1、原发性肾小球疾病2010-01-14IgA 肾病（ IgAN） 牛津分类 2009 年 9 月，由国际 IgAN 协作组和肾脏病理学会发起、包括中国在内 10个国家共同参与的 IgAN 分类系统研究结果公布。这是本年度 IgAN 相关研究的最重要进展。该分类系统制定了肾组织病变评分的详细列表，对病理报告模板进行了规范化推荐。 遗传学 鉴别促进 IgAN 进展相关遗传因素多态性研究（PREDICT-IGAN）对参与动脉粥样硬化的 100 个候选基因与 IgAN 进展的关系进行了分析。 结果显示，糖蛋白（GP）Ia C807T/G873A 及细胞间黏附分子 -1（ICAM-1）A1548G与 Ig
2、AN 进展密切相关，血管紧张素转换酶（ACE）ID/DD 则与 IgAN 进展无关。 新诊断方法 研究显示， IgAN 患者外周血单克隆浆细胞系可产生一种 IgG 抗体，该抗体特异性针对异常糖基化 IgA1 铰链区 N-乙酰半乳糖胺（ GalNAc）末端残基，且其可变区重链（VH）CDR3 区的丙氨酸（ A）被丝氨酸（S ）代替。 检测此特异性 IgG 抗体诊断 IgAN 的特异性和敏感性分别达 88%和 95%。 治疗 曼诺（Manno）等发现，泼尼松+雷米普利治疗组 IgAN 患者终末期肾病（ESRD）发生率显著低于雷米普利单用组（4.2%对 26.5%） 。 唐（Tang）等报告了一项吗
3、替麦考酚酯（MMF）治疗 IgAN 的研究，结果显示，在 6年随访结束时，MMF 和对照组分别有 2（10%）和 9（45%）例患者到达研究终点（ESRD 或血肌酐倍增） 。该结果提示，MMF 治疗 IgAN 有效，但尚需更大规模的研究证实。 特发性膜性肾病（IMN） 2009 年 7 月， 新英格兰医学杂志发表的一篇研究显示，M 型磷脂酶 A2 受体（PLA2R）抗体是导致 IMN 患者肾脏病变的自身免疫性抗体。该研究被认为是今年肾脏病领域最重要的研究进展。 在该研究的 37 例 IMN 患者中，26 例（70%）PLA2R 抗体阳性，而继发性 MN 及其他肾脏疾病患者和健康者血清抗体均阴性
4、；PLA2R 抗体滴度与 IMN 患者的蛋白尿水平相关；该抗体的主要亚型为 IgG4，这与 IMN 患者肾组织血管襻所沉积的抗体类型一致。 此抗体为推动 IMN 的诊断、疾病活动度判断、治疗方案选择及疗效评估提供了一种理想标志物，也为研发新治疗途径开辟了道路。 慢性肾脏病（CKD）分期争议 2009 年 5 月，美国肾脏病学会杂志发表述评指出，对肾脏病/透析临床实践指南（KDOQI）所制定的 CKD 分期进行更新的时刻已经来临。 目前普遍的观点认为，KDOQI-CKD 分期的定义和分类有过度诊断之嫌，大量的医疗资源被用于 CKD 调查和管理，而其结果却缺乏具体分层指导作用；肾小球滤过率（GFR
5、）和白蛋白尿阈值的划分值得商榷，且阈值界定缺乏年龄分层；现有的 CKD 模型尚未涵盖肾功能可逆的情况；微量白蛋白尿应被界定为早期肾损害或内皮损伤标志物仍存在争议；与衰老相关的 GFR 下降原因、幅度和后续影响也值得深入研究。 分期改良 针对上述争议，2009 年 10 月，提高全球肾脏病预后（KDIGO）国际组织召开了专题会议。 在纳入共约 150 万例研究对象、50 项研究的荟萃分析基础上，KIDGO 对改良 CKD分期提出了修改意见。 详细结果预计将于明年在国际肾脏上发表。 腹膜透析（PD）残余肾功能（RRF） RRF 在 PD 中的作用仍是研究热点。 RRF 不仅可清除中小分子物质，还可
