咪喹莫特乳膏.docx

1、咪喹莫特乳膏咪喹莫特乳膏咪喹莫特最早由美国 3M 制药公司研制开发成功，1997 年 2 月通过美国 FDA 批准，1997 年11 月在美国首次上市，商品名 Aldara。后又有全世界几十个国家和地区批准使用，剂型为软膏剂和霜剂。主要治疗尖锐湿疣。目录基本简介 药理作用 药代动力学 临床研究 适应证 用法与用量 不良反应 产品说明基 本 简 介【 中 文 名 称 】 咪 喹 莫 特 乳 膏 【 通 用 名 称 】 valaciclovir hydrochloride ， 盐 酸 万 乃 洛 韦 。 【 化 学 名 称 】 L-缬 氨 酸 -2-(2-氨 基 -1， 6-二 氢 -6-氧 代

2、-911-嘌 呤 -9-基 )甲 氧 基 乙 基 酯 盐 酸 盐 药 理 作 用【 简 述 】 丽 科 杰 (咪 喹 莫 特 乳 膏 )(Imiquimod)属 于 非 核 苷 类 异 环 胺 类药 ， 有 抗 病 毒 及 抗 肿 瘤 作 用 ， 通 过 诱 导 机 体 产 生 干 扰 素 等 细 胞 因 子 而 发挥 作 用 .用 于 治 疗 成 人 外 生 殖 器 和 肛 周 尖 锐 湿 疣 。 咪 喹 莫 特 介 绍1【 丽 科 杰 药 理 作 用 】 1.药 效 学 ： 咪 喹 莫 特 ， 属 咪 唑 喹 啉 类 化 合 物 。 是 一 个 小 分 子 免 疫 调 节 剂 。 其 治

3、疗 外生 殖 器 /肛 周 疣 的 作 用 机 制 尚 不 清 楚 。 本 品 不 具 有 直 接 抗 病 毒 活 性 ， 也 不 引起 直 接 的 、 非 特 异 的 细 胞 溶 解 破 坏 作 用 。 但 临 床 前 研 究 提 示 本 品 可 能 通 过 诱导 体 内 包 括 INF- 在 内 的 细 胞 因 子 而 产 生 抗 病 毒 活 性 。 这 些 发 现 的 临 床 相关 性 尚 不 清 楚 。 2 毒 理 学 ： 大 鼠 和 小 鼠 皮 肤 给 药 ， 每 周 3 次 ， 连 给 4 个 月 。 大 鼠 0.5 和 2.5mg/kg可 见 体 重 下 降 ， 脾 重 量 增

4、加 。 局 部 皮 肤 刺 激 （ 严 重 红 斑 、 轻 到 中 度 水 肿 、 脱皮 、 结 痂 ） 比 在 人 身 上 观 察 到 的 严 重 。 组 织 病 理 学 检 查 可 见 上 皮 溃 疡 和 角 化过 度 等 上 皮 炎 症 ， 没 有 观 察 到 无 副 反 应 的 剂 量 。 小 鼠 皮 肤 给 药 4 个 月 未 见上 述 变 化 。 小 鼠 0.4mg/kg（ 大 约 临 床 人 用 剂 量 的 2 倍 ） 是 安 全 剂 量 。 致 突试 验 表 明 ： 没 有 一 个 遗 传 毒 理 学 试 验 发 现 咪 喹 莫 特 有 诱 变 活 性 。 用 大 鼠 所做 的

5、 生 殖 毒 性 试 验 结 果 显 示 ， 不 影 响 生 殖 。 在 哺 乳 期 间 动 物 的 存 活 和 生 长 都是 正 常 的 。 不 影 响 子 代 交 配 。 在 大 鼠 或 家 兔 的 致 畸 研 究 中 ， 没 有 发 现 咪 喹 莫特 有 致 畸 作 用 。 药 代 动 力 学吸 收 非 常 迅 速 ， 5min 血 药 浓 度 达 到 峰 值 ， 水 解 半 衰 期 为 7 8 min， 30 60 min 后 活 性 母 体 阿 昔 洛 韦 血 浓 度 达 峰 值 ， 明 显 快 于 直 接 口 服 阿昔 洛 韦 (90 120min)。 口 服 生 物 利 用 度

