1、奥尔波特综合征Alport 综合征(Alport syndrome,AS 又称眼-耳-肾综合征) 是以进行性血尿，肾功能不全为主，伴有耳聋和/或眼病变的一种遗传性疾病。男性比女性发病早且严重，可因肾功能衰竭而死亡。1927 年 Alport 首次对该病进行详细描述，认为耳聋与肾炎相伴并非巧合，而是一种临床综合征，1954 年 Sohar 报道本病还可出现眼病变。1961 年 Williamson 将本病正式命名为 Alport 综合征。AS 并不罕见，在家族性肾炎中约占 50%，在欧洲肾脏替代治疗患者中占 0.6%。AS 系单基因遗传病，型胶原基因突变为其病因。 临床表现1.1 肾脏损害：进行
2、性肾脏损害是本病最主要特点和首发症状。反复发作的肉眼/镜下血尿，在非特异感染、劳累、妊娠后加重，继而出蛋白尿，有时可见红细胞管型尿。随着病情发展出现肾功能不全、高血压、贫血、高氨基酸血症。大多数男性患者比女性肾损害发生早且严重。男患者 5 岁前全部出现血尿，继而全部出现蛋白尿。20 岁前肾功能恶化，进入慢性肾衰终末期的平均年龄为 21 岁，甚至有 9 岁前出现肾功能衰竭者。 30 岁以后极少有肾功能正常者。男患者开始出现高血压的平均年龄为 15 岁。女患者除个别与男患者发病时间、程度相近外，绝大多数女患者终生不出现症状。女性患者出现肾衰晚或不出现肾衰。女性 9 岁时 76%出现血尿(肉眼血尿3
3、6%，镜下血尿 40%)，20 岁前全部出现镜下血尿，中年时高血压发生率约为 1/3，肾功能不全发生率为 15%。1.2 听力障碍：通常为双侧感音神经性聋，也有单侧耳聋者。早期听力轻度下降，要作纯音测听才能发现。儿童期听力呈进行性下降，中年后听力损害基本稳定。即使听力损害较严重的患者也有残余听力。高频听力损害为主，还有低频下降型和谷型听力减退型。听力损害程度与肾损害程度有一定的相关性，故可以耳聋程度粗略评估肾脏损害程度。肾移植后听力有所提高，可能与尿毒症的缓解有关。听力损害男性也比女性严重：男性患者 11 岁时已有 83%出现听力损害，语言频率范围内听力平均值为 66 dB，而女性在中年时只有
4、 57%出现明显听力下降，语言频率范围内听力损失平均值50 dB。1.3 眼病变：多在肾功能不全后出现，儿童期极少出现眼部异常，迄今报道出现眼征最小年龄为 13 岁 1 。AS 眼部异常表现有：前锥形晶体，黄斑周围微粒，黄斑周边融合斑，晶体浑浊，白内障，近视，斜视，眼球震颤，圆锥型角膜，球形晶体，角膜色素沉着，青光眼，中央性视网膜脉络膜炎，视网膜形成不全，视网膜剥离，巩膜炎，黄斑中心凹反射消失。前三个眼征为 AS 特异性表现，称为 AS 眼部三联征。其中前锥形晶体都合并进行性肾功能不全。黄斑微粒比较少见。耳聋一般在眼病变之前出现，肾炎合并眼病变而无听力损害者极罕见。1.4 与 AS 有关的其他
5、器官病变有：食管、气管支气管、生殖器的平滑肌瘤病；巨大血小板减少性紫癜；抗甲状腺抗体，甲状腺机能低下；多发性神经炎，大脑机能障碍，进行性神经性腓肠肌萎缩；高氨基酸血症，高氨基酸尿症。1.5 病理肾脏病理 光镜：10 岁以下患儿或疾病早期肾脏基本正常。随着病变发展可出现一些不特异的表现：肾小球局灶性节段性系膜增生，节段硬化，甚至废用；肾小管萎缩；肾间质淋巴细胞、浆细胞浸润，出现泡沫细胞，间质纤维化，偶可发现肾小球毛细血管壁增厚。免疫荧光：结果通常阴性。用 Goodpasture 综合征患者的抗GBM 血清或 Goodpasture 综合征抗原决定簇的单克隆抗体(MCA-P1)不能结合到 AS 的
6、 GBM 上，甚至用 AS 肾衰后肾移植发生移植肾抗 GBM 肾炎患者的血清也不能与 AS 的 GBM 结合。此血清能与正常人 GBM 结合。男性 AS 患者 GBM 完全不着色，女性患者则着色很浅或节段性着色。AS 患者 GBM 还缺乏淀粉样 P 物质，原因不清。AS 皮肤切片免疫荧光检查显示男性 AS 患者表皮基底膜完全不着色，女患者表皮基底膜节段性着色，与 GBM 染色结果相同，故皮肤免疫荧光检查有助 AS 诊断。但最近发现一名日本 AS 患者皮肤对 3、4、5 抗体结合力正常，但 GBM 与三个抗体均不能结合。可见皮肤免疫荧光有其局限性。电镜：一些区域 GBM 变薄，儿童较明显，主要是
7、紧张带变薄；另一些区域紧张带增厚并纵向劈裂分层交织成网，网眼中含有致密颗粒。病变的 GBM 呈节段性，变薄、增厚的 GBM 与正常 GBM 相间，儿童和女患者尤其如此。连续肾活检可以发现病变逐步进展，节段性 GBM 增厚劈裂并非 AS特有，原发性肾小球肾炎也有类似表现，但其病变局限。广泛的 GBM 增厚劈裂交织成网，网眼中含有致密颗粒现象是 AS 的特征性表现。电镜观察发现螺旋神经节血管基底膜和晶状囊基底膜呈多层性损害，与肾基底膜病变一致。发病机理基底膜病变是 AS 的病理学基础。型胶原是构成基底膜的主要成分。其分子由 3 条 肽链组成，目前发现 肽链有 6 种，其中1、2 广泛分布于各种基底