6、维持机体水、盐平衡及钙、磷代谢稳定，在预防或延缓血管钙化、心脏肥大等方面发挥重要作用。早期实施 PD，不仅可延缓 ESRD 患者 RRF 减退速度，还可改善其营养状态及生活质量。 腹膜结构和功能维护 腹膜结构完整性是长期 PD 的基础。 研究表明，透析液中肿瘤抗原 125（CA125）是间皮细胞损伤和再生的标志。若CA125 水平随 PD 时间延长而逐渐降低，则提示间皮细胞数量减少。监测腹透液中CA125，可能有助于判断腹膜间皮细胞损伤情况。 并发症及危险因素分析 在纠正贫血和高容量负荷后，PD 患者的左室肥厚可获得显著改善。 炎症是影响 PD 患者预后的一个重要因素。在炎症状态下，血清瘦素水
7、平显著升高，大孔蛋白丢失增加，这可能是导致 PD 患者营养不良的原因。 此外，透析前有心血管疾病、糖尿病和年龄大是导致 PD 患者早期死亡的危险因素；控制贫血可减少住院次数；当患者被迫选择 PD 时，死亡率较高。 干细胞移植在肾脏病中的应用肾脏干细胞之争 目前，肾脏干细胞是否存在仍是研究热点。 有研究显示，在肾脏小球囊有带干细胞表面标志 CD24、CD133 的细胞株；正常小鼠的部分肾小管上皮细胞溴脱氧尿苷（BrdU）阳性，提示肾小管内亦有干细胞存在的可能。 肾脏具有强大的自我修复能力，其中特殊类型的祖细胞起一定作用，但尚无研究发现适合临床应用的干细胞类型。 肾脏病的间充质干细胞治疗 间充质干
8、细胞（MSC ）存在于骨髓基质细胞中，具有免疫调节功能，通过抗炎、转分化及诱导血管生成等机制修复组织损伤。 目前，MSC 治疗肾脏病的试验已进入临床阶段，全球至少有 7 项研究正在进行中，其中，首项自体 MSC 移植治疗 AKI 的期临床试验已开始入组患者。这些研究将推动 MSC在肾脏病中的应用进程。 浆细胞相关肾脏病的干细胞治疗 一项共纳入 12 项研究、 1091 例患者的荟萃分析，探讨了自体干细胞移植（ASCT）对 AL 型淀粉样变性的治疗效果。结果显示，ASCT 的疗效并不优于传统化疗（CC）。ASCT 对淀粉样变性的疗效尚需进一步研究证实。 一项对合并肾功能不全（血肌酐中位值为 2.
9、9 mg/dl）的多发性骨髓瘤（MM）患者行ASCT 的研究显示，此类患者可耐受 ASCT 治疗，且获得肾功能改善的患者达 33.3%。 牛津大学研究者对 MM 合并 AKI 患者长达 20 年的观察性研究进行了总结，结果显示，患者预后与是否接受化疗、血清白蛋白水平和是否需要透析显著相关；新型药物（如硼替佐米、沙利度胺等）联合游离轻链血液净化技术可改善预后。继发性肾小球肾炎狼疮性肾炎（LN） 多靶点疗法 2009 年 3 月，南京军区总医院报告了一项多靶点疗法对 LN 疗效的研究。120 例患者被随机分为 MMF+他克莫司（FK506）+皮质类固醇多靶点组和静脉注射环磷酰胺（CTX）组，诱导治
10、疗 9 个月。 结果显示，多靶点治疗组患者总完全缓解率显著高于 CTX 组（63.3%对 35.0%），其中各种不同病理类型（、+、+型）LN 的完全缓解率见表。 Aspreva 研究 2009 年 5 月，美国肾脏病学会杂志发表了一项包括中国在内的国际多中心试验，探讨了 MMF 对 LN 的疗效（Aspreva 研究）。 研究共纳入 370 例患者（病理类型包括、/+和型），完成为期 6 个月MMF 和间断静脉注射 CTX 冲击治疗的患者分别有 150 和 156 例。 结果显示，MMF 与 CTX 组患者的治疗反应率无显著差异（ 56.2%对 53.0%），MMF所致严重不良反应发生率不高
