1、中华风湿病诊治指南-类风湿关节炎发表时间：2008-06-23 发表者：孙国民类风湿关节炎概述类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis，RA) 是一种病因不明的自身免疫性疾病，多见于中年女性，我国患病率约为 0.32-0.36%。主要表现为对称性、慢性、进行性多关节炎。关节滑膜的慢性炎症、增生，形成血管翳，侵犯关节软骨、软骨下骨、韧带和肌腱等，造成关节软骨、骨和关节囊破坏，最终导致关节畸形和功能丧失。临床表现1、 症状和体征病情和病程有个体差异，从短暂、轻微的少关节炎到急剧进行性多关节炎。受累关节以近端指间关节、掌指关节、腕、肘、肩、膝和足趾关节最为多见；颈椎、颞颌关节、胸锁和肩
2、锁关节也可受累，并伴活动受限；髋关节受累少见。关节炎常表现为对称性、持续性肿胀和压痛，晨僵常长达 1 小时以上 。最为常见的关节畸形是腕和肘关节强直、掌指关节的半脱位、手指向尺侧偏斜和呈“天鹅颈”样及钮孔花样表现。重症患者关节呈纤维性或骨性强直，并因关节周围肌肉萎缩、痉挛失去关节功能，致使生活不能自理。除关节症状外，还可出现关节外或内脏损害，如类风湿结节，心、肺、肾、周围神经及眼等病变。2、 实验检查多数活动期患者有轻至中度正细胞低色素性贫血，白细胞数大多正常，有时可见嗜酸性粒细胞和血小板增多，血清免疫球蛋白 IgG、IgM、IgA 可升高，血清补体水平多数正常或轻度升高，60%80%患者有高
3、水平类风湿因子（RF），但RF 阳性也见于慢性感染（肝炎、结核等）、其他结缔组织病和正常老年人。其他如抗角质蛋白抗体（AKA）、抗核周因子（APF）和抗环瓜氨酸多肽（CCP）等自身抗体对类风湿关节炎的诊断有较高的诊断特异性，但敏感性仅在 30%左右。3、X 线检查为明确本病的诊断、病期和发展情况，在病初应摄包括双腕关节和手及（或）双足 X 线片，以及其他受累关节的 X 线片。RA 的 X 线片早期表现为关节周围软组织肿胀，关节附近轻度骨质疏松，继之出现关节间隙狭窄，关节破坏，关节脱位或融合。根据关节破坏程度将 X 线改变分为期（表 1）-表 1 类风湿关节炎 X 线进展的分期_I 期 （早期）
4、1* X 线检查无破坏性改变2 可见骨质疏松II 期 （中期）1* 骨质疏松，可有轻度的软骨破坏，有或没有轻度的软骨下骨质破坏 2* 可见关节活动受限，但无关节畸形3 邻近肌肉萎缩4 有关节外软组织病损，如结节和腱鞘炎III 期（严重期）1* 骨质疏松加上软骨或骨质破坏2* 关节畸形，如半脱位，尺侧偏斜，无纤维性或骨性强直3 广泛的肌萎缩4 有关节外软组织病损，如结节或腱鞘炎IV 期（末期）1* 纤维性或骨性强直2 III 期标准内各条标准前冠有*号者为病期分类的必备条件-诊断要点1、诊断标准类风湿关节炎的诊断主要依靠临床表现、自身抗体及 X 线改变。典型的病例按1987 年美国风湿病学学会分
5、类标准（表 2）诊断并不困难，但以单关节炎为首发症状的某些不典型、早期类风湿关节炎，常被误诊或漏诊。对这些患者，除了血、尿常规、血沉、C 反应蛋白、类风湿因子等检查外，还可做核磁共振显象（MRI），以求早期诊断。对可疑类风湿关节炎患者要定期复查、密切随访。2、活动性判断判断类风湿关节炎活动性的项目包括疲劳的严重性、晨僵持续的时间、关节疼痛和肿胀的程度、关节压痛和肿胀的数目、关节功能受限制程度，以及急性炎症指标（如血沉、反应蛋白和血小板）等。3、缓解标准类风湿关节炎临床缓解标准有 晨僵时间低于 15 分钟 无疲劳感 无关节痛 活动时无关节痛或关节无压痛 无 关节或腱鞘肿胀 血沉（魏氏法）女性小于
