1、临床试验手册（1）什么是新药临床试验 什么是新药临床试验新药临床试验，也叫作新药临床研究，简单的说就是新药在上市前，在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，从临床试验中我们可以了解一种新的药物在人体上应用有没有疗效，有没有毒副作用，副作用有多大等等情况。无论是在中国，还是在其它国家，所有的新药在上市前都必须进行临床试验。临床试验对于保障新药上市后人们的用药安全是至关重要的。按照美国国家卫生研究院（NIH）的观点，精心设计、实施的临床试验是寻找有效治疗措施的最快和最安全的一种途径。必须经国家药监局批准才能进行新药临床试验新药在上市前都必须进行临床试验，但是临床试验的实施不是随意的，不是谁
2、想实施临床试验就能实施的，要进行临床试验，必须经过国家药监局（也就是现在的国家食品药品监督管理局，SFDA）的批准，取得新药的临床试验批准文件（文号）之后，才有可能实施。取得批准文号是实施临床试验的法律前提。因为涉及人体试验，为了保障参加试验的病人或者健康志愿者的人身安全与健康，批准进行临床试验的过程是非常严格的，研究新药的制药企业或者研究机构要进行大量的实验室研究，取得动物的疗效与安全性试验数据，以及其它的药学数据，所有这些研究工作，都有详细的技术指导原则来进行规范。而得到国家药监局的批准，只是进行临床试验之前的第一步，要想实施临床试验，还必须通过独立伦理委员会的审核。每个能够进行临床试验的
3、医院，都有一个由医生与其它职业的人员（外单位）组成的独立伦理委员会，负责对在本医院进行的临床试验进行伦理审核，这是保障参加试验人员安全、权益的另一个有效措施。伦理审核将对参加试验的受益（好处）与风险进行综合权衡，只有当参加试验的受益大于风险时，这个临床试验才会通过独立伦理委员会的审核，然后医生们才会按照要求进行临床试验。新药的临床试验研究一、新药临床研究的重要性新药的临床研究十分重要。一方面新药药效的评价，因试验的动物不同有所差异；在动物身上的反应和在人体上的反应有所不同。另一方面，在动物和人体上的毒性反应亦有所不同。Zbindin.G.将药物的副作用分成 16 大类。他作了一个统计，发现在动
4、力毒性试验能出现阳性反应的只有 5 类；在广大指标的毒性试验时出现阳性反应的有 9 类；在小范围的人体耐受试验时出现的只有 3 类；在较大范围的内的人体疗效试验时出现的有 6 类；在大范围人体临床试验时出现的有 11 类；而到市场销售时则几乎全部副作用都陆续出现。说明动物实验只能发现 1323 的人体副作用。他还总结了 77 种药物、11115 例病人的 41 种最常见的副作用，发现只有 19 种动物身上能出现，22 种都不能出现。那些反映不出业的副作用有嗜睡、恶心、头昏、神经过敏、上腹不适、头痛、软弱、失眼、疲乏、耳鸣、胃灼热、皮疹、皮炎、忧郁、强壮感、眩晕、夜尿、腹胀、胃肠气胀、僵硬、迷糊
5、、荨麻疹。而有时候，动物出现假阳性。可以说，一个新药的确定，最终还是需要依*人做试验。所以，临床试验必须更为慎重，防止严重毒副作用发生，也要防止生产无效甚至有害的药品。二、新药临床研究的一般要求新药申请临床研究在取得卫生部门同意的后，按批准的权限，在指定的医院进行。在临床前，新药研制单位要与指定的医院签订临床研究合同，免资提供药品（包括对照用药品） ，并承担临床研究所需的一切费用。非卫生行政部门指定的医院所作的临床试验材料，只能作为参考，不能作为申请新药的临床研究资料。新药的临床研究，第一、二、三类新药进行临床试验；第四、五类新药进行临床验证。每种新药的临床研究，医院不得小于 3 个。新药临床