11、于 CTX。 MMF 治疗型 LN 不优于 CTX 一项纳入 84 例型 LN 患者的研究，比较了 MMF 与静脉 CTX 的治疗效果。两组分别有 33 例和 32 例患者完成了 24 周治疗。 结果表明，两组患者尿蛋白和血肌酐变化水平无显著差异；在表现为肾病综合征的患者中，两组达到部分缓解的患者人数及尿蛋白变化水平亦无显著差异。 重复肾活检 一项关于 LN 复发时是否需重复肾活检的研究显示，当初始为增生性病变的 LN 复发时，极少向非增生性病变类型转变，因此这类患者重复肾活检的临床价值相对较小；当初始为非增生性病变的 LN 复发时，病理类型转换很常见，故应强调重复肾活检。微血栓检测新方法 L
12、N 肾小球微血栓通常依靠光镜检查，敏感性低。 研究表明，采用抗血小板糖蛋白 CD61 单克隆抗体进行免疫组化染色，可提高 LN 肾小球微血栓的检测敏感性；LN 肾活检组织 CD61血小板微血栓阳性率为 43%，且与抗心磷脂抗体相关。 ANCA 相关血管炎 AAV 患者早期死亡主要与合并症相关 一项纳入 4 个欧洲临床研究中心的抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关血管炎（AAV ）患者的研究，探讨了造成此类患者早期死亡的主要相关原因。 结果显示，524 例患者的 1 年死亡率为 11%，其中合并症和血管炎活动所致死亡率分别占 59%和 14%；对白细胞减少、感染和其他不良事件合并症的程度进行半定
13、量所得积分和肾小球滤过率（GFR）是死亡的独立危险因素，其中，总积分（CBOE）7 的患者 1年死亡率为 5%，而 CBOE7 者死亡风险升高 14 倍。 该结果提示，在治疗 AAV 第 1 年内须密切注意合并症的防治。 维持性透析 AAV 患者免疫抑制治疗应谨慎 一项研究比较了 AAV 患者在进入 ESRD期前后的血管炎复发、感染和死亡情况。 结果显示，ESRD 期患者血管炎总复发率（0.08 次/患者年）显著低于 ESRD 前（0.2次/患者年）和肾功能正常（ 0.16 次/患者年）的患者，其中蛋白酶 3（PR3 ）-ANCA 阳性者的复发率下降尤为显著（ESRD 前后分别为 0.34 和
14、 0.11 次/患者年）；接受维持性免疫抑制治疗患者的感染发生率（1.94 次/ 患者年）是无免疫抑制治疗者（1.03 次/患者年）的2 倍，是导致死亡的重要原因。 该结果提示，ESRD 期 AAV 患者血管炎复发率低、免疫抑制治疗感染率高，进行免疫抑制治疗应谨慎。急性肾损伤（AKI）定义 KDIGO 国际组织将于明年发表 AKI 诊疗指南，对 AKI 定义进行重新修订。 符合下列条件之一者将被界定为 AKI：48 小时内血肌酐（Scr）增加0.3 mg/dl；7天内 Scr 增加基线水平 1.5 倍；尿量0.5 ml/（kgh）并持续 6 小时以上。 早期诊断生物学标志 在早期诊断 AKI
15、的生物学标志物中，中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）和半胱氨酸蛋白酶抑制剂 C（cystatin C）备受关注。 两者均与 AKI 病程和严重程度独立相关，联合应用的诊断价值更高。 对 8 国 19 项研究中 2538 例患者的荟萃分析表明，采用 NGAL 诊断 AKI 的比值比高达 18.6，是 AKI 早期诊断（Scr 升高前 48 小时）的精确指标。 对 451 例危重病患者的研究显示，在第 24 和 48 小时发生 AKI 者分别有 64 例和 86例，尿 NGAL 曲线下面积和上述两点 AKI 发生率相关系数分别为 0.71 和 0.64；经校正年龄、血肌酐、脓毒症等因素后