6、 30mm小时，男性小于 20mm小时。符合五条或五条以上并至少连续 2 个月者考虑为临床缓解；有活动性血管炎、心包炎、胸膜炎、肌炎和近期无原因的体重下降或发热，则不能认为缓解。-表 2 1987 年美国风湿病学学会（ARA）类风湿关节炎分类标准 _定义注释1.晨僵 关节及其周围僵硬感至少持续 1 小时（病程6 周）2.3 个或 3 个区域以上关节部位的关节炎 医生观察到下列 14 个区域（左侧或右侧的近端指间关节、掌指关节、腕、肘、膝、踝及跖趾关节）中累及 3 个，且同时软组织肿胀或积液(不是单纯骨隆起) (病程6 周)3.手关节炎 腕、掌指或近端指间关节炎中，至少有一个关节肿胀 (病程6
7、周)4.对称性关节炎 两侧关节同时受累(双侧近端指间关节、掌指关节及跖趾关节受累时，不一定绝对对称) (病程6 周)5.类风湿结节 医生观察到在骨突部位，伸肌表面或关节周围有皮下结节 6.类风湿因子阳性 任何检测方法证明血清类风湿因子含量异常，而该方法在正常人群中的阳性率小于 57.放射学改变 在手和腕的后前位相上有典型的类风湿关节炎放射学改变：必须包括骨质侵蚀或受累关节及其邻近部位有明确的骨质脱钙_以上 7 条满足 4 条或 4 条以上并排除其他关节炎即可诊断类风湿关节炎-4、鉴别诊断在类风湿关节炎的诊断过程中，应注意与骨关节炎、痛风性关节炎、反应性关节炎、银屑病关节炎和其他结缔组织病（系统
8、性红斑狼疮、干燥综合征、硬皮病等）所致的关节炎相鉴别。（1）骨关节炎 该病为退行性骨关节病，发病年龄多在 40 岁以上，主要累及膝、脊柱等负重关节。活动时关节痛加重，可有关节肿胀、积液。手指骨关节炎常被误诊为类风湿关节炎，尤其在远端指间关节出现赫伯登（Heberden）结节和近端指关节出现布夏尔（Bouchard）结节时易被视为滑膜炎。骨关节炎通常无游走性疼痛，大多数患者血沉正常，类风湿因子阴性或低滴度阳性。X 线示关节间隙狭窄、关节边缘呈唇样增生或骨疣形成。（2）痛风 慢性痛风性关节炎有时与类风湿关节炎相似，痛风性关节炎多见于中老年男性，常呈反复发作，好发部位为单侧第一跖趾关节或跗关节，也可
9、侵犯膝、踝、肘、腕及手关节，急性发作时通常血尿酸水平增高，慢性痛风性关节炎可在关节和耳廓等部位出现痛风石。（3）银屑病关节炎 银屑病关节炎以手指或足趾远端关节受累为主，也可出现关节畸形，但类风湿因子阴性，且伴有银屑病的皮肤或指甲病变。（4）强直性脊柱炎 本病主要侵犯脊柱，但周围关节也可受累，特别是以膝、踝、髋关节为首发症状者，需与类风湿关节炎相鉴别。该病有以下特点青年男性多见；主要侵犯骶髂关节及脊柱，外周关节受累多以下肢不对称关节受累为主，常有肌腱端炎；90-95%患者 HLAB27 阳性；类风湿因子阴性；骶髂关节及脊柱的 X 线改变对诊断极有帮助。（5）结缔组织病所致的关节炎 干燥综合征、系
10、统性红斑狼疮均可有关节症状，且部分患者类风湿因子阳性，但它们都有相应的特征性临床表现和自身抗体。（6）其他 对不典型的以单个或少关节起病的类风湿关节炎要与感染性关节炎（包括结核感染）、反应性关节炎和风湿热相鉴别。治疗方案目前，类风湿关节炎的治疗包括药物治疗、外科治疗和心理康复治疗等。1、 药物治疗当前国内外应用的药物，以及植物药均不能完全控制关节破坏，而只能缓解疼痛、减轻或延缓炎症的发展。治疗类风湿关节炎的常用药物分为四大类，即非甾类抗炎药（NSAIDs）、改善病情的抗风湿药（DMARDs）、糖皮质激素和植物药。 NSAIDs 通过抑制环氧化合酶活性，减少前列腺素合成而具有抗炎、止痛、退热、消