6、研究临床试验的病例数，一期临床可在 10 至 30 例之间；二期临床一般应不少于 300 例（其主要病种少于 100 例） 。必需设对组其病例数根据专业和统计学要求而定。避孕药应不少于 1000 例，每例观察时间不得少于12 个月经期。少见病种所需病例数视情况而定。临床验证一般应不少于 100 例。必需另设对照组，其病例数根据专业和统计学要求而定。三、西药新药的临床试验根据药品注册管理办法中的规定，西药的临床试验，一般分 3 期进行。（一）I 期临床试验此期应根据需要与条件的可能逐渐予以要求。I 期临床试验是在人体上进行新药研究的起始点。因此，必估须有经验的临床药理研究人员和有经验的临床医师根
7、据临床药理研究的结果，进行周密的试验设计和观察。其目的是研究人对新药的耐受程度并通过研究提出新药安全有效的方案。受试者应选择正常成年人及少数适宜的病人，均以自愿为原则，男女量最好相等。怀孕妇女及儿童（除非儿科特殊需要）不作为受试者。对受试者应给予一定的报酬。临床医师必须自始至终对受试者的安全与健康负责，必须准备好应会意外的急救措施，对用药后出现的不良反应要给予有效的治疗，加外，在药品注册管理办法中还对初试剂量的确定、给药途径、药代动力学研究、结果的观察和记录等作了具体的规定。（二）II 期临床试验 II 期临床试验的目的是在有对照组的条件下详细考察新药的疗效、适应证和不良反应。试验设计也必须由
8、有经验的临床药理研究人员和有经验的临床共同拟定周密细致的治疗试验计划，包括；病例选择标准、对照组的设置、各项检验指标、剂量与疗程、给药方法、疗效标准和统计处理方法等。II 期临床试验可分两个阶段。第一阶段是第一阶段的延续，目的是在较大范围内对新药进行评价。要求在第一阶段的基础上，除增加临床试验的病例数外，还应增加临床试验单位，使之少于 3 个。对此阶段的各项要求与第一阶段基本相似，但不同的是第一阶段尽量采用双盲法进行临床观察，而第二阶段一般不要求双盲法。临床病例的选择，一般应采用住院病人，在某些情况下，也可采用门诊病人，但必须满足设计中规定的各项要求，为了获得新药安全性的初步概念，对那些可能在
9、临床长期使用的新药，在 II 期临床试验中，应积用药半年到一年的病例 50 至 100 例。在药品注册管理办法中还对照组、剂量与疗程、药代动力学研究、结果的观察和记录、疗效判断等作了具体的规定。下面就对照组与疗效标准作些阐述。1 对照组设对照组的目的在于尽可能避免或减少由于各种因素干扰而造成的。即是排除一切非药物因素所造成的影响。有人提供出很多种因能够影响疾病的过程，同时，也有可能干扰或加重药物的.归纳起来，2 大致有以下几个方面： 人的体差异。包括年龄、性别、种族、遗传特性、代谢类型等。 环境差异。环境中的物理、化学和营养因等。 对医务人员合作的差异。如是否定时服药，或甚至不服药医务人员的信
10、心等。 疾病的差异。病期不同、病情轻重不同，有无并发症或加杂症等。 对安慰效应的差异。安慰剂的疗效通过大量观察，证明可达 35。有的报告甚至高害 70。B 等发现，安慰剂可引起下列副作用：思睡 50；头痛 25；乏力18；注意力涣散 15；恶心 10；入睡 10；口干 9；松弛感 9。即使如此，设置对照组仍是医学试验必不可少的条件。有人提出，严密的对照设计从道理上说应包括： 同药的空白对照； 已知有效药的标准对照； 试药物加已知有效药物的综合对照； 安慰剂对照。并提出：对照可分二种，若是空白对照，则可判断新药是否有效；若以老药（临床公认的有效药品或疗法）作为地照，则可分析新药的优越性以至是否直