6、为 (6713)%， 是 阿 昔 洛 韦 的 3 5倍 。 吸 收 后 ， 广 泛 分 布 于 全 身 14 个 组 织 ， 可 达 胃 、 小 肠 、 肝 、 肾 、 皮 肤 等组 织 ， 尤 以 淋 巴 结 、 皮 肤 中 的 浓 度 最 高 ， 是 治 疗 病 毒 性 皮 肤 病 的 首 选 药 物 。代 谢 产 物 主 要 从 尿 液 排 除 ， 其 中 阿 昔 洛 韦 占 46% 59%， 8-羟 基 阿 昔 洛 韦 占25% 30%， 9-羟 基 甲 氧 甲 基 鸟 嘌 呤 占 11% 12%。 口 服 或 静 注 相 同 剂 量 ， 未代 谢 的 原 药 分 别 占 0.5%和

7、6%， 说 明 本 品 更 适 合 于 口 服 给 药 。 临 床 研 究【 功 效 主 治 】 用 于 治 疗 水 痘 -带 状 疱 疹 及 型 、 型 单 纯 疱 疹 的 感 染 ，包 括 初 发 和 复 发 的 生 殖 器 疱 疹 。 本 品 在 医 生 指 导 下 ， 可 用 于 阿 昔 洛 韦 的 所 有适 应 证 （ 如 乙 肝 、 尖 锐 湿 疣 、 全 身 性 疱 疹 ） 。 【 化 学 成 分 】 化 学 名 称 ： 1 （ 2 甲 基 丙 基 ） 1H 咪 唑 并 4， 5 C喹啉 4 胺 。 【 药 理 作 用 】 本 品 为 免 疫 反 应 调 节 剂 。 在 治 疗

8、部 位 ， 本 品 能 促 进 多 种细 胞 因 子 如 白 介 素 IL 1、 IL 6、 IL 8 的 产 生 ， 提 高 干 扰 素 和 肿 瘤免 疫 反 应 而 产 生 抗 病 毒 作 用 。 动 物 实 验 研 究 证 明 ， 家 兔 兔 皮 肤 给 药 的 最 大 耐受 量 大 于 1600mg/m2； 对 啮 齿 动 物 无 致 癌 作 用 ； 八 种 不 同 致 突 变 试 验 表 明 无致 突 变 ； 大 鼠 和 家 兔 毒 性 试 验 表 明 本 品 无 致 癌 作 用 。 【 药 物 相 互 作 用 】 日 前 没 有 本 品 和 其 它 局 部 用 药 合 用 治 疗

9、外 生 殖 器 和肛 周 疣 的 临 床 经 验 。 【 不 良 反 应 】 数 病 人 在 治 疗 过 程 中 无 任 何 不 良 反 应 。 用 药 数 次 后 ， 临床 上 可 能 出 现 的 不 良 反 应 多 为 轻 、 中 度 的 局 部 皮 肤 炎 症 反 应 ， 如 局 部 皮 肤 可能 出 现 红 斑 、 水 肿 、 糜 烂 、 溃 疡 、 脱 屑 、 灼 热 、 疼 痛 、 瘙 痒 等 ； 偶 有 短 暂 低热 、 以 上 症 状 停 药 后 均 能 迅 速 恢 复 。 如 反 应 轻 微 ， 可 继 续 用 药 ； 若 反 应 严 重应 及 时 停 药 并 就 医 。 据

10、 国 外 资 料 报 道 ， 与 咪 喹 莫 特 乳 膏 可 能 有 关 的 不 良 反 应包 括 ： 用 药 部 位 不 适 ： 疣 体 部 位 反 应 （ 灼 烧 、 色 素 沉 着 、 发 炎 、 瘙 痒 、 疼 痛 、皮 疹 、 敏 感 、 溃 疡 、 刺 痛 、 压 痛 ） 。 远 侧 部 位 反 应 （ 出 血 、 灼 烧 、 瘙 痒 、 疼痛 、 压 痛 ） ； 全 身 反 应 ： 疲 劳 、 发 热 、 流 感 样 症 状 ； 中 枢 和 周 围 神 经 系 统 ：头 痛 ； 胃 肠 系 统 ： 腹 泻 ； 肌 骨 髓 系 统 ： 肌 痛 。 【 禁 忌 症 】 1 对 咪 喹

