1、1伤害感受器感受的疼痛组织伤害性刺激激活伤害感受器的机制 神经源性的炎症:血管舒张,炎性细胞, 逆行的神经感受器释放 P 物质,其它的物质由神经末梢释放 内源性物质:直接激活神经感受器例如 P 物质, 短肽,ACH,5-羟色胺,钾离子 前列腺素:使有害性刺激的阈值降低,在慢性疼痛的发生中有重要作用神经病性疼痛 外周组织受伤导致异常的躯体感受过程,发生病理生理改变产生一种持续性疼痛体验 机制:外围疼痛发生源交感神经维持中枢发生器神经病性疼痛举例:轴索损伤1. 多发行轴突生长神经细胞瘤2. 轴突生长自发性的疼痛3. 神经敏感性增强触痛机制以及化学敏感性慢性疼痛4. 神经元间接触冲动在相邻的神经元间
2、播散5. 5.DRG 中产生异位冲动, 传递的物质减少背角神经元放大感受区域(痛觉过敏)神经病性疼痛:中枢的活动 外周神经受损后脊髓下丘脑皮质的活动增加中枢神经元的敏感化异常反馈(交感神经发出冲动 刺激周围神经感受器 )临床所见的疼痛 痛觉过敏1.损伤部位:外周伤害感受器敏感化2.周围区域:外周以及中枢机制:外周伤 害感受器激活中枢兴奋性神经元 相同的疼痛事件可能是由不同的疼痛机制所导致牵涉痛 现象刺激外周神经束肢体发生疼痛肌肉或是内脏疼痛伴有皮肤痛觉过敏 汇聚投射理论不同来源的伤害感受器传入神经汇聚到相同的投射神经元或中枢神经元骨关节损伤的疼痛机理:关节感受器 1.伤害感受器:多形态的皮肤感
3、受器;c 纤维,无髓鞘的纤维 (型) 2.自由的神经末端:关节韧带的内外均有神经感受器 3.滑膜:直径较小的含有神经肽的纤维 A 类以及 C 类纤维使关节伤害感受器受神经元支配 ?同样是通过敏感性机制和化学递质的刺激产生的骨关节疼痛的机制的基础:关节的机械感受器 1.直径较大的,快速传到纤维2 2.细胞感受器:滑膜下层有型外面有鞘包裹低阈值的运动感受器 ,关节韧带表面有型运动感受器 3.传入神经失去敏感性的机制(MIAs):当关节炎性改变时 C 类传入纤维对化学递质的刺激变得敏感骨关节疼痛的基础 睡眠的伤害感受器(MAIs)对于疼痛或是化学刺激不敏感产生自发性活动非伤害刺激也可激活感受区域的扩
4、大中枢靶点尚不清楚骨关节疼痛的基础:脊髓机制 背 角 神 经 元:伤 害 感 受 器(NS)活 性 范 围 增 宽(WDR)关 节 疼 痛 的 基 础局 限 化, 区 别 不 良牵 涉 痛 和 痛 觉 过 敏 的 基 础关 节 传 入 内 脏 皮 肤 传 关节伤害性刺激传入至皮层:关节炎性刺激传入更广泛的脊髓上区域 持续的伤害性刺激的传入,背索的神经元敏感性增加:反应增强感受区域扩大 急性关节炎,敏感性1.对于运动反应较小的背角神经元表现出交大的反应性( 感受区域扩大)2.对于炎症部位远处刺激的反应3.产生自发性活动骨关节疼痛的基础:躯体感受性皮质 慢性炎症 感受区域改变背景活动增强对非伤害性
5、刺激的反应延长(背角疼痛传入纤维的抑制减少,下传的疼痛抑制的投射纤维减少 )神经源性的炎症以轴索反应为例对刺激发生反应后局部血管扩张并渗出感觉神经失活C 类纤维释放神经肽所介导,使血管紧张性及通透性改变,产生炎性细胞, 免疫反应3 P 物质排除使反应部分减弱 在类风湿关节炎中,在交感神经末端 Y 神经肽减少并不能使炎性反应中止骨关节疼痛病理生理总结 化学伤害性感受器疼痛激活伤害感受器原发性痛觉过敏,伤害感受器敏感化肿胀,血管对神经肽的反应 机械性伤害感受器1. 机械性感受器激活2.原发性的痛觉过敏,机械性伤害感受器的敏感化3.机械性感受器,远处的肌肉紧张部位的感受器 ,导致背角的可塑性 继发性
