1、专家评说哮喘规范化治疗专题（上）-慢性轻度持续性哮喘案例解析 A 增加吸入性糖皮质激素剂量按需使用沙丁胺醇气雾剂该病例哮喘诊断明确。患者3年前出现运动后气促，每月23 次夜间胸闷、觉醒并咳嗽，肺功能测试 FEV1占预计值81%，其病情按2006年全球哮喘防治创议（GINA）分级标准属于2级（轻度持续） ，接受相应治疗后病情缓解，继续治疗3个月后改为吸入布地奈德200 g 每日1次，病情稳定。近半年患者出现类似症状，但不需看急诊。哮喘程度分级为2 级，部分控制。哮喘是一种慢性气道变应性炎症，与感染无直接关系。哮喘的复发、加重与气道炎症反应加剧明显相关。气道黏膜充血水肿，分泌多量黏液，气道壁炎性细
2、胞浸润并合成大量炎性介质和细胞因子，加剧炎症反应，使气道反应性增高、阻力增加。糖皮质激素能抑制炎症细胞浸润，减少炎性介质和细胞因子的合成与释放，减轻炎症。吸入性糖皮质激素（ICS）可直接到达炎症部位，微量即可发挥强大作用，避免了全身用药的副作用。其有效性和安全性已被大量临床研究证实。鉴于此，对该患者可在目前用药基础上增加1次布地奈德吸入，即200 g、每日2次（早8时，晚8 时） 。此外还可选择其他 ICS，如丙酸氟替卡松（100250 g，每日 2次）或环索奈德（80 g，每日2次） 。治疗过程中应备短效 2受体激动剂如沙丁胺醇或特布他林气雾剂，必要时吸入12揿。疗程从病情缓解之时计算应持续
3、3个月以上，然后减量维持。病情长期稳定而近期复发，提示可能存在哮喘诱发或加重因素，如空气质量差、过敏原暴露增加、反复上呼吸道病毒感染、副鼻窦炎、反流性食管炎等，应注意排除。（第四军医大学附属西京医院呼吸科 吴昌归）B 继续吸入糖皮质激素加口服缓释茶碱参照我国2008年支气管哮喘防治指南，该患者应被诊断为轻度持续性哮喘。其病情曾被完全控制，且成功将布地奈德干粉吸入剂减量，但半年来症状再次出现，属于病情部分控制。尽管患者此次是因担心长期使用 ICS 有副作用来诊，实际上已需调整治疗方案以更好地控制哮喘。我建议继续使用原剂量 ICS，并加口服缓释茶碱片，理由如下。疗效好 茶碱除具有良好的支气管平滑肌
4、松弛作用外，还可增加膈肌收缩力，兴奋延髓呼吸中枢，增加呼吸中枢对 CO2的敏感性，强心利尿，改善心功能。近年研究表明, 较低血浆浓度的茶碱（ 10 mg/L）还具有一定的抗炎和调节免疫作用。国内外研究表明，ICS加口服缓释茶碱片治疗哮喘具有协同作用。副作用少 以往医师顾虑茶碱的副作用而不敢使用，但目前通过大量临床研究和观察，医师已经认识到，口服小剂量茶碱缓释片副作用很少，非常安全。我们曾监测过许多哮喘患者口服小剂量茶碱缓释片（0.1g，bid）的茶碱血浆峰谷浓度，均为510 mg/L。因此口服小剂量茶碱缓释片基本不需作血药浓度监测。价格低廉 与 ICS、白三烯调节剂等相比，茶碱缓释片价格较低，
5、有利于患者坚持规律用药，适合我国目前的国情。总之，对该患者而言，继续吸入原剂量激素并加用口服缓释茶碱片是一种较经济、安全、有效的治疗方法，值得应用。另外，该患者还需注意药物用法，合理饮食，适当锻炼，并注意避免可能导致近3个月病情加重的诱因。（温州大学医学院附属第二医院呼吸科 戴元荣）C 改用吸入性糖皮质激素/ 长效 2受体激动剂复合制剂患者为青年男性、轻度持续性哮喘慢性持续期。其病情控制水平按 GINA 分级属于部分控制。患者目前单用小剂量 ICS 治疗，依据指南应予升级治疗。升级治疗策略可改为 ICS/长效 2激动剂（LABA ）复合制剂、每日1 次。理由如下。疗效 LABA 与 ICS 之
