1、 优化严重脑外伤预后摘要：在美国，严重脑外伤是导致死亡及残疾的重要原因之一。脑外伤的早期治疗措施包括早期复苏，CT 扫描，外科清除受损组织。近来研究显示预防及治疗二次脑损伤能减少死亡率改善预后。特别是治疗要不仅针对于脑保护还预防其他器官功能受损。为达到最好的结果，脑保护措施需要集中在优化血压和脑组织氧化作用，维持足够的脑灌注压，和预防癫痫的发作方面。此外使结果最好亦需要依靠预防一般脑损伤后的并发症包括感染，深静脉血栓，营养不良。重度脑损伤管理指南戏剧性地提出了要改善功能性脑细胞的预后。关键词：脑外伤，大面积脑功能损害，脑组织氧化，脑灌注压，CT，损伤后遗症，二次损伤，范围，严重外伤，创伤性损伤
2、正文：重度颅脑外伤（TBI）典型的定义为 GCS 评分为 3 到 8 分的脑损伤患者。有研究表明并不是所有脑损伤发生在外伤时，而是之后的几个小时或几天。所以，治疗措施应针对预防及或管理这种延迟损伤，并能显著改善预后。多项死亡率调查显示，一些最初神经系统检查正常或相对正常的患者最后却死亡。因此，运用一系列检查去评估 TBI 患者的重要性是管理及治疗的基石。严重脑损伤患者理想治疗开始于将患者转运至一个具有神经学管理能力、有擅长以开放及管理气道为基础的复苏能力、有良好的血压管理水平的创伤中心。具有很差的气道保护能力及氧合水平的严重 TBI 患者推荐早期气管插管。在市区条件下，不需要紧急气管插管的患者
3、应该给氧及迅速的转运。此外，头部 CT 扫描、外科紧急干预大面积颅内损伤、入 ICU 监护为治疗管理的主要措施。入院时正常颅脑 CT 的重型 TBI 患者中有 10%-15%发生脑水肿并伴随高颅内压，入院时颅脑 CT 异常患者则有 53%-63% 的发生率。高颅压导致脑灌注压下降是颅脑损伤患者致死及致残的最常见的原因之一。优化严重颅脑损伤预后要求维持正常的 ICP，增加脑灌注压，改善脑组织的氧合作用，并阻止其他器官功能损害。颅脑损伤后头部 CT 检查的频次依然是备受争议的话题。一些研究证明，在没有伴随神经系统变化的颅脑损伤的病人 24h 或 48h 后规范化地重复 CT 检查对治疗并没有指导作
4、用，并且在去往 CT 室转移病人时可能会引起相关更差的结果。外伤性脑损伤的发病率及其对社会的影响是惊人的。在美国每年有 150 万脑外伤病例，其中 5 万最后死亡。严重的脑外伤的病人，死亡率估计可达 30%-50%。此外，美国约 2%的人口因重度脑外伤需要照顾：这种在美国一年独自花费 1000 亿美元。因为基于不断研究及循证医学的实践指导致使治疗水平的不断改善，这种死亡率已经降低并超过了过去的 30 年。本文综述了这些改善预后的研究及指南。研究方法这篇文章中所提供大多数的内容基于出版在 2007.1 脑外伤基金会上的第三套“严重外伤性脑损伤的指导方针”。这是一个高度重视循证医学的证据只针对重度
5、 TBI 的指导方针。这些指南的研究了纳入标准为人类研究在 1966 年到 2006 年 4 月用英文发表的文章。其他纳入标准要求成人至少 18 岁,一项研究人数至少 25 个,且为住院患者的研究。研究还要求为随机对照研究试验中,群体研究和病例对照研究、案例系列,数据库,和登记。研究中已经有超过 15%的为儿科病人或超过 15%的处于病理进程而不是脑外伤的已经被排除。病例报告,社论，评论,和书信也被排除在外。研究符合纳入标准分别被指定证据分类 2 名成员进行了综述。一些更广泛权威的评论家进行了每项相关研究证据分类，确定各个学科领域的推荐水平。最后的手稿由同行们评议。根据”严重颅脑外伤治疗指南”
6、，证据 I 级为更全面、更优质的随机对照试验,证据 II 级其为队列研究或病例对照研究，证据 III 级其为一系列案例分析（表 1）。顾名思义，水平不同推荐的级别不同。如有确凿的证据为三级推荐，因其临床确定性并未确定（表 1）。除了脑外伤基金会的建议，PubMed 上也完成了从 2006 年 4 月到 2008 年 11 月出版的相关文献分析；这包括对一些词条的搜索如外伤性脑损伤,外伤性脑损伤和类固醇、癫痫发作，外伤性脑损伤和重症监护、创伤脑损伤和体温过低、管理颅内压升高,外伤性脑损伤和大脑氧化。血压、脑灌注压、脑氧 保持适度的脑灌注和大脑组织氧供,仍旧是保护受伤的大脑最关键的方面（见表 2）