11、超国际水平。为了有效地排除病人和医师对药品的主观偏见，应尽可能采用双盲法进行临床观察。药品注册管理办法中规定设对照组两种方案；已知药对安慰对照组。但采取安慰剂作对照须十分慎重，以对病人不造成损害为前提，通常只用于慢性轻症患者，急重病人不允许采用，应选用已知有效药品作对照。双盲法所给予的不同药品,在外形、色、香、味各方面的都要一样。双盲法有以下优点： 免病人的心理影响； 避免医师判断的偏向； 少外界因素的影响； 使药品试验的灵敏度少受损失； 得出的结论比较客观。但是，双盲法也存在着一定的缺点：受到某些医的反对；受到某些病人的反对；受到社会舆论的责难；在某些场合无法实施，如重危病人。2疗效标准在我
12、国，一般有两种疗效标准，一种是国际通用标准，一种是国内标准。为了了解两种疗效标准的不同，为今后在新药临床试验中如何选择疗效标准，作一参考，现将抗癌药品的疗效标准作一比较。（1）国际上一般通用疗效标准（实体瘤客观通用指标）：完全缓解（complete remission CR）可见的肿瘤完全消失超过一个月。部分缓解（partial remission PR）病灶最大直径与其最大的垂直直径的乘积缩小达 50。其他病灶无增大，持续超过一个月。稳定（stable S ）病灶两径乘积缩小不足 50，增大不超过 25。持续超过一月。进展（progression P ）病灶两径乘积增大 25以上。（2）国内
13、的通用疗效标准是：显效病灶缩小 12 以上，病灶明显改善，疗效持续一个月以上，治后生存期超过半年。有效（a）病灶缩小不到 12，疗效持续一个月以个；（b）病灶基本稳定。病状改善，疗效持续两个月以上，治后生存期超守半年。无效病灶及症状无改善或继续恶化。四、中药新药的临床试验中药临床试验的要求与西药的基本相同，但必须充分体现中医药的特点。要从中医药的理论理和临床实际疗效出发。根据我国的现状，在中药新药研制过程中，往往采用辩证治和辩“病”论治两种方法。因此，在中药新药的临床试验时，首先应当明确对病、症的观念，分别制定相应的技术、观察批标。由于中攻药的特性，在适应证的选择、疗效标准的制定以及不反应的观
14、察等均较西药复杂。因此，在设计时，应当充分注意到中医药理论体系的基本特点，同时，也应充分运用现代科学包括现代医学的理论和方法，对于必要的客观指标，应当明确。尽可能地减少可应因素和外来因素。关于病例的选择，根据“病、症”的不同要求，严格选择病使。若以“病”为主体，则应根据全国有关单位制定的统一诊断标准进行。若尚未有统一标准的病种，则一般应根据西医药的要求，制定诊断标准。受试病例一定要符合诊断标准，不得任意降低标准;若以“症”为主体，则应根据规范化症候的要求进行选择。若尚未列入规范化的症候，则应根据中医药辩证论治的要求，制珲症候标准。对于受试病例，一定要符合症候标准。五、中、西药新药的临床验证新药
15、临床验证的目的的主要是考察新药的疗效和不良反应与原药品对照组进行对比验证。在原药品无法解决时可与同疗效的药品进行对比。中药的对照组亦可采用同类的、确有疗效的传统中药或已知疗效确切的中药进行，或采用自身对照、疗程对照等方法。临床医师拟订的临床验证计划应包括：病例选择标准、对照组设置要求，各项检查指标，剂理与疗程以及级药方法、疗效标准和统计处理方法等。由于药品生产中的原辅料与工艺路线均可能影响药品的疗效与毒性，即便是本厂的产品。在改变工艺后，亦会改变药品的疗效，如国产的广谱驱虫苯咪唑在 1977 年初生产时的产品与进口品、研究院试制的产品用巴西日本原线虫进行对比及临床试验，有效率基本相似，接近 1