6、间的协同作用使其复合制剂发挥1+12的疗效，能更好地减轻气道炎症，进一步改善支气管痉挛症状。大量文献和哮喘指南表明，对单用 ICS 控制不佳的支气管哮喘患者，应联合使用 LABA。加用 LABA 可很好地改善本患者的主要症状 夜间症状。鉴于患者目前症状并不严重，每日1次给药即可。患者依从性 患者对治疗的依从性取决于两方面。一是药物有效性和使用方便性， ICSLABA 每日1次联合治疗可满足该要求；二是必须减少患者对 ICS 副作用的担忧，虽然小剂量 ICS 一般不会引起不良反应，但如果能在不影响甚至增强疗效的前提下，不增加 ICS 剂量，该患者对治疗的依从性将会提高。研究证实，对于哮喘控制，每
7、日1次小剂量 ICS/LABA 与每日2次小剂量 ICS 相同。小剂量 ICS 联合 LABA 的复合制剂是使用最方便、最有效的哮喘控制用药之一。它既可快速实现哮喘控制，又避免了使用单一药物剂量过大而产生的副作用，适合于绝大多数哮喘患者。（上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸科 汤葳）D 改用口服白三烯调节剂按需使用沙丁胺醇气雾剂按照哮喘病情严重程度分级，该患者应被判断为“支气管哮喘慢性持续期轻度持续”。根据2006 年版 GINA 哮喘控制水平分级，患者有2项未达到控制标准（有夜间憋醒、有活动受限） ，应判断为“ 部分控制”，而 ACT 评分为20分提示患者为“良好控制” 。该患者目前未达到临
8、床控制，应选择 GINA 5级治疗方案中第2级方案，即在按需使用短效 2激动剂基础上，选择小剂量 ICS 或口服白三烯受体拮抗剂。该患者目前 ICS 剂量偏低（布地奈德200 g/d） ，是小剂量激素范围的底限。哮喘治疗未达“ 控制”，应予足量 ICS，即布地奈德干粉吸入剂200 g 每日2次，以更好控制气道炎症。但患者“担心长期吸入激素有副作用”，因此也可停用 ICS，予口服白三烯受体拮抗剂，并按需使用短效 2受体激动剂。这种选择的优势是既可控制气道炎症，又可预防运动诱发的哮喘发作。2006年 GINA 指出，白三烯受体拮抗剂是除 ICS 外，唯一可单独应用的长期控制药物。白三烯调节剂具有抗
9、炎、降低气道高反应性和轻度舒张支气管的作用，能减轻哮喘症状、改善肺功能、减少哮喘急性发作，可作为轻度哮喘的 ICS 替代用药和中重度哮喘的联合用药，尤其适用于哮喘合并过敏性鼻炎的患者，对阿司匹林哮喘和运动诱发哮喘等也有良好效果。 （卫生部中日友好医院呼吸科 苏楠）5月5日是第11个世界哮喘日，今年主题仍是“ 哮喘是能够控制的 ”（You can control your asthma） ，强调哮喘治疗规范化。为此我们特别推出专题，上海交通大学附属第一人民医院周新教授邀请众专家为您解析哮喘治疗的合理方案。本期焦点是轻度持续性哮喘，下期（将于5月21日刊登）焦点是重度持续性哮喘。敬请关注。案例陈述
10、患者男，36岁，工人，2岁时因反复咳嗽、喘息被诊断为 “支气管哮喘”。随年龄增长，症状未再发作，可正常上学、生活。3年前，患者运动后出现胸闷、气促，每月23次夜间胸闷、觉醒、伴咳嗽。肺功能检查示一秒钟用力呼气容积（ FEV1） 3.02 L，占预计值 81%；用力肺活量（FVC）3.74 L，占预计值84% 。患者吸入布地奈德200 g、bid 和沙丁胺醇按需治疗，2 周后夜间胸闷、咳嗽缓解，无夜间觉醒。3个月后改吸入布地奈德200 g、qd，病情稳定，无需就诊。近半年，患者每月23次夜间胸闷、咳嗽和觉醒，运动后气促，白天偶需使用1 2次沙丁胺醇缓解胸闷，但症状可耐受，不需看急诊，可正常工作。
11、肺功能检查示 FEV1占预计值80%，自我哮喘控制测试（ACT）评分为20分。患者因担心长期吸入激素有副作用来诊。点评四位教授选用的治疗方案在临床上都有应用，并可取得较好疗效。慢性轻度持续哮喘在临床上很常见，希望医师能结合诊疗指南和患者实际情况，选择合适的治疗方案，以有效控制病情。（上海交通大学附属第一人民医院呼吸科 周新）慢性重度持续性哮喘案例解析 在我们的“世界哮喘日 ”学术专题中，上海交通大学附属第一人民医院周新教授邀请众专家为您解析哮喘的合理治疗方案。本期焦点是重度持续性哮喘（轻度持续性哮喘已刊登于5月7日 A15版） 。案例陈述患者女，37岁，商店营业员，支气管哮喘病史10 年，近3
