返：减慢传导而使单向阻滞变为双向阻滞，由此取消折返。如奎尼丁、普鲁卡因胺；或加快传导而使单向阻滞取消而取消折返。如利多卡因。3.减少后除极与触发：阻 Ca2+、Na +内流4.改变 ERP 绝对延长 ERP：如奎尼丁同时延长 APD 和 ERP，但显著延长 ERP，ERP/APD1，减少期前收缩发生的机会； 相对延长 ERP。如利多卡因缩短 ERP 同时也缩短 APD,但缩短 APD 更
7、为明显，ERP/APD1，由此对额外冲动的传播起到一定的抑制作用； 提高邻近细胞 ERP 的均一性。根据药物对心肌电生理的作用，可分为以下四类:表 22-1 抗心律失常药电生理作用及分类类别 作用机制 电生理作用 药物类 钠通道阻断药IA 阻断快钠通道， 中度抑制 0 期 Vmax 减慢传导， 奎尼丁、普鲁卡因胺、中度抑制 Na+内流 延长 APD 和 ERP，加宽 QRS 波 丙吡胺IB 轻度抑制 Na+内流， 促进 K+外流, 轻度抑制 0 期 利多卡因、苯妥英钠、Vmax 减慢传导，缩短 APD， 美西律、阿普林定、相对 ERP 妥卡尼IC 明显抑制 Na+内流 明显抑制 0 期 Vma
8、x，减慢传 普罗帕酮、氟卡尼、导，APD 和 ERP 改变不明显， 恩卡尼、氯卡尼、加宽 QRS 波 莫雷西嗪 类 肾上腺素受体 抑制 0 期 Vmax 降低自律性， 普茶洛尔、醋丁洛尔、阻断药 延缓传导 阿替洛尔、美多洛尔、 阻断心脏受体 噻吗洛尔类 延长动作电位时程 延缓膜复极化，延长不 胺碘酮、溴苄胺、药. 阻断钠通道、 应期，对 0 期 Vmax 影响不 索他洛尔钙通道、钾通道？ 明显类 钙拮抗药 延长动作电位 1,2 期，抑制 维拉帕米、地尔硫卓 阻断 Ca2+通道 4 期去极化，自律性下降，抑制 Ca2+内流 0 期 Vmax 降低第三节 常用抗心律失常药（一）I 类药1 IA 类
9、药 适当阻滞 Na+通道，减慢传导。延长 ERP 及 APD，显著延长 ERP。奎尼丁 （quinidine）为茜草科植物金鸡纳树皮中提取的生物硷，是奎宁的右旋体，其抗心律失常作用较奎宁强 5-10 倍。【药理作用】.降低自律性抑制 4 相 Na+内流而降低心房肌、心室肌和浦肯野纤维的自律性。2. 延长 ERP：抑制 K+外流而延缓心房肌、心室肌和浦肯野纤维复极化过程，使 APD 和 ERP 延长。3. 减慢传导：阻断 Na通道，抑制 Na内流而降低心房肌、心室肌和浦肯野纤维的动作电位振幅，减慢 0 相除极化速度，降低膜反应性而减慢传导。此作用能使折返激动单向传导阻滞变为双向传导阻滞，消除折返
10、激动引起的心律失常。【临床应用】 广谱抗心律失常药。口服用于治疗急、慢性室上性和室性心律失常，是治疗心房扑动、心房纤颤的有效药物。但多合用地高辛以防止心室率加快;心房纤颤电转律后用奎尼丁防止复发。【不良反应】 1 金鸡纳反应：2 心血管反应：中毒量奎尼丁可降低窦房结、房室结和浦肯野纤维的传导性，引起房室及室内传导阻滞，甚至心跳停止。严重中毒者浦肯野纤维的自律性增强，出现室性心动过速和心室纤颤。 受体阻断可使血压降低。3 其它反应。2 IB 类药 该类药轻度阻滞 Na通道，减慢传导，降低自律性，促 K外流而缩短 APD。利多卡因（Lidocaine）为迅速而安全的抗室性心律失常药。【药理作用】