11、 莫 特 或 赋 形 剂 过 敏 者 ； 2 不 推 荐 用 于 尿 道 、 阴 道内 、 子 宫 颈 、 直 肠 或 肛 门 内 的 HPV 感 染 ； 3 不 推 荐 在 其 它 药 物 或 外 科 治 疗后 立 即 使 用 5%咪 喹 莫 特 乳 膏 剂 治 疗 ； 也 不 推 荐 5%咪 喹 莫 特 乳 膏 剂 与 其 它 治疗 外 生 殖 器 疣 的 药 配 伍 使 用 。 适 应 证用 于 治 疗 水 痘 -带 状 疱 疹 及 型 、 型 单 纯 疱 疹 的 感 染 ， 包 括 初 发 和 复发 的 生 殖 器 疱 疹 。 本 品 在 医 生 指 导 下 ， 可 用 于 阿 昔 洛

12、 韦 的 所 有 适 应 证 (如 乙肝 、 尖 锐 湿 疣 、 全 身 性 疱 疹 )。 用 法 与 用 量po， bid， 300 mg/次 ， 饭 前 空 腹 服 用 。 成 年 带 状 疱 疹 患 者 推 荐 用 量 为300mg， bid， 连 服 10 d， 且 在 带 状 疱 疹 症 状 或 体 征 出 现 后 72 h 内 给 予 治疗 效 果 最 佳 ； 生 殖 器 疱 疹 推 荐 剂 量 300mg， bid， 连 服 7d， 病 情 较 为 严 重 时可 延 长 至 15 d； 尖 锐 湿 疣 300 mg， bid， 配 合 其 他 治 疗 ， 服 药 时 间 不 得

13、少于 9d； 乙 型 肝 炎 、 疱 疹 性 肝 炎 推 荐 用 药 60 d 以 上 。 不 良 反 应在 临 床 对 照 实 验 中 ， 最 常 报 道 的 不 良 反 应 是 局 部 皮 肤 和 用 药 部 位 的 反 应 ； 也 有 患 者 有 全 身 反 应 。 这 些 反 应 通 常 是 轻 至 中 度 的 ， 然 而 ， 在 每 周 3 次的 治 疗 中 也 有 报 道 出 现 严 重 不 良 反 应 的 。 每 天 1 次 疗 法 的 副 反 应 比 1 周 3次 的 不 良 反 应 更 多 、 更 强 烈 。 总 的 来 说 ， 在 每 周 3 次 的 疗 法 研 究 中 ，

14、 有1.2%（ 4/327） 的 患 者 因 为 局 部 皮 肤 或 用 药 部 位 皮 肤 的 反 应 而 停 止 治 疗 。 在临 床 对 照 研 究 实 验 中 皮 肤 局 部 反 应 的 发 生 率 和 严 重 性 如 下 ： 每 周 3 次 疗 法 - 调 查 者 评 估 疣 部 位 的 反 应 女 性 中 使 用 5%咪 喹 莫 特 者 有 114 人 ， 局 部 反 应 的 发 生 率 ： 轻 度 /中 度 红 斑 61%（ 严 重 红 斑 4%） ， 轻 度 /中 度 腐 烂 30%（ 严 重 腐 烂 1%） ， 轻 度 /中 度 脱 皮 18%， 轻 度 /中 度 浮 肿 1