12、年症状逐渐加重。患者2008年因哮喘发作于急诊就诊2次，其中一次住院治疗。2008年来每天需吸入沙丁胺醇气雾剂1-2次，以缓解胸闷症状。夜间常咳嗽、憋醒。患者曾短期使用吸入性糖皮质激素（ICS）如丙酸倍氯米松、布地奈德气雾剂或干粉剂，吸入剂量400-600g/d，但症状稍改善后即停用。患者目前每天口服氨茶碱和酮替芬，胸片检查正常，肺功能检查示一秒钟用力呼气容积（FEV1）占预计值49%，支气管舒张试验阳性。目前诊断为慢性重度持续性哮喘。A 吸入性糖皮质激素联合长效 2受体激动剂按需使用短效 2受体激动剂该患者“支气管哮喘 ”诊断明确，既往未规范治疗。近一年因哮喘急性发作，急诊就诊2 次，住院1
13、 次；每天有胸闷症状，需用沙丁胺醇气雾剂1-2次缓解；经常有夜间咳嗽、憋醒症状；肺功能检查 FEV1占预计值49%。据此, 目前病情严重程度判断为“慢性重度持续”，控制水平分级为“ 未控制 ”。该患者使用目前治疗方案（每天口服氨茶碱和酮替芬） ，病情未控制，应予规范治疗。2006年版全球哮喘防治创议（GINA）和我国新版哮喘指南均指出，对未经规范治疗的初诊患者可选择第2级治疗方案，但若患者病情较重，则应直接选择第3级治疗方案。并且在第3级治疗的4个备选方案中，应首选 “低剂量吸入性糖皮质激素（ICS ）联合长效 2受体激动剂（LABA） ，以及按需使用短效 2受体激动剂（SABA） ”。该患者
14、病情为 “重度持续”、 “未控制”，因此应选用此方案。2006年版 GINA 指出，在第2、3、4级多种备选治疗方案中，应首选以 ICS 为主的方案，在第3、4级方案中则以“ ICS+LABA”为首选。众多临床研究证实， “ICS+LABA”有协同抗炎作用，对改善气道炎性指标、哮喘症状、生命质量评分、肺功能指标及气道反应性均优于其他备选方案。持续的联合治疗能使更多患者更快达到控制，并且使用更小剂量激素。指南还强调，如果使用该级治疗方案不能使哮喘得到控制，那么治疗应升级直至达到哮喘控制，当哮喘控制并维持至少3个月后，才可考虑将治疗方案降级。（卫生部中日友好医院呼吸科 苏楠）B 联合吸入糖皮质激素
15、/ 长效 2受体激动剂加口服白三烯调节剂参照最新 GINA 和我国哮喘防治指南，该患者属于慢性重度持续性哮喘，控制水平分级为未控制。患者就诊前治疗不规范（短期使用ICS，但症状稍改善后即停用） ，亟需规范治疗以控制病情。我建议该患者使用 ICS/ LABA 复合制剂，再口服白三烯调节剂。这种方案有以下优点。协同作用 ICS/LABA 复合制剂在控制气道炎症和扩张支气管方面均具有协同作用，可减少 ICS 用量。白三烯调节剂能抑制半胱氨酰白三烯，也具有抗炎和扩张支气管的作用，与 ICS/ LABA 复合制剂联合使用可进一步提高疗效，更快更好地控制病情。独特之处加用白三烯调节剂 白三烯调节剂主要包括
16、白三烯受体拮抗剂（孟鲁司特和扎鲁司特）和 5-脂氧合酶抑制剂（苯噻羟脲） 。目前常用的是孟鲁司特，其还具有一定的抑制气道重塑作用。更值得一提的是，大约80%的哮喘患者合并过敏性鼻炎，而且这两种疾病可以相互影响。白三烯调节剂可用于治疗过敏性鼻炎，从而更好地控制哮喘（至于本患者是否合并过敏性鼻炎，需结合有无打喷嚏、鼻塞等症状，必要时可于耳鼻喉科就诊） 。此外，白三烯调节剂为口服制剂，具有更好的依从性。要注意，如果选用沙美特罗/丙酸氟替卡松复合制剂，还需按需使用 SABA。（温州医学院附属第二医院呼吸科 戴元荣）C 联合吸入布地奈德/ 福莫特罗维持和缓解治疗根据目前的临床特征，本患者属于慢性重度持续