11、降低自律性： 缩短 ERP： 影响传导速度【临床应用】 为窄谱抗心律失常药。仅适用于室性心律失常，对危急病例尤适宜。该药为治疗急性心肌梗死室性心律失常的首选药物，可降低其发病率和死亡率。（二）类药 受体阻断药阻断 受体，抑制 Na通道，促 K外流，缩短复 极。 表现为降低窦房结、房室结 4 相除极速度而降低 自律性，降低 0 相 APD 而减慢传导。高浓度还具膜稳定作用。主要有普萘洛尔、醋丁洛尔、阿替洛尔（氨酰心安） 、美托洛尔（甲氧 乙心安） 、噻吗洛尔（噻吗心安） 。普萘洛尔（propranolol ，心得安）为临床常用的抗心律失常药。【药理作用】 降低功能过高的窦房结及浦使纤维自律性；
12、其 受体阻断和膜稳定作用均使房室结的传导减慢； 治疗浓度缩短浦氏纤维 APD 及 ERP，加速复极（同利多卡因） ，减少复极的不均一性，由此消除折返冲动。明显延长房室结 ERP。用于心房纤颤、心房扑动；预防、控制阵发性室上性心动过速，窦性心动过速。尚可预防、控制室性心律失常（如肾上腺髓质嗜铬细胞瘤）及焦虑、甲亢所致窦性心动过速。三、类药-延长 APD 的药物胺碘酮（amiodarone，乙胺碘呋酮，安律酮）化学结构与甲状腺素类似。【药理作用】阻滞 Na、K、Ca2 离子通道而产生良好的抗心律失常作用，并具一定的 、 受体阻断作用，安全而持久。 抑制 Ca2+内向电流而降低窦房结的自律性； 减慢
13、房室结和浦肯野纤维的传导性； 延迟复极时间而延长心房肌、心室肌、房室 结及其旁路的 APD 和 ERP。故可有效终止折返。激动其非竞争性 、 肾上腺素受体阻断作用扩张血管平滑肌作用可降低外周阻力，扩张冠状动脉，加冠脉流量，减少心肌耗氧量。【临床应用】 1 威胁生命的严重室性心动过速，尤其是在预防心梗后的室性心律失常较为有效。2 预防阵发性房颤、房扑、阵发性室上性心动过速、预激综合症。3 变异性心绞痛合并严重心律失常。对房性、室性期前收缩稍差。【不良反应】 1 间质性肺炎、肺纤维化，2 心肌收缩力降低3 中枢神经系统作用4 角膜沉着，5 甲状腺功能影响，此药可影响 T4 转变为 T3，（四） 、
14、类药Ca 2 通道阻断药为一类重要的心血管疾病用药。通过阻断慢 Ca2 通道而引起心肌细胞兴奋收缩脱耦联作用，引起心肌收缩力减弱，心率减慢。维拉帕米（verapamil ，异搏定，戊脉安）可阻断慢钙通道，选择地抑制 Ca2 内流。属窄谱抗心律失常药。【药理作用】 1 降低自律性：阻断心肌慢 Ca2 通道，降低窦房结、房室结自律性和浦氏纤维异常自律性。终止房室结的折返激动，以及防止心房扑动、心房纤颤引起的心室率加快。 2 减慢传导：降低窦房结、房室结传导，机理可能同强心苷。3 延长 ERP:缩短慢反应细胞（窦房结、房室结） APD 而延长 ERP。促 K+外流缩而加速复极，同时延长慢通道恢复开放
15、的时间所致。【临床应用】 阵发性室上性心动过速首选药。1 室上性和房室结折返激动引起的心律失常2 心肌病变伴房颤3 缺血复灌后心律失常的预防、治疗【不良反应】 可出现便秘、胃部不适、眩晕、头痛、瘙痒， 静脉给药还可能引起血压降低、暂时性窦性停搏，合用普萘洛尔更易发生。抗心律失常药的作用、应用比较I 类药 II 类药 类药 类药药物 IA 类药奎尼丁 IB 类药利多卡因 IC 类药 普罗帕酮 受体阻断药 胺碘酮 钙拮抗药维拉帕米 作用机制 抑 Na+内流，抑 K+外流 ,抑Ca2+内流 抑 Na+内流，促 K+外流抑 Na+内流 抑 Na+内流， 受体阻断抑 Na+、Ca 2+内流抑 K+外流抑
