1、 验 证 文 件xxxxxxxxxxx 股 份 有 限 公 司文件名称：JSH-1000B 型多向运动混合机清洁验证方案文件编号：部门 签名 日期起草人 生产部审核人 生产部批准人 质量受权人目 录一、方案概述 .41、概述 .42、验证对象 .43、验证原因 .44、验证目的 .4二、验证人员及职责 .4三、实施计划 .5四、验证实施步骤 .51.1 验证支持性文件 .51.2 相关人员培训 .51.3、参照产品及溶解性 .61.4 参照产品的选择及理由 .71.5 限度标准 .71.6 取样工具 .81.7 取样及检验方法 .8五、检测结果 .11六、清洁有效期确认 .11七、再验证周期
2、.12八、异常情况处理及偏差 .12九、验证结果分析及评价 .12十、验证结论 .12十一、验证合格证书 .12一、方案概述1、概述 JSH-1000B 型多向运动混合机是我公司固体制剂车间生产线上的主要设备之一，用于多种产品的总混操作。为了防止交叉污染，确保产品质量，我公司制定了 JSH-1000B 型多项运动混合机清洁规程，并按照验证工作管理规程（SMP-07-001-00） ，对其清洁效果进行再验证。 2、验证对象JSH-1000B 型多向运动混合机清洁规程（SOP-03-A-042-01）3、验证原因修订前的 JSH-1000B 型多向运动混合机清洁规程（SOP-03-A-041-00
3、）进行操作无法达到预期的清洁效果，本次验证旨在验证按 JSH-1000B 型多向运动混合机清洁规程（SOP-03-A-042-01）进行清洁操作，能够达到预期的清洁效果。4、验证目的品种生产结束后，按修订后 JSH-1000B 型多向运动混合机清洁规程（SOP-03-A-041-01）对其进行清洁、消毒，并对清洁、消毒效果进行验证，证明按本规程操作，可以达到预期的效果。二、验证人员及职责姓 名 职 务 职 责负责此次方案的起草和验证数据的汇总，编写验证报告，及取样。负责验证生产的安排和各工序验证数据的复核负责检验样品的微生物限度负责检验样品的含量的检测负责对样品检验结果的审核负责验证结果的评价
4、及方案、报告的审核负责对验证方案、报告的最终批准三、实施计划1、方案起草审批年 月 日 至 年 月 日2、组织实施验证年 月 日 至 年 月 日整个验证过程实施，产品批号分别为 3、出具报告年 月 日 至 年 月 日，收集验证数据，分析、评价并得出结论，报告批准归档。4、拟定验证时间：从 年 月 至 年 月，如由变化，应提出申请。四、验证实施步骤1、验证支持性文件1.1 公用设施文件名称 验证文件编号 生效日期工艺用水验证压缩空气验证空气净化系统验证检查人： 日期：1.2 相关人员培训相关人员培训检查表相关人员 培训内容 培训人 培训效果检查检查人： 日期：1.3、参照产品及溶解性参照产品及溶
5、解性统计表产品名称 规格 活性成分溶解性1.4 参照产品的选择及理由本次验证应选用卡马西平片作为参照产品，卡马西平片的活性成分卡马西平在乙醇中略溶，水中几乎不溶，较其它品种难于清洗，故选用卡马西平片作为本次清洁验证的参照品种。1.5 限度标准1.5.1 外观检查可接受标准1.5.1.1 设备外观：目测，混合机内外表面洁净，无可见异物。1.5.1.2 洗水外观：目测，最终洗水应清澈，无可见异物。1.5.2 最终冲洗水取样最终冲洗水中卡马西平浓度不大于 1010-61.5.3 表面擦拭取样表面残留物限度 0.54mg/25cm2，微生物计数不大于 25cfu/药签。1.5.3.1 计算过程1.5.