17、性哮喘、未控制，按照 GINA 指南和我国的支气管哮喘防治指南，有几种联合治疗的选择，但我的观点是采用比较新的单一联合制剂用药策略联合吸入布地奈德/福莫特罗（ICS/LABA）维持和缓解治疗，即所谓SMART（单吸入器维持和缓解治疗）策略，理由如下。从病史特点而言，患者2008年曾经历2次急诊，1次住院，属于易反复加重的哮喘类型。既往史提示患者的急性加重较为频繁和严重，最适合选用强效抗炎和快速起效的联合治疗作为维持治疗。布地奈德作为兼具水溶性和脂溶性双重特性的 ICS，能很好地达到快速起效和高效抗炎的作用；与之联合的福莫特罗则是一种速效且长效的支气管舒张剂。二者联合治疗可很好地缓解各种刺激可能
18、诱发的气道炎症和气道痉挛。同时，该治疗对于改善患者夜间症状也很有帮助。大样本研究证实，SMART 策略以布地奈德/福莫特罗联合吸入剂作为维持用药的基础上，在患者出现临床症状时作为缓解用药较传统模式 即以短效 2受体激动剂（SABA）作为缓解用药可更显著降低患者（包括重度哮喘患者）急性加重的风险。 这种保护作用源于两种药物本身的特性。当有可能诱发哮喘急性加重的因素时，抗炎药物随支气管舒张剂同时加量可在一定程度上抑制正在加剧的气道炎症，从而抑制了即将发生的急性加重。因此，这种用药策略尤其适合哮喘控制不佳、经常反复急性加重的患者。对于依从性欠佳的患者，简单的治疗策略能尽量减少治疗失败概率。SMART
19、 策略使用单一药物制剂作为维持和缓解治疗，在这方面有很大优势。（上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸科 汤葳）D 吸入糖皮质激素联合缓释茶碱按需使用短效 2受体激动剂该病例哮喘诊断明确，按2006年版 GINA 病情严重度分级为4级（重度持续）,病情控制水平分级为“未控制”。慢性哮喘一个最重要特征是气道炎症和重塑。病程越长、急性发作越频繁，气道重塑越严重。气道重塑是导致哮喘患者气道不可逆狭窄的一个非常重要的因素，是哮喘疗效不佳的主要原因之一。该患者很可能具有上述气道病理特征，表现为在慢性不可逆气道狭窄基础上反复发生气道痉挛。抑制炎症反应，减轻或阻断气道重塑是哮喘治疗的基本策略。糖皮质激素能抑制炎
20、症细胞浸润，减少炎性介质、趋化因子和前炎症细胞因子的合成与释放，减轻炎症和重塑。经气道吸入糖皮质激素是目前通用的最佳途径。除解痉平喘外，LABA 也有一定的抗炎作用，且与糖皮质激素有协同效应。根据本患者病情，长期治疗应首推大剂量 ICS（布地奈德800 g/d，分2次吸入） ，联合吸入 LABA。茶碱类药物的解痉平喘作用在东方黄种人群中已获证实，选择其特定衍生物和剂型可将作用强度、时间和不良反应控制在理想水平。近年研究还表明：低剂量茶碱可抑制炎性细胞内的核因子 B（NF-B）活性，减少呼出气 NO 浓度，降低痰肿瘤坏死因子 和白介素8 水平。茶碱集解痉、平喘、抗炎于一身，有类似 LABA 的作
21、用。ICS 加缓释茶碱的长期治疗方案理论上有互补和协同效应，临床试验也证实了其合理性和有效性。因此 GINA 将 ICS 加缓释茶碱作为慢性哮喘长期治疗的备选推荐方案。由于费用低廉，合理使用时不良反应少，不失为经济欠发达地区、尤其是农村患者哮喘规范化治疗的一个良好选择。当然，依此方案长期治疗，按需吸入 SABA 可提高治疗依从性。（第四军医大学西京医院呼吸科 吴昌归）点评慢性重度持续性哮喘的患者在临床上很常见，四位教授根据哮喘诊治指南和各自临床经验提出了治疗方案，都有应用价值，临床医师可结合患者情况和医疗资源参考选用。慢性持续性哮喘的治疗策略是通过规范的药物治疗，达到和维持哮喘临床控制，定期监测哮喘的症状和肺功能。治疗目标是使患者能像正常人一样生活、工作和学习。(上海交通大学附属第一人民医院呼吸科 周新)