8、膜，3、4、 5、6 则局限分布于 GBM、前晶状体膜、视网膜、内耳基底膜，与 AS 病变部位一致。COL4A3、COL4A4、COL4A5 、COL4A6 基因突变导致型胶原形成异常，出现相应的临床表现。遗传方式及致病基因定位克隆AS 具有遗传异质性(genetic heterogenity)，有三种遗传方式。3.1 X 连锁显性遗传(XD)：是 AS 最主要的遗传方式。家族中女患者多于男患者，但男性患者病情较女性严重。极少数女患者病情进展与男性相近，可能与 X 染色体不随机失活有关。XD 致病基因位于 Xq22.2。Xq22.2 上的 COL4A5、COL4A6分别编码型胶原的 5、6 链
9、，COL4A5 突变已在几百个 XD 家系得到证实。每个家系突变位点和突变方式不同，突变位于基因全长，无突变热点。COL4A6 突变发现不多。 COL4A6 突变都伴有 COL4A5 缺失。伴 COL4A5 的 5端 2 个外显子缺失时临床表现 AS伴平滑肌瘤病。伴更长的 COL4A5 缺失时表现 AS 伴先天性白内障，不伴平滑肌瘤病，迄今未见单独 COL4A6 变异者。3.2 常染色体隐性遗传(AR)：较少见。杂合子表现镜下血尿，纯合子 5 15 岁时发生慢性肾衰。AR 通常表现肾功能异常和感音神经性耳聋，未发现有眼病变。AR 致病基因为 2q 上的 COL4A3、COL4A4，分别编码 3
10、，4，COL4A3、COL4A4 突变导致型胶原变异。3.3 常染色体显性遗传(AD)：极罕见，迄今只有 30 余个 AD家系报道。病情轻重与性别无关。肉眼血尿罕见。通常成年后发生镜下血尿、蛋白尿、高血压时才获诊断。中年时才发生慢性肾功能不全。此种遗传方式主要表现遗传性肾炎，耳聋非常少见，未见眼病变报道。目前尚未定位克隆此致病基因。AS 除有遗传异质性外，还有基因表现度的变异现象和基因的外显不全现象。对 AS 基因型-表型关系研究显示：COL4A5 大段缺失患者病情严重，发生慢性肾功能衰竭年龄小，耳聋眼病出现也早。对移植肾排异很快，再移植时排异率也很高。错义突变，剪切位点突变与眼病、青年型肾衰
11、、抗 GBM 肾炎的相关性不明显。AS 患者85%为遗传而来， 15%患者为新生突变所致。诊断AS 尚无统一的诊断标准。1988 年 Flinter 提出 AS 四条诊断标准即血尿和/或慢性肾功能衰竭家族史阳性； 电镜下 GBM 典型表现；典型的眼部病变：前锥形晶体，黄斑微粒；高频感音神经性耳聋。4 条中符合 3 条可以诊断 1 。1996 年 Gregory 又提出包括 COL4A3、COL4A4、COL4A5 基因检测的 10 条诊断标准，认为符合 4 条时可获诊断。综合以上意见，AS 诊断时须详细询问家族史并作必要的肾脏、听力、眼科检查，以防漏诊。通过 COL4A3、COL4A4、COL
12、4A5、COL4A6 基因检查为 XD 和 AR 的 AS 基因诊断提供了直接证据。COL4A3-6 基因诊断已用于检测致病基因携带者，对遗传咨询具有指导意义。在产前诊断中已有初步应用，对优生优育起到了积极作用 。需与 AS 进行鉴别诊断的疾病有：良性家族性血尿，局灶性肾炎，慢性肾小球肾炎，慢性肾盂肾炎，甲- 髌综合征，Fabry 综合征，家族性间质性肾炎，多囊肾等。治疗目前尚无有效治疗方法，只能对症处理。避免感染劳累，对仅有尿异常的无症状者，无需特殊处理；当肾损害类似慢性肾炎则按一般肾炎治疗。有继发尿路感染应积极抗感染，晚期肾衰需进行血液透析，有条件者施行肾移植。约有 5%男性 AS 患者发
13、生抗移植肾基底膜肾炎而排异。感音神经性耳聋交流困难时可佩戴助听器，前锥形晶体视力损害严重或白内障者可行人工晶体植入术。目前 AS 成为施行基因治疗研究的热点。因为：AS 主要为肾损害，耳眼病变出现少且不致命。基因治疗可直接指向肾；肾有自己独立的循环系统，容易成为基因转移的靶器官；型胶原转化缓慢，半衰期在 1 年以上。故对 AS 施行体细胞基因治疗无论从理论上还是实践上都是可行的。将一个正常 COL4 基因转入肾小球细胞使其产生正常的型胶原可以纠正或至少短期纠正异常的 GBM型胶原。科学家已在 XD 的 AS 动物模型 Samoyed 狗身上通过肾灌注将一个高效的报告基因转入其肾小球细胞中。如果此试验成功的话，不久的将来人类 AS 就可得到基因治疗。预后目前尚无 AS 自愈的报道。男性患者多在 40 岁以前因为肾衰而死亡。女性患者病情稳定，比男性预后好。近来欧洲透析与移植委员会的数据显示 15 29 岁开始肾脏替代治疗的患者中， AS 患者比原发性肾脏病患者生存期长。
