1、DM 伴皮肤色素沉着鉴别诊断POEMS 综合征：1 疾病简介POEMS 综合征是一种与浆细胞病有关的多系统病变，临床上以多发性周围神经病(polyneuropathy)、脏器肿大(organomegaly)、内分泌障碍(endocrinopathy)、M 蛋白(monoclonal protein)血症和皮肤病变(skin changes)为特征，取各种病变术语英文字首组合命名为 POEMS 综合征。2 病因和发病机制POEMS 综合征的病因、发病机制尚不清楚，近年来认为可能与血管内皮生长因子(VEGF)、前炎症性细胞因子(proin-flammatory cytokines)、基质金属蛋白酶
2、(MM P)以及 HHV-8 感染有关(1,2)。3 病理生理各脏器在组织学上的共同特点是血管内皮细胞增殖，其原因可能为血管中雌激素升高，浆细胞产生 M 蛋白和激素样物质及血管瘤病原因子释放等。lshikawa 认为本病是一种结缔组织病，以皮肤血管增生和内分泌异常为特征，伴免疫学障碍而导致多神经病变的发生。本病是一种多系统、多器官病变，即综合征，其病理表现可见相关疾病的病理表现。 14 临床表现本病少见，中位发病年龄 51 岁，男性多于女性，约 2-3:1。起病隐匿，随着疾病进展，临床表现逐渐增多，可累及多发系统。1. 多发性周围神经病变 见于所有患者，多为首发症状，特点是呈进行性、对称性感觉
3、和运动神经功能障碍，从足端开始，表现为麻木感、感觉异常、无力、发凉，可有疼痛。部分患者可出现自主神经功能障碍，表现为多汗、低血压、阳痿、腹泻或便秘等。周围神经活检病理为脱髓鞘样改变。2. 有脏器肿大 主要表现为肝、脾、淋巴结肿大。其中肝大占 67%80%，脾大占 24%40%，淋巴结肿大占 22%65%。淋巴结活检病理结果可为 Castleman 病、反应性增生、慢性淋巴结炎。3. 内分泌病 内分泌系统异常是 POEMS 综合征特征性表现，糖尿病、甲状腺功能减退、男性阳痿和女性闭经较为常见。4. M 蛋白和骨髓异常 所有患者均存在 M 蛋白，多为 IgG 或 IgA， 轻链型。骨髓浆细胞可轻度
4、增多，流式细胞可鉴定其为克隆性。5. 皮肤改变 50%90%的患者有皮肤改变，其中以局灶性或全身性皮肤色素沉着最常见，其它表现有水肿、多毛(通常局限于四肢、胸部及面部)、多汗、杵状指、雷诺现象、血管瘤及白甲等。6. 其它 大部分患者 X 线显示特征性的骨质硬化伴或不伴溶骨性损害。约 10-20%患者并存 Castleman 病。此外，本病尚可有下列表现：低热、消瘦、水肿、浆膜腔积液、视神经乳头水肿、肺动脉高压、杵状指、雷诺现象、血小板增多和血清VEGF(血管内皮生长因子)水平升高等。 25 诊断和鉴别诊断诊断述几项中，M 蛋白和周围神经病两项是主要诊断标准，其余为次要标准。有研究报告提出骨硬化
5、病变、Castleman 病和视盘水肿也属于次要诊断标准。典型病例具有上述五项病变。诊断 POEMS 综合征必须具有两项主要诊断标准及至少一项次要标准(3)。6 鉴别诊断本病要注意与其它疾病相鉴别。1. 多发性骨髓瘤：本病的首发症状是骨痛，而非多发性周围神经病，其发病年龄较 POEMS 综合征晚，血沉增快，血钙增高及 M 蛋白、尿本-周蛋白出现的频率明显高于 POEMS 综合征，X 线普遍显示骨质疏松、多发性溶骨性破坏，病理性骨折，骨硬化少见。合并肾脏损害多见，可有淀粉样变，内分泌改变较 POEMS 综合征少，骨髓穿刺幼稚浆细胞明显增高。2. 慢性格林巴利综合征：主要表现为多发性周围神经病变及