16、 Ca2+内流自律性 (降低） （窦、浦） （窦、浦、心室、心房）传导速度 浦,心室 窦,房 (浦,心室) 窦，房ERP （延长） 除窦、房、浦以外 （窦、房、浦） APD 同上 同上 药理作用植物神经 -R 阻断抗迷走-R 阻断 -R 阻断 -R 阻断 -R 阻断 临临床应用房房性、室性。常与强心苷合用于电转律前、后的房性。 心心梗及强心苷中毒时的室性心律失常。 房房性、室性心律失常。 房房性、室性。常和强心苷合用于房性。 房房性、室性心律失常。 房房性（折返所致室上性首选，心房扑动，颤动，缺血复灌后心律失常) 第二十四章 利尿药与脱水药 第一节 利尿药（Diuretics） 作用于肾脏而使
17、电解质和水排出增加，尤其使钠排出增加，从而使尿量增加的药物。临床上主要用于水肿、高血压、心衰、急性肾功衰、肾结石、药物中毒时加速毒物排泄等的治疗。 （一）利尿药作用的生理基础尿液生成可分为三个环节：肾小球滤过；肾小管、集合管重吸收；肾小管、集合管分泌。1. 肾小球滤过 正常人肾小球滤过率（GFR）为 125 ml/min ，但形成的尿液仅为 1 ml/min（即原尿为 180L/d，含钠量25,560mmol/L，终尿为 1-2L/d，含钠量为 100200mmol/L） 。2.肾小管与集合管的重吸收（1）近曲小管： 肾小球滤液中 70%的 Na+在此段重吸收，Na +主动和被动重吸收， Cl
18、 被动重吸收。同时，近曲小管可泌 H+进行 H+Na +交换而重吸收 Na+。（2）髓袢：此段 Na+的重吸收部位主要是升支粗段（髓质部及皮质部） 。滤液中 20%的 Na+被动重吸收。Cl 主动重吸收。呋塞米、依他尼酸等选择性作用于髓袢升支粗段、抑制 Na+K +2Cl -同向转运系统，减少 Na+和 Cl 的重吸收，也减少 Mg2+和 Ca2+的重吸收，破坏了髓质间的高渗状态。即破坏了尿液稀释同时破坏了尿液浓缩。因此属高效利尿药。又称为 Na+K +2Cl 抑制剂。 （3）远曲小管与集合管：此段重吸收原尿中 Na+的 10%。Na +、Cl 均通过管腔膜上 Na+Cl 同向转运系统（Na
19、+Cl cotransporter）转运入细胞，Na + 再通过管腔膜上 Na+K +ATP 酶转运出细胞。因而为主动重吸收 。噻嗪类噻嗪类利尿药作用于远曲小管前部，可能是抑制该处的 Na+Cl 同向转运系统，从而阻断 Na+和 Cl的重吸收。该药又被称为 Na+Cl 抑制剂。属中效利尿药。 醛固酮通过以下环节调节远曲小管 Na+K +交换作用： 增加醛固酮诱导蛋白（AIP）合成，引起管腔膜 Na+通道结构改变，开放 Na+通道而使 Na+重吸收增加； 兴奋间液侧 Na+K +ATP 酶；促进 K+通道开放而使 K+排泄增加；促进生物氧化以提供 Na+泵所需能量（ ATP） 。螺内酯在此段与醛
20、固酮竞争同一受体，抑制 AIP 生成，由此对抗醛固酮作用而产生排钠留钾利尿作用。故称为醛固酮拮抗剂。阿米洛利和氨苯蝶啶也作用于此段，通过直接阻断腔膜上的 Na+通道而产生同样的排钠留钾利尿作用。又称为钠通道阻断剂，或弱效利尿剂。3.肾小管和集合管的分泌 乙酰唑胺可抑制 CA，减少 H+Na +交换而使钠、水排出增多。但其利尿作用同样较弱。（二）利尿药的分类 根据各种利尿药最大的排 Na+量，可将其分为三类：1.高效利尿药 最大排钠量为 20%以上。如呋噻米、依他尼酸、布美他尼。2.中效利尿药 最大排钠量为 8%。如噻嗪类。3.弱利尿药 最大排钠量 5%。如螺内酯、氨 苯喋啶、阿米洛利等留钾利尿