6、3.1.1 表面化学残留物限度计算任何产品不能受到前一产品带来超过其 10ppm 的污染。对于本验证，其它产品每公斤中许可含有卡马西平 10mg，即 10ppm。其它产品最小批量按 78.8kg计。 药签取样面积25cm 2设备与物料直接接触的总面积18100cm 2取样的有效性（药签所取样品被洗脱的百分率）50%1078.825 计算公式：50%0.54mg/25cm 2 18100 如在 25cm2取样面积内，药签擦拭后检验出卡马西平残留量小于 0.54mg，则可以认为按多向运动混合机清洁规程（SOP-03-A-042-01）操作能够达到设备的清洗要求。1.5.3.1.2 微生物表面残留限
7、度依据依据纯化水的微生物指标制定，即微生物总数100cfu/ml。 1.6 取样工具普通取样瓶 500ml，无菌取样瓶 500ml，普通药签,无菌药签,带盖试管，带盖无菌试管 1.7 取样及检验方法1.7.1 化学残留取样1.7.1.1 淋洗水取样取用 500ml 普通取样瓶在出料口接取最终清洗淋水，约 100ml。1.7.1.2 擦拭法取样在一洁净试管中，加入 10ml 纯化水，将洁净药签浸入其中，取出药签，在试管壁上挤去多余的纯化水。将药签头按在取样表面（擦拭面积为 25cm2）上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢的擦拭取样表面。在向前移动的同时将其从一边移到另一边。擦拭过程应覆盖整个表面。翻转
8、药签，让药签的另一面也进行擦拭。但与前次擦拭移动方向垂直，取样示意图如下：擦拭完成后，用剪刀剪取药签头，放入洁净试管中，旋紧试管盖，送至化验室。1.7.2 擦拭法取样点本设备清洗的关键部位为设备的边角，即最容易为固体残留物、液体玷污的地方。本设备的关键部位为：混合室内壁。取样点：1、内壁上部；2、内壁下部；3、内壁中部；4 内壁中部1.7.3 微生物残留取样在一无菌试管中，加入 10ml 灭菌的生理盐水，将已灭菌消毒后的药签浸入其中，取出药签，在试管壁上挤去多余的生理盐水。将棉签头按在取样表面（擦拭面积为 25cm2）上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢的擦拭取样表面。在向前移动的同时将其从一边移到
9、另一边。擦拭过程应覆盖整个表面。翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭。但与前次擦拭移动方向垂直，取样示意图与擦拭法取样一致。擦拭完成后，用 75%乙醇擦拭消毒后的剪刀剪断药签头，将其放入之前的无菌试管中，旋紧试管盖，振摇 3 分钟，得到供试液，送至化验室。1.7.4 取样方法1.7.4.1 化学残留物样1.7.4.1.1 最终冲洗水样：用 500ml 普通取样瓶在出料口取样，卡马西平含量测定方法进行处理。1.7.4.1.2 药签擦拭样：用清洁的药签 4 个，按取样操作对取样点进行取样，每个药签擦拭 25cm2区域面积，将药签分别用 50%甲醇溶解稀释，过滤，按卡马西平含量测定方法进行处理。1.7
10、.4.2 微生物样取 4 个 用 生 理 盐 水 浸 湿 的 已 灭 菌 的 药 签 ， 按 取 样 操 作 对 取 样 点 进 行 取 样 ， 用 每个 药 签 擦 拭 25cm2区 域 面 积 ， 用 已 消 毒 剪 刀 剪 取 药 签 头 ， 将 药 签 头放 于 无 菌 生 理 盐 水10ml 中 。 用 营 养 琼 脂 培 养 基 倒 入 5 个 培 养 皿 中 ， 取 药 签 洗 涤 水 1ml 均 匀 加 入 每 个 培养 皿 中 的 培 养 基 中 ， 30 35 培 养 48 小 时 ， 将 每 个 培 养 皿 菌 落 总 数 相 加 ， 每 个 药 签菌 落 数 =菌 落
11、数 总 和 /5。 做 空 白 对 照 。1.7.5 回收实验配制含有 0.016%卡马西平的标准溶液，装在喷雾器中。准备一块与设备表面材质相同的 500mm500mm 的不锈钢板。在钢板上用钢锥划出 400mm400mm的区域，每隔 100mm 划线，形成 16 块 100mm100mm 的方块。用移液管分次将溶液定量均匀涂抹在 400mm400mm 的区域内。根据实际涂抹的溶液量计算单位面积的物质质量（约 1ug/cm2） 。自然干燥或用吹风机温和的吹干不锈钢板。用纯化水润湿擦拭工具，按上述擦拭取样操作规程擦拭钢板，每擦一个方块（100cm 2）换一根擦拭棒，共擦 610 个方块。将擦拭棒
12、分别放入试管中，盖上试管盖，加入 50%甲醇 10ml，加塞，轻摇试管，并放置 10min，使物质溶出。用检验方法检验，计算回收率和回收率的 RSD。 1.7.6 回收率的计算回收率=（实际含量/理论含量）100%回收率应50%，计算 6 次 RSD%值应小于 20%测定次数 理论含量 实际含量 回收率123456平均值RSD%五、检测结果检测结果如下表所示，微生物具体检测数据见附件 1设备名称： 设备编号：产品名称： 产品批号：物理外观检查项目 可接受标准 检查情况混合机内外壁 目测，混合机内外表面洁净，无可见异物最终洗水外观 目测，最终洗水应清澈，无可见异物化学残留物检查项目 可接受标准
13、取样点 检查情况最终洗水 卡马西平浓度不大于 1010-6/123混合机内壁表面表面卡马西平残留物限度小于 0.54mg/25cm24微生物限度检查项目 可接受标准 取样点 检查情况微生物限度 微生物限度为25cfu/药签1六、清洁有效期确认为保证产品生产过程中间歇生产安全，有效防止微生物的污染，在清洁验证过程中的第三批设定微生物取样时间：JSH-1000B 型多向运动混合机清洗消毒完成后,放置 48 小时、72 小时、96 小时分别检测微生物限度,取样方法和检验方法参照 6.2、6.3 项目进行。七、再验证周期发生下列情况之一时需要重新验证。清洁方法改变、增加相对难清洗的产品、设备有重大变更、生产工艺发生重大变化，引入新的杂质、如无特殊情况则每2 年为一周期验证一次。八、异常情况处理及偏差验证中出现的异常情况及偏差按相应的偏差处理规程。九、验证结果分析及评价评价人： 日期： 十、验证结论批准人： 日期： 十一、验证合格证书234