15、7%（ 严 重 浮 肿 1%） ， 轻 度 /中 度 硬 化 5%， 轻 度 /中 度 溃 疡 5%（ 严 重 溃 疡 3%） ， 轻 度 /中 度 结 痂 4%， 轻 度 /中 度 水 疱 3% ； 女 性 中 使 用 赋 形 剂 者 有 99 人 ， 局 部 反 应 的 发 生 率 ： 轻 度 /中 度 红 斑 红斑 21%、 腐 烂 8%、 脱 皮 8%、 浮 肿 5%、 硬 化 2%、 溃 疡 1%、 结 痂 0%、 水 疱0%， 无 严 重 反 应 。 男 性 中 使 用 5%咪 喹 莫 特 者 有 156 人 ， 局 部 反 应 的 发 生 率 ： 轻 度 /中 度 红 斑 54%

16、（ 严 重 红 斑 4%） ， 轻 度 /中 度 腐 烂 29%（ 严 重 腐 烂 1%） ， 轻 度 /中 度 脱 皮 25%（ 严 重 脱 皮 1%） ， 轻 度 /中 度 浮 肿 12%， 轻 度 /中 度 硬 化 7%， 轻 度 /中 度 溃 疡 4%， 轻 度 /中 度 结 痂 13%， 轻 度 /中 度 水 疱 2% ； 男 性 中 使 用 赋 形 剂 者 有 157 人 ， 局 部 反 应 的 发 生 率 ： 轻 度 /中 度 红 斑22%、 腐 烂 6%、 脱 皮 8%、 浮 肿 1%、 硬 化 2%、 溃 疡 1%、 结 痂 3%、 水 疱0%， 无 严 重 反 应 。 应

17、用 5%咪 喹 莫 特 乳 膏 也 有 远 部 位 的 皮 肤 反 应 的 报 道 ， 来 自 女 性 的 远 部 位的 皮 肤 反 应 为 红 斑 （ 3%） 、 溃 疡 （ 2%） 、 水 肿 （ 1%） ； 男 性 为 溃 烂（ 2%） 、 红 斑 、 水 肿 、 硬 化 、 蜕 皮 各 为 1%， 被 判 定 为 与 本 品 很 可 能 有 关 或可 能 有 关 ， 并 且 发 生 率 在 5%以 上 的 不 良 事 件 列 于 如 下 ， 其 中 包 括 疼 痛 、 类似 感 冒 症 状 和 肌 痛 等 症 状 。 每 周 3 次 疗 法 女 性 中 使 用 5%咪 喹 莫 特 者

18、有 117 人 ， 使 用 赋 形 剂 者 有 103 人 。 治 疗 部 位 反 应 ： 瘙 痒 32%（ 赋 形 剂 20%） ， 烧 灼 感 26%（ 赋 形 剂26%） ， 疼 痛 8%（ 赋 形 剂 2%） ， 痛 苦 3% （ 赋 形 剂 0%） 。 真 菌 感 染 11%（ 赋 形 剂 3%） ， 所 报 告 事 件 的 发 生 与 本 品 无 因 果 关 系 。 系 统 反 应 ： 头 痛 4%（ 赋 形 剂 3%） ， 类 似 感 冒 症 状 3%（ 赋 形 剂 2%） ，肌 肉 痛 1%（ 赋 形 剂 0%） 。 男 性 中 使 用 5%咪 喹 莫 特 者 有 156 人

19、， 使 用 赋 形 剂 者 有 158 人 。 治 疗 部 位 反 应 ： 瘙 痒 22%（ 赋 形 剂 10%） ， 烧 灼 感 9%（ 赋 形 剂 5%） ，疼 痛 2%（ 赋 形 剂 1%） ， 痛 苦 0% （ 赋 形 剂 1%） 。 真 菌 感 染 2%（ 赋 形 剂 13%） ， 所 报 告 事 件 的 发 生 与 本 品 无 因 果 关 系 。 系 统 反 应 ： 头 痛 5%（ 赋 形 剂 2%） ， 类 似 感 冒 症 状 1%（ 赋 形 剂 0%） ，肌 肉 痛 1%（ 赋 形 剂 1%） 。 被 判 定 为 与 本 品 很 可 能 有 关 或 可 能 有 关 ， 并 且

