1、C-反应蛋白在临床中的应用进展戴炜 唐永煌 中华现代内科学杂志 2004 年 12 月 第 1 卷 第 5 期关键词：C-反应蛋白C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）是一种非特异性的急性时相蛋白，属分泌型蛋白质 1 。它最早发现于 1930 年，当时美国洛克菲勒研究院的 Tillett 和 Francis 发现急性感染病人的血清能和肺炎链球菌的 C 组分（C 多糖，C-polysaccharide）发生沉淀反应 2 。到 1941 年，Avery 等用硫酸铵沉淀和 C 多糖沉淀的方法粗提，得到一种蛋白质，于是正式命名为 C-反应蛋白 3 。正常人血浆中 CRP 含量极微
2、，但在各种炎症、感染、发热、恶性肿瘤、组织损伤等疾病中都可见其迅速升高，且升高程度常与炎症、组织损伤的程度呈正相关，所以现已广泛应用于内科、外科、儿科、妇产科等疾病中。近年来大量的文献报道 CRP 的临床价值引人注目，本文就其生物学特性、测定方法以及在临床中的最新应用进展等作一综述。1 CRP 的生物学特性1.1 CRP 的结构 1950 年，人们将 CRP 纯化并形成结晶，用电子显微镜技术和 X 射线衍射技术阐明了 CRP 的分子结构。其分子结构是由 5 个完全相同的球形单体相互以非共价键形式构成的平面对称五边形的环状五球体 2 。CRP 的分子量约 105500 道尔顿，沉降系数为 7.5
3、8，等电点为 5.76.0。每个分子含有 5 个相同的未糖基化的多肽亚单位，每个亚单位由 1 条 206 个氨基酸残基，分子量 23017 道尔顿的多肽链组成 4 。1.2 CRP 的生物学功能 1，4， 5 （1）识别各种内源性和外源性的物质（配体） ，并与之结合，形成复合物后成为以 C1q 开始的经典补体途径的强效激活物，激活补体系统。 （2）CRP 具有重要的调理素作用，能增加巨噬细胞的活性和运动，促进对各种细菌和异物的吞噬。 （3）它能与 T 淋巴细胞特异性地结合，抑制 T 抑制细胞和增强 T 辅助细胞的功能。 （4）抑制血小板的磷脂酶，减少其炎症介质的释放。1.3 CRP 的时间规律
4、 CRP 在感染、炎症、组织损伤、恶性肿瘤等刺激下，2h 后即可升高，48h 达峰值，超过正常水平的 10 倍、百倍甚至千倍，远早于体温、白细胞计数等改变。其半衰期短于 24h，一旦感染被控制其浓度可迅速回落，恢复至正常。而且影响发热、血沉和白细胞增加的各种因素对 CRP 多无影响。同时，CRP 亦不受常用抗炎药物或免疫抑制药物的直接影响。2 CRP 的测定方法以前应用过的 CRP 检测方法大致可以分为免疫沉淀法、免疫浊度法和标记免疫测定法三类。免疫沉淀法最早出现，但其方法较粗糙，结果判断时间长且准确度差，早已停止使用。而后出现的各种免疫扩散法不久便被胶乳凝集试验和免疫浊度法取代。胶乳凝集试验
5、是半定量的，由于其不良的精确度和准确度，这种方法已经基本停止使用 2 。目前常用的 CRP 检测方法有免疫浊度法（如散射、透射比浊法，并且已实现了自动化）和标记免疫测定法。在标记免疫测定法中，放射免疫测定方法（RIA） 、酶联免疫吸附试验（ELISA ）和超灵敏的发光法都达到了很高的灵敏度和精确度。为适应在患者身边作 CRP 监测的需要，还出现了用于床边试验（POCT）的小型全血 CRP 测定仪及商品试剂盒。该法灵敏特异，可用末梢血，患者易接受，可随身携带，操作简便，5min 即可测得结果 6 。3 CRP 在临床中的应用3.1 CRP 与肝病 长期以来 CRP 一直被临床看作病毒和细菌感染的
6、炎症反应标志物。虽然有报道指出，CRP 是细菌性感染的重要指标 7 ，在病毒性感染如急慢性肝炎中不增高或仅仅轻度的上升（1040mg/L） 8 。但由于 CRP 主要由肝细胞合成，越来越多的文献报道其与肝病（急慢性肝炎、重症肝炎、肝硬化、肝癌）关系密切，认为可以在诊断、鉴别诊断及预后判断等方面提供有力的线索。杨平等 9 报道，急性黄疸型肝炎 CRP 阳性率为 100%，而慢性肝炎阳性率为 48.5%。余卫华等10 通过监测重症肝炎继发感染前后 CRP 结果指出，继发感染后 CRP 浓度显著升高，感染控制后明显下降，未能控制则持续高水平。继发感染后 CRP 水平升高的原因可能是由于在感染的刺激下