6、脑脊液蛋白的增高，一般不出现皮肤损害及内分泌功能障碍。无骨骼损害及 M 蛋白、浆细胞浸润等。3. 结缔组织病：因为本病是多系统疾病，所以可能与各种结缔组织病相似。皮肤色素过度沉着和僵硬、雷诺现象和指端屈腱挛缩(上肢神经病变所致)与系统性硬化表现相似。本病皮肤无坚韧感，无毛细血管扩张、钙质沉着和指端骨吸收。此外，除色素沉着外表皮正常，较深的组织结构坚硬、水肿，但没有细胞和蛋白浸润。也有 POEMS 综合征与系统性硬化同时存在的报道。发热、淋巴结肿大、脏器肿大、胸腔积液、腹水、雷诺现象与系统性红斑狼疮相似，且两种疾病都可以出现肾损害。但其肌肉损害多为肌源性，血清蛋白电泳不出现 M 蛋白，血中可测出
7、自身抗体等以鉴别。4. 肝硬化：可有肝功能减退临床表现（乏力，厌食，浮肿，内分泌紊乱，例如由于雌，雄激素平衡失调出现男性患者性欲减退，乳房发育，女性闭经等，由于肾上腺皮质功能减退出现皮肤色素沉着），门静脉高压的临床表现（肝脾大，腹水），肝活检组织查见假小叶形成（金标准）。 37 治疗本病尚无标准的治疗方法。支持对症治疗患者要注意休息。糖尿病患者要注意饮食，若有水肿要低盐饮食。对那些呼吸肌无力或者肺动脉高压的患者，持续给氧或者持续正压通气是有必要的。若激素缺乏则进行激素替代治疗，若神经病变导致四肢无力要进行物理治疗和适当功能锻炼。血色病铁代谢与铁负荷过重铁元素是人体必需的微量元素之一，正常成人每
8、天铁的需要量为 2025mg。肠道每天会从膳食中吸收大约 12mg 铁，其它的铁大部分来自于机体内铁的再利用。生理状态下，人体细胞缺少排泄铁的机制，所以机体铁平衡是由小肠通过对膳食铁的吸收来调控的。人体内的铁元素超过一定的量就会造成危害，这种现象被称为“铁负荷过重”(iron overload)。通常认为血清铁蛋白浓度300ng/ml，转铁蛋白饱和度45%即可以诊断为铁负荷过重。遗传性因素、后天获得性因素、膳食因素等都可促使机体发生铁负荷。 1临床表现血色病最主要的症状为皮肤色素沉着，糖尿病、肝硬化和性腺功能减退。体格检查常发现肝肿大，皮肤色素沉着，伴有糖尿病、心功能不全等（见表 2，表3）。
9、但近年来的研究发现，多数患者诊断时并无典型的症状和体征，患通常由家系研究而被检出，或在常规生化指标筛查中发现铁代谢异常。肝脏肝肿大可能属于 HH 的早期症状，见于 70%的非肝硬化患者；转氨酶升高也可能是早期症状，见于 49%非肝硬化患者。肝硬化及非肝硬化患者 AST 升高一般不超过 100IU/L。HH 与肝脏炎症、肝细胞坏死的程度没有关联。因此，如果有血清铁蛋白或转铁蛋白饱和度升高证据的患者 AST 和 ALT 显著升高，可能不仅患有 HH，更可能伴有其他炎性疾病。糖尿病血色病肝硬化患者中，71%有显性糖尿病；非肝硬化患者中，20%有临床糖尿病。对于经过治疗而长期存活的血色病糖尿病患者，其