11、肿作用。由于 NSAIDs 使前列腺素的合成减少，故可出现相应的不良反应，如胃肠道不良反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻、腹胀、食欲不佳，严重者有消化道溃疡、出血、穿孔等；肾脏不良反应：肾灌注量减少，出现水钠潴留、高血钾、血尿、蛋白尿、间质性肾炎，严重者发生肾坏死致肾功能不全。NSAIDs 还可引起外周血细胞减少、凝血障碍、再生障碍性贫血、肝功损害等，少数患者发生过敏反应（皮疹、哮喘），以及耳鸣、听力下降，无菌性脑膜炎等。治疗类风湿关节炎的常见 NSAIDs 见（表 3）-表 3 常用于治疗类风湿关节炎的 NSAIDs_分类 英文 半衰期(小时) 每日总剂（mg） 每次剂量（mg） 次/日丙酸衍生物
12、 布洛芬 ibuprofen 2 1200-3200 400-600 3-4萘普生 naproxen 14 500-1000 250-500 2洛索洛芬 loxoprofen 1.2 180 60 3苯酰酸衍生物 双氯芬酸 diclofenac 2 75-150 25-50 3-4吲哚酰酸类 吲哚美辛 indometacin 3-11 75 25 3舒林酸 sulindac 18 400 200 2阿西美辛 acemetacin 3 90-180 30-60 3吡喃羧酸类 依托度酸 etodolac 8.3 400-1000 400-1000 1非酸性类 萘丁美酮 nabumetone 24
13、1000-2000 1000 1-2昔康类 炎痛昔康 piroxicam 30-86 20 20 1烯醇酸类 美洛昔康 meloxicam 20 15 7.5-15 1磺酰苯胺类 尼美舒利 nimesulide 2-5 400 100-200 2昔布类 塞来昔布 celecoxib 11 200-400 100-200 1-2罗非昔布 rofecoxib 17 12.5-25 12.5-25 1-近年来的研究发现环氧化酶有两种同功异构体，即环氧化酶-1（COX-1）和环氧化酶-2(COX-2)。选择性 COX-2 抑制剂（如昔布类）与非选择性的传统NSAIDs 相比，能明显减少严重胃肠道不良反
14、应。 必须指出的是无论选择何种NSAIDs，剂量都应个体化；只有在一种 NSAIDs 足量使用 12 周后无效才更改为另一种；避免两种或两种以上 NSAIDs 同时服用，因其疗效不叠加，而不良反应增多；老年人宜选用半衰期短的 NSAIDs 药物，对有溃疡病史的老年人，宜服用选择性 COX-2 抑制剂以减少胃肠道的不良反应。应强调，NSAIDs 虽能减轻类风湿关节炎的症状，但不能改变病程和预防关节破坏,故必须与 DMARDs 联合应用。 DMARDs 该类药物较 NSAIDs 发挥作用慢，临床症状的明显改善大约需 1-6个月，故又称慢作用药。它虽不具备即刻止痛和抗炎作用，但有改善和延缓病情进展的
15、作用。目前尚不清楚类风湿关节炎的治疗首选何种 DMARDs。从疗效和费用等考虑，一般首选甲氨蝶呤，并将它作为联合治疗的基本药物。常用于类风湿关节炎的 DMARDs 见（表 4）-表 4 类风湿关节炎常用 DMARDs_药物 起效时间(个月) 常用剂量(mg) 给药途径 毒性反应甲氨蝶呤 1-2 7.515 每周 口服肌注静注 胃肠道症状、口腔炎、皮疹、脱发，偶有骨髓抑制、肝脏毒性，肺间质变（罕见但严重，可能危及生命）柳氮磺吡啶 1-2 1000 23 次/日 口服皮疹，偶有骨髓抑制、胃肠道不耐受。对磺胺过敏者不宜服用来氟米特 1-2 1020 1 次/日 口服 腹泻、瘙痒、可逆性转氨酶升高，脱