16、00。1981 年药厂将精制工段原用的醋酸改为盐酸后，按照该药品质的量标准检验，完全相符。但改变工艺后的药品，用巴西日本原线虫及临床试验均接近无效。经进一步研究，发现甲苯咪唑有三种晶形，其中仅 C 型有效 A、B 型无效，溶剂的改变影响晶形的改变，使有效的药品变成无效。所以，四、五类新药必须临床验证。 本人做了 3 年的临床研究,感触颇多啊,个人认为出现目前大家所说的组织开展临床试验的种种困难,最主要的症结还是在 SFDA,原因有以下几点:1,SFDA 对于仿制药品的审批过滥。一个好点的品种,同时有 N 多厂家在申报,报了之后就要做临床,基本上很多基地的专业科室要同时做很多个相同品种的临床,这
17、样的话,研究者当然态度上会不耐烦,至于进度,自然而然就跟厂家的价格成比例了,这样对于临床试验的质量和进度都不利,造成临床研究同质化严重,不能发现一些药物真正的价值或潜在风险（即全面、正确评价药物） 。2，SFDA 对临床研究机构（基地）无法有效的监管。这里有一个和卫生部协作的问题，因为医院是归卫生部管的，SFDA 在行政上无法直接管理。3，SFDA 对临床研究机构的审批不力。在美国，有些个人诊所都可以承担临床试验任务，虽然在中国可能不是很现实，但是目前的基地数量是“供不应求”的。目前的很多基地自我感觉太好，纯粹把临床试验当作了商业项目。4、SFDA 自身与国际接轨不够，相关专业监管人员不足。负
18、责临床监管的安监司总共才几条枪？无法对临床试验进行有效监管，目前而言中国的临床试验稽查，几乎全部是有因视察，属于秋后算帐的性质。5、相关法规和指导原则的出台速度太慢，去咨询相关政策也不能得到肯定的意见，很多时候做临床试验都是摸着石头过河，心里没底。总的来说， 中国的临床研究和 GCP 建设从无到有速度还另人刮目相看的，只是与 WHO要求和 ICH 指导原则比起来，要走的路还很长。本人目前就在为体外诊断试剂的临床研究苦恼着，这一类的临床研究要法规没法规，要指导没指导，药品注册司跟医疗器械注册司还在抢管理权。真心希望有这方面临床研究经验的人可以给一些建议和指导，先谢谢大家！我的 EMAIL: 1
19、基地简介、管理办法、组织机构、伦理委员会章程及委员名单简历2 人员培训制度、药品管理制度、设备管理制度、文件管理制度、合同管理制度、财务管理制度3 试验方案设计规范、病例报告表设计规范、知情同意书设计规范、临床总结报告规范4 相关法规、指导原则、附件5 sopI 期临床试验操作规程II/III 期临床试验操作规程临床试验观察表格(CRF)制定的规程临床试验方案设计规程I 期临床试验方案设计规程II 期临床试验方案设计规程III 期临床试验方案设计规程IV 期临床试验方案设计规程临床试验结束阶段操作规程临床试验总结报告设计规程I 期临床耐受性试验总结报告设计规程II/III 期临床试验总结报告设计规程通过新药审评会议的工作程序临床试验随机化方法及随机信封的应用规程临床试验中常用统计分析方法受试者知情同意规程试验药品供应、管理使用及处理的操作规程不良事件和严重不良事件的记录判定处理快速报告规程I 期临床试验病房管理规程档案管理规程原始资料及病例报告表记录规程数据管理和输入的规程临床试验实施质量保证与控制规程临床试验总结或小结基地盖章操作规程临床药物基地管理委员会职责医学伦理委员会职责临床药物基地负责人职责各级临床试验研究者职责基地秘书工作职责基地统计人员工作职责研究护士工作职责