20、发 生 率 在 1%以 上 的 不 良事 件 包 括 ： 用 药 部 位 的 异 常 ： 尖 锐 湿 疣 部 位 的 反 应 （ 烧 灼 、 色 素 减 退 、 刺 激 、 瘙 痒 、 疼 痛 、 潮 红 、 敏感 、 痛 苦 、 刺 痛 、 触 痛 ） ； 远 部 位 的 反 应 （ 流 血 、 烧 灼 、 瘙 痒 、 疼 痛 、 触痛 、 足 癣 ） ； 全 身 反 应 ： 疲 劳 、 发 热 、 类 似 感 冒 症 状 ； 中 枢 和 周 围 神 经系 统 ： 头 痛 ； 胃 肠 道 ： 腹 泻 ； 肌 肉 -骨 骼 ； 肌 痛 。 产 品 说 明尖 锐 湿 疣 (CA)是 由 人 乳

21、头 瘤 病 毒 (HPV)引 起 的 一 种 最 常 见 的 性 传 播 疾 病 ，目 前 还 没 有 强 有 效 的 直 接 作 用 于 HPV 的 药 物 。 临 床 上 多 采 用 物 理 疗 法 (如 冷冻 、 激 光 、 电 灼 、 手 术 切 除 )和 化 学 药 物 外 涂 (如 鬼 臼 树 脂 、 鬼 臼 毒 素 、 三氯 醋 酸 等 )， 两 类 疗 法 均 能 快 速 破 坏 并 消 除 疣 体 ， 但 临 床 复 发 率 较 高 。 有 研究 表 明 ， 临 床 治 疗 后 外 观 正 常 的 原 患 处 皮 肤 黏 膜 及 其 周 围 的 毛 发 毛 囊 处 仍 有HP

22、V 携 带 ， 潜 伏 的 HPV 作 为 病 毒 储 存 库 与 CA 的 复 发 密 切 相 关 。 1咪 喹 莫 特 是 一 种 人 工 合 成 的 非 核 苷 类 异 环 咪 唑 喹 啉 胺 类 药 物 ， 为 小分 子 免 疫 调 节 剂 ， 具 有 较 强 的 抗 病 毒 、 抗 肿 瘤 作 用 ， 主 要 用 于 治 疗 外 生 殖 器和 肛 周 CA。 实 验 表 明 ， 咪 喹 莫 特 主 要 是 通 过 活 化 先 天 性 免 疫 系 统 和 诱 导 多 种细 胞 因 子 ， 包 括 INF- 、 TNF- 、 IL-1、 IL-6、 IL-8、 IL-12 来 增 强 细

23、 胞免 疫 ， 刺 激 机 体 免 疫 系 统 发 生 针 对 感 染 HPV 细 胞 的 Th1 型 免 疫 应 答 ， 最 终清 除 局 部 HPV 感 。 2单 纯 地 应 用 CO2 激 光 治 疗 CA 复 发 率 较 高 ， 本 组 治 疗 结 果 示 其 3 个月 时 的 复 发 率 为 36.7%， 6 个 月 时 则 高 达 56.7%， 患 者 需 要 反 复 多 次 就 诊 才能 治 愈 。 为 了 降 低 复 发 率 ， 近 些 年 来 临 床 上 联 合 系 统 应 用 干 扰 素 来 提 高 患 者的 免 疫 功 能 收 到 了 一 定 的 疗 效 ， 但 由 于

24、起 效 缓 慢 、 治 愈 率 低 、 副 作 用 大 等限 制 了 其 在 临 床 上 的 广 泛 应 用 。 5%咪 喹 莫 特 作 用 于 人 ， 可 促 进 局 部 T 细 胞介 导 的 针 对 HPV 的 细 胞 免 疫 反 应 活 化 。 3应 用 咪 喹 莫 特 乳 膏 的 治 疗 组 3 个 月 时 的 复 发 率 为 14.7%， 6 个 月 时为 20.6%， 均 明 显 低 于 CO2 激 光 组 (P0.05)。 在 34 例 外 用 咪 喹 莫 特 乳 膏 的患 者 中 ， 未 发 生 明 显 的 系 统 药 物 不 良 反 应 ， 最 为 常 见 的 局 部 反 应