16、发、皮疹氯喹 2-4 250 1 次/日 口服 头晕、头痛、皮疹、视网膜毒性、偶有心肌损害，禁用于窦房结功能不全，传导阻滞者羟氯喹 2-4 200 12 次/日 口服 偶有皮疹、腹泻，罕有视网膜毒性，禁用于窦房结功能不全，传导阻滞者金诺芬 4-6 3 12 次/日 口服 可有口腔炎、皮疹、骨髓抑制、血小板减少、蛋白尿，但发生率低，腹泻常见。硫唑嘌呤 2-3 50150 1 次/日 口服 骨髓抑制、偶有肝毒性、早期流感样症状（如发热、胃肠道症状、肝功能异常）青霉胺 3-6 250750 1 次/日 口服 皮疹、口腔炎、味觉障碍、蛋白尿、骨髓抑制、偶有严重自身免疫病- 甲氨蝶呤（methotrex
17、ate, MTX）口服、肌注或静注均有效。口服 60%吸收，每日给药可导致明显的骨髓抑制和毒性作用，故多采用每周一次给药。常用剂量为 7.525mg/周，个别重症患者可以酌情加大剂量。常见的不良反应有恶心、口炎、腹泻、脱发、皮疹，少数出现骨髓抑制，听力损害和肺间质变。也可引起流产、畸胎和影响生育力。服药期间，应定期查血常规和肝功能。 柳氮磺吡啶（sulfasalazine, SSZ）一般服用 48 周后起效。从小剂量逐渐加量有助于减少不良反应，使用方法：每日 250500mg 开始，之后每周增加500mg，直至每日 2.0 克，如疗效不明显可增至每日 3.0 克，如 4 个月内无明显疗效，应改
18、变治疗方案。主要不良反应有恶心、呕吐、厌食、消化不良、腹痛、腹泻、皮疹、无症状性转氨酶增高和可逆性精子减少，偶有白细胞、血小板减少，对磺胺过敏者禁用。服药期间应定期查血常规和肝功能。 来氟米特（leflunomide, LEF）：剂量为 1020mg/日治疗。主要不良反应有腹泻、瘙痒、高血压、肝酶增高、皮疹、脱发和一过性白细胞下降等，服药初期应定期查肝功能和白细胞。因有致畸作用，故孕妇禁服。由于来氟米特和MTX 两种药是通过不同环节抑制细胞增殖，故二者合用有协同作用。服药期间应定期查血常规和肝功能。 抗疟药（antimalarials ）：有氯喹（250mg/片）和羟氯喹（100mg/片）两种
19、。该药起效慢，服用后 34 个月疗效达高峰，至少连服 6 个月后才宣布无效，有效后可减量维持。用法为：氯喹 250mg /日，羟氯喹 200400mg /日。本药有蓄积作用，易沉淀于视网膜的色素上皮细胞，引起视网膜变性而致失明，服药半年左右应查眼底。另外，为防止心肌损害，用药前后应查心电图，有窦房结功能不全，心率缓慢，传导阻滞等心脏病患者应禁用。其他不良反应有头晕、头疼、皮疹、瘙痒和耳鸣等。 青霉胺（D penicillamine ）：250500mg /日，口服，见效后可逐渐减至维持量 25mg /日。青霉胺不良反应较多，长期大剂量可出现肾损害(包括蛋白尿、血尿、肾病综合征)和骨髓抑制等，如