7、，炎症细胞浸润，白细胞释放的内源性递质如 IL-1、IL-6、PGE1 及 TNF 等刺激肝细胞加速合成 CRP11，12 。并且认为，CRP 升高在继发感染时要早于白细胞计数。因此动态观察 CRP 水平对早期诊断重症肝炎继发感染，指导抗感染治疗及观察疗效和估计预后有重要的临床价值。而急慢性肝炎患者如无其他急性感染而 CRP 升高，提示有发展重症肝炎的可能。为确定 CRP 是否与肝硬化病情发展呈正相关，郑永平等 13 选择 58 例无感染的肝硬化患者与 48例非肝硬化对照组进行分组对照观察。结果表明无感染肝硬化患者 CRP 水平高于对照组，而在 Child-Pugh 分级中，A 级的 CRP
8、水平最低。朱水山等 5 报道，肝硬化患者继发感染后 CRP 浓度明显高于感染前（P肝硬化组肝炎组，说明 CRP 是诊断肝癌组织坏死的一个重要指标。其 CRP 升高可能是因为肿瘤本身或浸润的巨噬细胞释放出的细胞因子所引起，或是由于肿瘤并发感染或组织坏死所致。高水平的 CRP 浓度和进行性升高的 CRP 浓度均可提示预后不良，且常预示着肿瘤的转移扩散。3.2 CRP 与感染 CRP 水平是提示感染的一项敏感而客观的指标。目前认为 CRP 测定可作为细菌与病毒感染的鉴别诊断。研究表明 17，18 ，在局部感染（如肺炎）以及在全身性感染（如败血症）时，细菌性感染常常导致 CRP 水平升高。当 CRP
9、超过 40mg/L 时，临床上即可基本确定有细菌感染的存在，且与感染程度呈正相关。当机体发生败血症时，CRP 水平在 148mg/L 以上。而 CRP 在大多数病毒感染中的血清浓度变化不大或基本保持不变，这是由于大多数病毒感染是在机体细胞内进行的，而完整的机体细胞膜上缺乏暴露的磷脂蛋白质，所以不能触发 CRP 的产生和结合。不同的是，直接创伤和多数细菌感染发生在细胞外，足以使细胞膜分离，暴露出胆碱磷酸分子和提供 CRP 的附着点，结果通过IL6 将信息传递给肝细胞，并刺激肝细胞产生有活性的 CRP19 。值得重视的是，作为感染指征的白细胞计数虽然简易，但常受多种因素的影响。比如老年人患感染性疾
10、病时，由于机体反应能力低，白细胞总数升高不明显。再生障碍性贫血病人，即使严重感染也不可能有白细胞升高反应 20 。而白血病、淋巴瘤本身可引起发热，这些疾病常伴有白细胞增高，故不能单纯以白细胞计数来判断感染的存在，而 CRP 测定则可弥补这些不足。另外，定量测定 CRP 对监测疾病的治疗效果是有帮助的，其一般多在感染初期出现并随着炎症的发展而升高，治疗后随着炎症的好转而下降并转阴。3.3 CRP 与组织损伤 组织损伤时， CRP 测定可作为可靠的诊断依据，且损伤程度与 CRP 水平呈正比。David 等认为 21 ，心肌梗死患者血清 CRP 与 CPK-MB 有良好的相关性，并且当后者恢复正常时
11、，CRP 仍可作为诊断指标。在早期诊断急性心肌梗死和非梗死性心绞痛时，CRP 测定不失为一项有价值的检查。最新研究结果表明 2 ，循环中高水平的 CRP 能对稳定或不稳定的心绞痛患者冠心病的发生情况作出预示，并可预示将来发生心绞痛和中风的危险度。外科手术都能导致炎症反应，动态监测 CRP 是诊断术后感染的可靠方法之一。在烧伤病人中，烧伤的面积、深度和严重程度与 CRP 的水平有一定的联系，且有助于估计预后以及选择去痂和植皮的最适时间 4 。3.4 CRP 与恶性肿瘤 发热和急性时相反应是恶性肿瘤的普遍特征。研究表明，CRP 是肿瘤患者生存率及手术治疗判断预后的一个重要指标。Nazoet 和 F
12、ujikawak 等 22，23 对大肠癌和肾肿瘤患者监测时发现， CRP 升高的肿瘤患者比 CRP正常的患者存活率低，且易复发和转移，手术治疗后 CRP 明显下降的患者比 CRP 持续高水平者预后差。在那些能释放 IL-6 的淋巴组织恶性肿瘤中，在排除感染的前提下， CRP 水平与预后及肿瘤扩散有关 2 。综上所述，检测 CRP 对许多疾病的诊断，疗效观察及判断预后均有较好的临床意义，但绝不能单纯地依赖，应结合其他的实验室指标并进行动态监测，作出相应的判断。随着实验室检查技术及设备的不断改进及测定方法、测定结果标准化的实施，相信 CRP 在临床中的作用会越来越大! 参考文献1 金惠铭.病理生
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