6、痛觉过敏/神经病模型慢性炎症时中枢通路的改变:背角神经元反应的改变以及反应模式的改变1.反应阈值的改变2.投射靶点的改变3.反应性的改变牵涉痛:其它关节,皮肤, 深部组织骨关节疼痛的临床评估 寻找:1.躯体起源的:确定组织损伤2.疼痛产生的机制3.相关疾病 疼痛区域寻找痛觉过敏的关节可能是疼痛的起源其它体征:捻发音,肿胀提示伤害感受器激活但是在骨关节炎中:机械性感受器可能诱发机械性的伤害感受器和使原发传入纤维敏感化可活动或是不可活动的关节都可以发生疼痛 确认骨性疼痛(原因: 血管性的,炎性的,肿瘤性的, 代谢性的)不受姿势或是运动的影响夜间加重疼痛区域的局限化(比如脊柱)比如骨坏死,骨质疏松性
7、骨折疼痛的产生 由一定的刺激（伤害性刺激）作用于外周感受器（伤害性感受器） ，换能后转变成神经冲动（伤害性信息） ，循相应的感觉传入通路（伤害性传入通路）进人中枢神经系统，经脊髓、脑干、间脑中继后直到大脑边缘系统和大脑皮质，通过各级中枢整合后产生疼痛感觉和疼痛反应。4伤害感受器 游离的神经末梢 广泛分布于机体的皮肤、肌肉、关节和内脏等不同组织传入伤害信息 主要是 A 和 C 纤维 沿背根进入脊髓背角 再将伤害信息传向脊髓以上的结构5脊髓上行通路躯干、四肢的痛觉通路：新脊-丘束 旧脊-丘束或脊- 网-丘束 脊-颈束 后索-内侧丘系 脊髓固有束 头面部的痛觉通路：三叉神经 三叉丘系 内脏痛觉通路：
8、交感神经 脊髓丘脑束副交感神经痛觉的整合中枢6疼痛的中枢机制闸门控制学说-Melzack and Wall 20 世纪 60 年代 脊髓背角的第 II 层,被认为是 “闸门”所在当粗纤维（ A ）传导时，形成闸门关闭效应，而细纤维（C）传达时，形成闸门开放效应。N+-PainSensoryAscendingDescendingSensation 根据这一理论,可利用特定的(高频、低强度) 电刺激来兴奋粗的有髓纤维,通过抑制同一节段细纤维的传入而发挥镇痛作用,构成了“经皮电刺激镇痛”( TENS) 的基本原理。 另外，SCS 疗法、McGill 疼痛问卷（MPQ）也是根据闸门控制理论推出的。 内
9、源性痛觉调制系统阿片肽与阿片受体7下行抑制系统8可塑性改变或者中枢敏感化 20 世纪 80 年代 痛觉过敏 感觉异常 引发“超前镇痛”理论神经重塑NNN+-Pain fibreSensory fibreAscending pain CDescendinginhibitionPainSensationDescending+N Touch A中枢敏感化9 20 世纪 90 年代疼痛的分子生物学研究得到发展 寻找痛靶分子 进行靶向治疗SP/NK-1, BDNF/TrkB, EAAs/NMDA, GABA, PKs, ATP/P2X3 , COX-2, Ca2+ , etc. SP/NK-1 受体10
10、 Activate phospholipase CCa+ PIP2-IP3-ligand-gated ER Ca+ channels PIP2-Diaglyceride-PKC-voltage-sens Ca+ cAMP cGMP Slow depolarization excitatory Enhanced responsiveness of NMDA receptor BDNF/ TrkB 受体 神经营养因子家族中的一员，能够促进神经细胞生长、分化和再生； 在脊髓背角中作为神经递质和神经调质，参与对伤害性感受的调节。EAAs/NMDA 受体 促进 Ca2+离子内流，激活 PKC 蛋白； 诱导 GABA 受体磷酸化，使其兴奋抑制作用减弱；在脊髓神经元敏化中具有关键作用，参与神经重塑。ATP/P2X3 受体 ATP 是伤害性传入纤维末梢释放的神经递质； P2X3 只在背根神经节中在与伤害性感受有关的小直径细胞表达。 COX-2