20、及时停药多数能恢复。其他不良反应有恶心、呕吐、厌食、皮疹、口腔溃疡、嗅觉丧失、淋巴结肿大、关节痛、偶可引起自身免疫病，如重症肌无力、多发性肌炎、系统性红斑狼疮及天疱疮等。治疗期间应定期查血、尿常规和肝肾功能。 金诺芬（auranofin）：为口服金制剂，初始剂量为 3mg/日，2 周后增至6mg/日维持治疗。常见的不良反应有腹泻、瘙痒、皮炎、舌炎和口炎，其他有肝、肾损伤、白细胞减少、嗜酸细胞增多、血小板减少或全血细胞减少、再生障碍性贫血。还可出现外周神经炎和脑病。为避免不良反应，应定期查血尿常规及肝、肾功能。孕妇、哺乳期妇女不宜使用。 硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）：口服后 50
21、%吸收。常用剂量 12 mg/公斤/日，一般 100mg/日，维持量为 50mg/日。不良反应有脱发，皮疹，骨髓抑制（包括血小板减少、贫血），胃肠反应有恶心、呕吐，可有肝损害，胰腺炎，对精子、卵子有一定损伤，出现致畸，长期应用致癌。服药期间应定期查血常规和肝功能等。 环孢素（cyclosporin，Cs）：与其他免疫制剂相比，Cs 的主要优点为无骨髓抑制作用，用于重症类风湿关节炎。常用剂量 35mg/公斤/日，维持量是23mg/公斤/日。Cs 的主要不良反应有高血压、肝肾毒性、神经系统损害、继发感染、肿瘤以及胃肠道反应、齿龈增生、多毛等。不良反应的严重程度、持续时间均与剂量和血药浓度有关。服药
22、期间应查血常规、血肌酐和血压等。 环磷酰胺（cyclophosphamide，CYC）：较少用于类风湿关节炎，在多种药物治疗难以缓解病情的特殊情况下，可酌情试用。 糖皮质激素 能迅速减轻关节疼痛、肿胀，在关节炎急性发作、或伴有心、肺、眼和神经系统等器官受累的重症患者，可给予短效激素，其剂量依病情严重程度而调整。小剂量糖皮质激素（每日泼尼松 10mg 或等效其他激素）可缓解多数患者的症状，并作为 DMARDs 起效前的“桥梁”作用，或 NSAIDs 疗效不满意时的短期措施，必须纠正单用激素治疗类风湿关节炎的倾向，用激素时应同时服用DMARDs。激素治疗类风湿关节炎的原则是：不需用大剂量时则用小剂
23、量；能短期使用者，不长期使用；并在治疗过程中，注意补充钙剂和维生素以防止骨质疏松。关节腔注射激素有利于减轻关节炎症状，改善关节功能。但一年内不宜超过 3次。过多的关节腔穿刺除了并发感染外，还可发生类固醇晶体性关节炎。 植物药制剂 雷公藤：雷公藤多甙 3060mg /日，分 3 次饭后服。主要不良反应是性腺抑制，导致精子生成减少男性不育和女性闭经。雷公藤还可以引起纳差、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，可有骨髓抑制作用，出现贫血、白细胞及血小板减少，并有可逆性肝酶升高和血肌酐清除率下降，其他不良反应包括皮疹、色素沉着、口腔溃疡、指甲变软、脱发、口干、心悸、胸闷、头疼、失眠等。 青藤碱：青藤碱 20mg，
24、饭前口服，每次 14 片，每日三次。常见不良反应有皮肤瘙痒、皮疹等过敏反应，少数患者出现白细胞减少。 白芍总甙：常用剂量为 600mg，每日 23 次。毒副作用小，其不良反应有大便次数增多，轻度腹痛，纳差等。2、外科治疗 类风湿关节炎患者经过内科积极正规或药物治疗，病情仍不能控制，为防止关节的破坏，纠正畸形，改善生活质量可考虑手术治疗。但手术并不能根治类风湿关节炎，故术后仍需内科药物治疗。常用的手术主要有滑膜切除术、关节形成术、软组织松解或修复手术、关节融合术。 滑膜切除术 对早期（期及期）患者，经积极正规的内科治疗仍有关节肿胀、疼痛，且滑膜肥厚，X 线显示关节软骨已受侵犯，病情相对稳定，受累关节比较局限，为防止关节软骨进一步破坏应考虑滑膜切除术。有条件时，应