10、并发症如视网膜病变、神经病变、肾脏病变和周围血管病变与其他糖尿病相似。皮肤色素沉着有报道认为皮肤色素沉着为晚期症状，但在非肝硬化患者和肝硬化患者中无明显不同（6 9% vs 75%）心脏心律失常的发生率为 20%29%，心力衰竭的发生率为 15%35%。心电图可表现为低电压、T 波变化、早搏、心房和心室颤动、束支传导阻滞，超声心动可表现为全心扩大。关节病变关节痛/关节炎的发生率为 30%40%。患者可无关节疼痛症状，物理检查也正常，但 X 线可发现有病变，如囊性变和关节边缘硬化改变，多见于第二、三掌指关节，膝、髋关节也可受累。关节病可作为首发症状或唯一表现。内分泌腺异常男性患者可出现性欲减退和
11、阳痿，并伴有第二性征改变。这些改变常与肝脏受累有关，但多出现在肝硬化之前。男性乳房发育的发生率低于其他原因所致肝硬化患者，且与有无肝硬化无关。女性闭经与有无肝硬化无关。性腺功能低下的大多数患者都存在有促性腺激素分泌低下、黄体激素低下、促卵泡生成素低下及对促性腺激素释放激素反应低下。 2-3诊断鉴别铁储备升高，伴有或不伴有临床症状。以下指标可以帮助判断有无铁储备增高。血清学检查包括空腹转铁蛋白饱和度（transferrin saturation，TS）、血清铁蛋白（serum ferritin）以及肝功能检测。TS 的计算公式为：血清铁/血清铁蛋白或总铁结合力100， TS 检测要求空腹，因为早
12、餐中的谷物可能含有强化铁，会导致血清铁在餐后很快升高。TS 用于诊断 HH 的截断值：女性空腹 TS50%、男性空腹 TS60%时，TS 诊断 HH的敏感性为 0.92，特异性为 0.93，阳性预测值为 86%。为避免漏诊，一般降低TS 的截断值至 45%，并根据情况进一步分析。血清铁蛋白：血清铁蛋白是非特异性指标，在炎症、慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、肿瘤性疾病时均可升高。血清铁蛋白与 TS 合用，对 HH 的阴性预测值可达 97%，超过任何一项指标单独应用的准确性。在确诊的 HH 患者中，血清铁蛋白1 000 ng/mL 是准确预测肝纤维化的指标。肝活检以往认为肝活检是诊断 HH 的金指标，
13、铁的定量检测：普鲁士蓝染色，可反映肝铁沉积的程度及细胞内分布的情况；肝铁浓度(hepatic iron concentration，HIC)检测，是评价肝铁沉积的首选指标，正常人 300-1500ug/g 干重；血色病 1500- 30000300- 1500ug/g 干重；肝铁指数(hepatic iron index，HII=HIC/年龄)，反映铁沉积的速度。 2疾病治疗放血疗法有证据表明，在肝硬化或糖尿病发生前进行放血疗法可显著降低 HH 的发病率和死亡率。因此，对高危人群进行早期诊断和及时处理非常必要。放血疗法的主要适用人群为：C282Y 纯合子，无症状但铁代谢指标异常；肝铁浓度升高，
14、可能造成肝损伤的 HH 患者。（出处不清楚，EASL 关于放血疗法的推荐意见是：13. 对遗传性血色病且有铁过量证据者，应给予静脉放血治疗(1C)。14. 对 C282Y 纯合子但无铁负荷过重者，可每年监测一次，如果铁蛋白高于正常可开始给予治疗(2C)。）初始治疗：只要能耐受，每周放血 1-2 次，每次 1 个单位(根据红细胞压积，大约相当于 250 mg 铁)。放血后红细胞压积应下降 10 个百分点或低于初始值的20%。维持治疗：治疗初始阶段每进行 l0-12 次放血治疗后检测血清铁蛋白水平，血清铁蛋白50 ng/mL，则停止常规放血，改为维持放血，频率宜个体化，使血清铁蛋白水平保持在 25