21、药。（三）常用利尿药1强效利尿药 该类药通过抑制髓袢升支粗断管腔膜侧的 Na+K 2Cl - 同向转运系统而产生利尿作用。 呋噻米（furosemid，速尿，呋喃苯胺酸，利尿磺胺）为强效类利尿药的代表药。 【药理作用 】 （1）利尿作用：利尿作用强大，见效快但持续时间短暂。尿量可达 810 L/d，排 Na+量可达 1200 mmol/L。尿中 Na+、Cl 、K +明显增加， Ca2+、mg 2+、H +、NH 4 排出也增加。尿酸排出则减少。易致低氯性碱血症。 一般不引起低钙血症。（2）血流动力学作用： 显著降低血管阻力包括肾血流阻力而增加肾血流量，提高 GFR。GFR 在 10 ml/m
22、in 时仍具利尿作用。而一般利尿药在 GFR25 ml/min 时已无利尿作用（正常人 125ml/min） 。 因而对肾功能具有保护作用。 同时通过血管扩张作用对肺淤血、充血性心力衰竭的左室充盈压起到明显缓解、降低作用。（1）严重水肿：（2）急性肺水肿和脑水肿：（3）急性肾功能衰竭：（4）促进毒物排出：（5）高钾血症和高钙血症 (6) 高血压急症（7）心衰【不良反应及应用注意】（1）水、电解质和酸碱平衡紊乱 低血容量症，表现为失水、血压降低、休克、血栓形成。 低血 Na+、低血 K+症，肝硬化病人因低血 K+易致肝性脑病，应慎用。 低 Cl-性碱中毒及低血 Mg2+(长期服用) 。为预防上述
23、反应，用药应从小剂量开始，宜间歇给药或 12 次/日。同时为防止低血钾可给予 KCl 或与留K+利尿药合用。（2）胃肠道反应：口服、静脉给药均易出现。（3）耳毒性：大剂量静脉注射过快时。（4）高尿酸、高氮质血症。2中效利尿药 该类药物有：氯噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、环戊噻嗪、卞氟噻嗪。氯噻酮(chlorthalidone)。其中最常用的是氢氯噻嗪。 秦氯噻嗪（hydrochlorothiazide，双氢克尿噻）【药理作用 】（1）利尿作用：增加尿量及尿中 Na+、Cl 、K +、HCO 3-的排出。引起 K+排出增加的原因：转运至远曲小管的 Na+增加，从而促进了 K+的分泌。对 CA 还有轻
24、度抑制作用，使 H+分泌减少，H +Na +交换受阻，促使 K+Na +交换，故使 K+排出增加;使尿中 HCO3 排出增加，尿偏碱性。近曲小管竞争性抑制尿酸分泌；促进 PTH 调节的 Ca2 重吸收，由此减少尿 Ca2+排出。（2）降压作用：（3）抗尿崩症作用： 细胞外液 Na+降低，血浆晶体渗透压降低，口渴感觉减轻，饮水减少，尿量因而减少； 细胞外液容积下降，加以降压作用，肾血流量减少而使肾小球滤过率减少，肾小管对较少的滤液重吸收较完全，但吸收 Na+的功能被药物抑制，使排出尿液的 Na+浓度有所提高，从而维持利 Na+效果，低渗尿量情况得到改善，由此减轻病人烦渴、多饮现象。 此外也可能是
25、抑制了磷酸二酯酶的活性，提高远曲小管和集合管细胞内 cAMP 含量，使肾小管对水的通透性增加，水分重吸收因而增加所致。【临床应用 】（1）各型水肿：对心性水肿效果好，是轻、中度水肿的首选药，但与强心苷合用时应注意补钾。（2）高血压： 常选氢氯噻嗪，与其他降压药配伍，以增强疗效。但在心肌受损病人、糖尿病病人慎用。（3）尿崩症：主要用于肾源性尿崩症和对 ADH 无效的中枢性尿崩症。（4）特发性高尿钙伴尿结石患者：可减少尿 Ca2+排出而缓解症状。【不良反应 】长期应用可有下列不良反应:（1）电解质紊乱：常见低血钾症，表现为无力、眩晕，重者血 K+可下降至 3mmol/L。（2）高尿酸血症：一般人无