25、 就 是 痒 、 烧灼 感 ， 患 者 都 能 耐 受 。 说 明 CA 患 者 经 过 CO2 激 光 消 除 疣 体 后 ， 继 续 外 用 5%咪喹 莫 特 乳 膏 具 有 较 低 的 复 发 率 、 较 好 的 耐 受 性 、 方 便 的 给 药 方 式 (自 行 给 药 )的优 点 ， 有 着 很 好 的 临 床 应 用 前 景 。 咪 喹 莫 特 （ Imiquimod） 原 料 及 乳 膏 是湖 北 省 医 药 工 业 研 究 院 研 制 的 抗 HPV 病 毒 的 新 药 ， 在 全 国 首 批 获 得 二 类 新药 证 书 和 生 产 批 准 文 号 。 咪 喹 莫 特 是

26、一 种 新 型 外 用 免 疫 调 节 剂 ， 通 过 诱 导机 体 产 生 干 扰 素 及 其 他 细 胞 因 子 而 发 挥 抗 HPV 病 毒 作 用 ， 用 于 治 疗 成 人外 生 殖 器 和 肛 周 尖 锐 湿 疣 。 5%咪 喹 莫 特 乳 膏 用 于 治 疗 尖 锐 湿 疣 与 传 统 的 治 疗方 法 比 较 有 着 明 显 的 优 点 ， 疗 效 好 ， 毒 副 作 用 小 ， 使 用 方 便 ， 可 自 我 治 疗 ，复 发 率 低 。 其 费 用 比 外 科 手 术 及 注 射 干 扰 素 等 低 得 多 。 5%咪 喹 莫 特 乳 膏 可刺 激 先 天 性 免 疫 系

27、 统 和 诱 导 细 胞 因 子 ， 包 括 IFN? 、 TNF? 和 IL?6， 而IFN 能 诱 导 2， 5寡 腺 苷 酸 合 成 酶 ， 从 而 引 起 含 有 病 毒 的 细 胞 凋 亡 ； 虽 然 咪喹 莫 特 不 能 直 接 刺 激 T 淋 巴 细 胞 ， 但 它 能 增 强 获 得 性 免 疫 ， Saunders 等 已证 明 咪 喹 莫 特 能 激 活 朗 格 汉 斯 细 胞 从 皮 肤 迁 移 至 局 部 引 流 的 淋 巴 结 ， 引 起 朗格 汉 斯 细 胞 形 态 学 上 的 改 变 ； 通 过 诱 发 细 胞 因 子 如 II 广 12、 IFN? 、 等 而

28、增 强 细 胞 免 疫 ， 而 TH1 细 胞 因 子 优 先 被 诱 导 ， 而 TH2 细 胞 因 子(IL?4、 IL?5)则 被 抑 制 。 用 放 射 标 记 技 术 在 7 例 患 者 单 次 外 用 5%咪 喹 莫 特后 发 现 其 吸 收 极 少 ， 后 在 血 清 中 未 检 测 到 药 物 ， 在 尿 和 粪 中 仅 有 0.2%被 测出 1， 2。 本 项 临 床 结 果 显 示 ， 5%咪 喹 莫 特 乳 膏 组 扁 平 疣 的 痊 愈 率 和 有 效 率 ，分 别 明 显 高 于 0.1%维 甲 酸 乳 膏 组 ， 其 局 部 不 良 反 应 轻 并 可 耐 受 ， 说 明 外 用 5%的咪 喹 莫 特 乳 膏 治 疗 扁 平 疣 安 全 而 有 效 。 由 于 本 药 可 由 患 者 自 行 用 药 ， 且 具 有良 好 的 的 耐 受 性 ， 故 可 推 荐 使 用 。 特 别 应 注 意 的 是 ， 临 床 上 采 用 物 理 疗 法(如 冷 冻 、 激 光 、 电 灼 、 手 术 切 除 )和 化 学 药 物 外 涂 (如 鬼 臼 树 脂 、 鬼 臼 毒 素 、三 氯 醋 酸 等 )， 两 类 疗 法 均 易 复 发 ， 如 再 继 续 5%咪 喹 莫 特 乳 膏 效 果 更 隹 。