15、50 ng/mL，终生维持治疗；低于 25 ng/mL 表明铁缺乏，应暂停放血治疗，避免出现缺铁性贫血。放血疗法的注意事项：心律失常和心肌病是铁过量状态最常见的猝死原因，在快速放血过程中这些并发症可能增加，需要有其他的预防和治疗措施； 维生素 c 可加速铁的移动从而使循环中的铁蛋白达到饱和，导致氧化和自由基活性增强，因此，放血治疗的患者应避免补充维生素 C。正在接受铁鏊和剂的患者每 Et 摄入维生素 C 量不应超过 200 mg。多腺体自身免疫综合征自身免疫多腺体综合征；多内分泌缺陷综合征)数个内分泌腺同时发生功能低下。 内分泌缺陷可以由感染，梗塞或肿瘤导致全部或大部分腺体破坏引起。然而，最通
16、常内分泌腺功能衰竭是由于自身免疫反应产生炎症，淋巴细胞浸润和部分或完全破坏的结果。影响一个腺体自身免疫病常常跟随着损害另一个腺体导致多内分泌腺衰竭。已对两个主要类型衰竭加以描述。病因学和发病机制型，发病常在儿童或 35 岁前。甲状旁腺功能减退最多见（79%），其次是肾上腺皮质衰竭（72%）。青春期后性腺衰竭，女性 60%，男性约 15%。慢性粘膜念珠菌病常见，糖尿病很少发生。此型可以伴有 HLAA3，A28 或 21 号染色体上一个位点，通常是常染色体隐性遗传。型腺体衰竭一般见于成人，高峰在 30 岁，总是累及肾上腺和比较常见于甲状腺（施米特综合征）和胰岛，产生胰岛素依赖型糖尿病（IDDM).
17、常有抗靶器官抗体，特别是抗 P450 细胞色素肾上腺皮质酶.然而，损害腺体作用不清.有些病人开始是甲状腺兴奋抗体，有甲亢症状和体征.腺体破坏主要是细胞介导自体免疫或者是由于抑制了抑制 T 细胞功能，或者是某些其他 T 细胞介导损害.此外，减少系统性 T 细胞介导免疫常见，表现为对标准抗原皮试反应低下，如念珠菌素（来自念珠菌），发癣菌素（来自发癣菌）和结核菌素.抑制反应亦见于约30%有正常内分泌功能的第一代亲属，提示型特殊 HLA 型特征伴有对某些诱导破坏反应病毒易感性. 另一组，型，发生在成人，不累及肾上腺，但至少包括下述症状中的两个：甲状腺缺陷，IDDM，恶性贫血，白癜风，斑脱.因为型不同的
18、表现是无肾上腺功能不足，可能仅是复合疾病的一个“废纸篓“,如出现肾上腺衰竭，即转变成型.症状，体征和诊断多腺体缺陷综合征病人临床表现就是个别腺体缺陷表现总合.个别腺体破坏出现无特殊顺序.测定抗内分泌腺体循环抗体水平及其组成似乎没有帮助，因为这些抗体可以持续数年而无内分泌腺衰竭.然而，探测抗体对某些情况有帮助，如自身免疫性与结核性肾上腺功能减退的鉴别和决定甲减的原因.多内分泌腺缺陷可提示下丘脑-垂体衰竭.几乎所有病例垂体促激素血浆水平提高证明是周围性缺陷，罕见情况有下丘脑-垂体功能不足同样作为型综合组成成分.治疗不同单腺体缺陷的治疗在手册中会有讨论.然而多发性缺陷（如肾上腺皮质不足合并糖尿病相互作用可使治疗变得复杂.一个内分泌功能减退的病人应观察其以后数年中另一个腺体缺陷出现.性腺衰竭用促性腺激素治疗无效，并且慢性粘膜皮肤念珠球菌病通常对治疗不敏感.内分泌衰竭早期，免疫抑制剂量环孢霉素（cyclosporin）可能有益于某些病人.鉴别要点：POEMS：周围神经病变是必须的。血色病：肝损伤很明显，如肝硬化。皮肤呈青铜色。阿迪生病：皮肤色素沉着有特点，如牙 ying。另外，相关激素低下。