26、症状，痛风患者则可诱发痛风。（3）血糖升高：可能与该类药直接抑制胰岛细胞功能有关。也可能抑制肝磷酸二酯酶使 cAMP 升高，促进肝糖原分解。一般在用药 23 月后出现，停药后可恢复。有糖尿病史者慎用。(4) 血尿素氮升高：肾功能不良者禁用。(5) 其他：偶有中性粒细胞下降，血小板减少性紫癜等。少数病人可见过敏性红斑丘疹及日光性皮炎，高钙血症。另外可升高血中胆固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白水平。3. 弱效利尿药主要作用于远曲小管、集合管。通过促进 Na+排出而保留 K+，故又称为留钾利尿药。 螺 内 酯（spironolactone，安体舒通，antisterone ） 。于 1957 年合成。化
27、学结构与醛固酮相似，是醛固酮的竞争性拮抗剂。【药理作用 】作用温和、缓慢而持久。口服 1 天左右显效， 34 天达作用高峰，停药后能维持 56 天。尿中 Na+、Cl 排出增加，K +排出减少。利尿作用强度取决于体内醛固酮的分泌量。【临床应用 】作用较弱，一般不单独应用。常与氢氯噻嗪等利尿药合用，治疗伴醛固酮增多的顽固性水肿。如肝硬化腹水，肾病综合征或慢性充血性心力衰竭等。目前还用于心衰。【不良反应 】少见，少数病人出现头痛、嗜睡，偶见皮疹、男性乳房发育和女性面部多毛等，停药后能迅速消失。长期应用可致高血钾，故肾功不良者忌用。 氨苯喋啶和阿米洛利氨苯蝶啶（ triamtereme，又名三氨喋呤
28、）为喋啶衍生物。阿米洛利（amiloride ）则属吡嗪类化合物。两药同属留钾利尿药。【药理作用 】与螺内酯比，作用较快、较强，且更为短暂，口服后 12 小时内出现利尿，46 小时达高峰，药效持续 10小时以上。而阿米洛利的药效持续 2224 小时。两药均使尿中排出 Na+、Cl 增多，K +排出减少。氨苯喋啶对切除肾上腺的动物亦有利尿作用，因而说明其利尿作用不是通过抑制醛固酮作用而发挥。主要是降低远曲小管和集合管膜通透性而抑制 Na+K +交换。直接抑制 Na+重吸收，使管腔内负电性下降，从而减少 K+、H +向管腔内分泌。阿米洛利与之相似。氨苯蝶啶还有增加尿酸排出作用。【临床应用 】 适用
29、于肝硬化腹水或其他顽固性水肿。氨苯蝶啶还可用于痛风病人的利尿。【不良反应 】 少见，偶见嗜唾、恶心、呕吐、腹泻、皮疹，久用致高血钾症，肾功不良者易发生。 乙 酰 唑 胺 （acetazolamide,diamox）为 CA 抑制剂。其利尿作用较弱。目前主要用于非水肿的其他疾病：青光眼；碱化尿液和治疗代谢性碱血症，预防和治疗急性高山反应。第二节 脱水药（dehydrant agents）又称渗透性利尿药。是在体内不被代谢并以原形经肾排泄的低分子量物质。当大量高浓度静脉给予时，不易透入组织而首先增加血浆渗透压而使全身组织脱水，水肿液、组织间液被动摄回血管。同时能迅速经肾小球过滤而不被肾小管重吸收，
30、其在肾小管内的渗透压作用亦能阻止原尿的重吸收，因而大大增加尿量。在相同浓度时，分子量变小，渗透压变高，脱水能力也变强。临床主要用于治疗脑水肿，预防急性肾功能衰竭、青光眼等。常用药：甘露醇、山梨醇、尿素、高渗葡萄糖。 甘露醇（mannitol）为已六醇，分子量 182，用其高渗（20%）溶液。【药理作用 】1.脱水作用甘露醇经静脉注射后主要分布于血液，不易进入细胞和脑组织或眼前房等组织，提高血浆渗透压，使组织内水分摄入血液迅速降低颅内压和眼内压。2.利尿作用用药 10 分钟出现利尿作用， 23 小时作用达高峰，排 Na+量达 15%，维持 68 小时。其利尿机制：血流量增加，血浆胶体渗透压下降，