16、，尿 NGAL 水平仍为 AKI 独立危险因素，考克斯（Cox）比例危险模型亦提示其为严重 AKI 的独立预测因素。 ICU 患者 AKI 预防专家意见 在回顾 19662009 年所有 AKI 相关文献基础上，欧洲重症医学学会（ESICM）提出预防重症监护病房（ ICU）患者发生 AKI 的专家意见，涉及容量控制、利尿剂及血管活性药物应用、营养支持、血液透析等领域。 推荐进行快速有效的循环复苏，对血管扩张性休克患者需使用升压药维持血压，但避免使用高分子羟乙基淀粉；对血管扩张性低血压患者，建议在升压药及严密血流动力学监测下，适当使用扩血管药物；当对重度肾功能不全患者进行冠脉造影等介入检查和治疗
17、时，应给予碳酸氢钠或血液透析以预防 AKI。 血液净化CRRT 剂量 2009 年 10 月，新英格兰医学杂志发表了随机评估 ICU 中常规与强化剂量肾脏替代治疗（RENAL）研究，结果显示，与小剂量25 ml/（kgh）相比，大剂量40 ml/（kgh）并不改善患者 90 天生存率。 帕莱夫斯基（Palevsky）的述评指出，该结果意味着连续性肾脏替代治疗（CRRT）存在一个阈值剂量，达到阈值后再增加剂量意义不大，但如何评价剂量及确定阈值尚不清楚。现有研究认为，CRRT 可充分替代肾脏进行容量、内环境电解质及酸碱平衡调节，但下调炎症反应的能力仍不足。 另一项法国多中心研究（n=80）显示，小
18、剂量25 ml/（kgh）血液滤过对脓毒症及败血症休克患者无效。 CRRT 开始及停止时机 关于肾脏支持治疗开始及结束时机的前瞻性多中心临床研究（BEST）显示，尿量是 AKI 患者停止 CRRT 的最可靠指标,在未使用利尿剂时尤其如此，其次为 Scr 水平。 血液透析（HD） 2009 年在 HD 方面引人注目的进展是，采用高截量滤器行HD（HCO-HD ）治疗骨髓瘤相关 AKI。小规模研究显示， HCO-HD 可显著降低患者血清游离轻链水平，促使肾功能恢复（73.6%），改善患者预后。 采用双滤器串联，利用强制内超滤进行 HD 可显著增加对流清除量，降低血清 2 微球蛋白水平。其效果与联机
19、血液透析滤过（HDF）相当，且无需专门联机 HDF 机器，值得在发展中国家推广。 肾脏病学 2009 大事速览 2009 年 5 月，美国肾脏病学会杂志发表述评指出，对 KDOQI 所定慢性肾脏病分期进行更新的时刻已来临。 2009 年 7 月，新英格兰医学杂志发表M 型磷脂酶 A2 受体是特发性膜性肾病的靶抗原一文，指出 M 型磷脂酶 A2 受体抗体是导致 IMN 患者肾脏病变的自身免疫性抗体。 2009 年 9 月，国际 IgAN 协作组和肾脏病理学会公布新 IgAN 分类系统，并对 IgAN的病理报告模板进行了规范化推荐。 2009 年 10 月，新英格兰医学杂志 发表 RENAL 研究，提示强化肾脏替代治疗并不改善患者存活率。 2009 年 10 月，第四届国际腹膜透析学会（ISPD）亚洲地区会议在北京召开，会议对提升我国 PD 研究水平具有重要意义。 2009 年 11 月，ESICM 发表 ICU 患者 AKI 预防专家意见。