31、肾血流量增加，肾小球滤过率因而增加；近曲小管中形成高渗，使水重吸收减少，并使髓袢升支粗段对 NaCl 主动重吸收减少，以及肾小管对尿素重吸收减少，肾髓质及乳头部位间液中 Na+及尿素的渗透压梯度降低，使髓袢降支及集合管对水的重吸收减少，尿量因而增加。此外，血容量增加可使醛固酮和 ADH 的分泌减少，因而也减少远曲小管与集合管对 H2O、Na +重吸收。【临床应用 】1.脑水肿及青光眼用于脑瘤，颅脑疾患或组织低氧所致脑水肿。降低青光眼病人眼压，适宜急性青光眼术前应用。但有颅内出血者禁用。2.预防急性肾功能衰竭用于创伤、出血、外科手术、休克、烧伤时的无尿或少尿。 【不良反应 】过快注射可出现暂时性
32、头痛、眩晕和视力模糊。 心功能不全、活动性颅内出血患者禁用。第二十五章 抗高血压药 antihypertensive agents是指降低动脉血压，主要用于治疗高血压的药物。高血压：安静时血压14090mmHg;分为：原发性高血压，继发性高血压。原发性高血压分为：轻度（ I 期）高血压；中度（期）高血压；重度（期）高血压。一、抗高血压药的分类（一）利尿药（二）交感神经抑制药1.中枢交感神经抑制药：可乐定2. 神经节阻断药 3. 影响去甲肾上腺素能神经递质药。4. 肾上腺素受体阻断药 （1） 受体阻断药：哌唑嗪。（2） 受体阻断药：普萘洛尔（3） 、 受体阻断药：拉贝洛尔 （三）影响血管紧张素形
33、成和作用药 1.血管紧张素转化酶抑制剂：卡托普利 2.血管紧张素受体阻断药：洛沙坦（四）血管扩张药1.直接舒张血管药：肼屈嗪、硝普钠2.钙拮抗药 硝苯地平3.钾通道开放药：米诺地尔二、各种常用抗高血压药（一）利尿药 氢氯噻嗪 (hydrochlorothiazide, 双氢克尿噻）特点：很少引起体性低血压；很少发生耐受现象；副作用较少而轻；可单用或与其他降压药合用。【抗高血压作用】 使收缩压和舒张压平均降低约 10%，对正常人无降压作用。【降压机制 】 用药初期：因排钠利尿作用，细胞外液及血容量降低、心输出量降低而血压降低。用药数周：由于血管壁细胞内钠浓度降低而使血管平滑肌 Na+Ca 2+交
34、换减少，细胞内 Ca2+浓度降低而对内源性缩血管物质反应性降低，最终使外周阻力降低。此外，该药诱导动脉壁产生激肽、前列腺素等扩血管物质也可能参与降压。【临床应用 】单用、合用（与其他抗高血药合用）治疗各型高血压。不宜用大剂量。不良反应长期应用可影响体内脂代谢而引起高脂血症、高血糖、低血钾。 呋塞米 适用于伴肺水肿或肾衰的高血压或高血压急症。 留钾利尿药- 螺内酯、氨苯碟啶 适用于高血压伴低血钾症、高尿酸血症或 糖耐受较差者，或原发性醛固酮增高者；也可与噻嗪类合用。但注意肾功不良者不宜用留钾利尿药。(二) 钙拮抗药通过阻滞钙通道，使进入细胞内的钙总量减少，小动脉由此松弛，血压随之下降。同时具有一
35、定的逆转高血压所致左室肥厚作用。常用药：硝苯地平、尼群地平、氨氯地平具有轻度交感神经兴奋作用，可使之出现轻到中度的心率加快，有利于克服钙拮抗药减弱心肌收缩力的影响。 硝苯地平 （nifedipine, 心痛定）为二氢吡啶类化合物。【作用和应用 】1.对各型高血压均有明显降压效果，但对正常血压无效；2.降压时伴反射性心率增加、肾素活性增加；3.作用快（ 30 分钟显效） ，持续时间短（约 3h,T1/2 约 34h),用药一周后还具利尿作用，但不减少血容量。 单用或与 受体阻断药、利尿药合用于治疗各型高血压。常见不良反应：头晕、头痛，心悸、皮疹、踝部水肿，咳嗽等。不宜用于心肌缺血的高血压患者，更
36、应避免大剂量使用。 氨氯地平 amlodipine为新一代长效二氢吡啶类钙拮抗药。起效缓和，对心脏无明显影响，主要对血管平滑肌具较高选择性，也能逆转左室肥厚。用药 1 2 周内出现明显降压，68 周达最大降压效果。用于高血压；稳定型或变异性心绞痛。不良反应：头痛，水肿，心悸，头晕，恶心，腹痛等。少数情况下可见瘙痒，皮疹，呼吸困难，肌肉痉挛，消化不良。(三) 肾上腺素受体阻断药（1） 受体阻断药 哌唑嗪 prazosin 药理作用1.选择性阻断外周(小动脉、小静脉)血管 受体，使血管舒张，外周阻力下降而使血压下降。其效能与可乐定相似，比酚妥拉明强 10 倍，因而为中等偏强的降压药。2.降压同时不
37、改变心输出量，不降低肾血流及肾小球滤过率，且不伴心率增加（此与酚妥拉明不同） 。3.因舒张小动脉、小静脉，由此使心脏前后负荷均降低。故可使心功能降低者恢复其心功能。4.可提高血中 HDL 浓度，因而对高血脂症患者有利。 【应用及注意事项】适用于中型以上高血压及伴肾功能不良者。与利尿药合用效果好，还可用于治疗充血性心力衰竭。 副作用少，且不严重。有首剂现象（体位性低血压、晕厥、心悸） 。减量或睡前服可避免。（2） 受体阻断药 普萘洛尔(propranolol, 心得安)【抗高血压作用 】1. 中枢 受体阻断；2. 心脏 受体阻断；3. 肾小球球旁细胞 受体阻断（抑制肾素分泌） ；4. 外周突触前
38、膜 受体阻断；5.增敏压力感受器；6.增加前列环素的合成而降压。【临床应用 】轻、中度高血压。对高血压伴心绞痛者可减少发作。对心排血量偏高或肾素活性偏高者效果好。 对冠心病、脑血管病变及夹层动脉瘤性高血压尤为适用。宜从小剂量开始（4060mg） ，每周增加 20mg，以不超过 300mg 为宜。（3） 、受体阻断药 拉贝洛尔（ labetalol，柳胺苄心定）对 、 受体均有阻断作用，其中对 受体阻断作用较阻断 受体强 510 倍。降压作用温和，对安静时心率无明显影响，对心排血量亦无明显影响。可用于各型高血压。（四）影响血管紧张素形成和作用药 1.血管紧张素 转化酶抑制药（ACEI）目前使用的
39、有：卡托普利 (captopril, 开博通)依那普利 (enalapril，悦宁定)赖诺普利 (lisinopril)福辛普利 (fosinopril)、贝那普利 (benazepril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(rampril) 群多普利 (trandolapril)等。【作用 】 1. 降压降低全身血管阻力、平均动脉压，对高血压具有较好的降压作用；2. 改善心功能降低肺楔压、右房压，左室充盈压、LVEDP、降低室壁张力，降低前后负荷而改善心脏舒缩功能，增加心输出量；3.保护心肌扩张冠状血管，增加冠脉流量，保护缺血心肌，减轻缺血再灌注损伤及心律失常；4.利尿降低肾血管阻力，增加肾血流量和肾小球滤过率而利尿；5. 抑制心肌肥厚及血管重构【作用机制 】ACEI 主要抑制 ACE 而影响 RAAS 系统功能1.抑制整体 RAAS 的 Ag形成；2.抑制局部 RAAS 的 Ag形成。此是长期用药引起降压的关键作用；3.减少缓激肽的降解。【临床应用 】 各型原发性高血压，中、重度高血压宜与利尿药或 受体阻断药合用。肾性高血压；糖尿病肾病高血压；顽固性充血性心力衰竭；缺血性心肌病。2.血管紧张素 受体（AT）阻断药AT 分为 AT1 和 AT2 两种亚型。其中 AT1 在血管功能的稳定性中起重要调节作用。目前药物主要作用于 AT1