7、。全身低血压和低氧血症可能引起二次脑损伤。预防低氧血症和不足的大脑氧供应开始于院前早期的气管插管,并通过颅内光纤探针如颅内监视器继续在 ICU 行大脑组织氧监测。低氧血症，定义为血氧饱和度低于 90%或动脉血氧分压低于 60mmHg，它能够显著增加死亡率，即使这个水平仅仅持续 11 到 20 分钟。Jones 等人研究中，在 124 严重脑外伤的病人中有71 人为二次损伤进行了亚组分析，发现低氧血症为死亡的独立预测因素(P = 0.024)。最近的研究显示，维持足够的脑组织氧供（15 20 mm Hg）可以改善脑损伤患者的预后。避免低血压也同样至关重要,其定义为收缩压小于 90mmHg。Man
8、ley 等人在一项前瞻性队列研究中 107 个 GCS 评分 90 毫米汞)。高渗透性治疗包括，用 3%高渗透压的盐水（HTS）来降低颅内压，其最可能是因为渗透压驱动作用使水通过血脑屏障，而减少颅内水含量。HTS 也可以提高区域脑血流量，机制是通过脱水减轻脑血管内皮细胞肿胀。HTS 对潜在低钠血症患者应谨慎，因为其有中枢神经系统脱髓鞘的风险。中枢脱髓鞘不见于使用 HTS 来降低 ICP 的血钠正常的患者。因HTS 治疗可引起血容量增加，故其可以增加心输出量，因此那些潜在有心功能障碍的患者应谨慎应用避免发生肺水肿。Level II Recommendation甘露醇有效控制升高的 ICP 的剂量
9、的为 0.25 到 1g/公斤体重。但低血压即收缩压小于90 毫米汞应该避免应用。Level III Recommendation甘露醇使用应限制在优先使用于有(ICP)监测或有脑疝迹象或进行性神经恶化而颅外原因无法解释的患者。镇静剂镇静剂和止痛剂通过减少痛苦和躁动降低 ICP。然而,需要重要指出的，高剂量的这些药物,特别是得普利麻和异丙酚,可导致并发症,因此它们的应用应谨慎。高剂量丙泊酚输注可引起丙泊酚输注综合征，其可能的临床表现为肝肿大，高钾血症，代谢性酸中毒，高脂血症，心肌功能障碍，肾功能衰竭，横纹肌溶解，甚至死亡。成年人剂量超过 5 毫克/公斤/小时或输注超过 48 小时应该谨慎。高剂
10、量的巴比妥酸盐由来已久用于降低 ICP 并且有脑保护的效果。但是,还没有证据显示通过大剂量巴比妥盐预防性降低 ICP，当所有其他药物和外科治疗无效时这才是最后的手段。在其治疗期间关键是要保持血流动力学稳定。最后,当一块病灶,如血肿,手术切除使局部脑肿胀减轻，为治疗的重要策略。Level II Recommendation预防性使用巴比妥酸盐可诱发突然的脑电抑制，现也不推荐使用。高剂量巴比妥酸盐推荐用于降低难治的 ICP，即标准医疗和外科手术治疗无效的情况下使用。类固醇类固醇在治疗外伤性脑损伤是没有作用的。脑外伤基金会综述的 6 个研究显示在 TBI治疗中使用类固醇并无临床获益。这些类固醇用于严
11、重脑外伤临床试验的关键是，治疗是一个随机控制试验,实际上是很早被停止使用，原因为相对于对照组高剂量类固醇组有显著增加的死亡率。使用类固醇的理由依据的是受伤大脑的炎症反应导致脑水肿。实验研究表明,大脑肿瘤周围的脑水肿对使用类固醇治疗有效。这研究,结合动物实验表明类固醇可减少血管通透性，推理出类固醇在外伤性脑损伤中能够减轻脑水肿。然而,类固醇已被证实无法降低升高的 ICP,并且甲基强的松龙的应用已经显示，增加 TBI 患者的死亡率，原因为感染阈值降低。Level I Recommendation在 TBI 患者中并不推荐使用类固醇。体温过低只有 III 级数据推荐在 TBI 中使用低体温措施。尽管
12、，预防性的低体温经常最初已使用，且常用于降低脑氧需求，然而这没有确凿的科学证据表明其能降低患病率及死亡率。在脑外伤基金会的一个 meta 分析上指出,研究 II 类证据证明确定所有死亡原因及次要的结果如有利的神经系统状态。具体低体温方面：目标冷却温度(32-33或33),冷却时间( 48h,复温速度(1/h,1/天,或慢一些)。从 6 项研究的原始数据分析，符合纳入标准,其中包括 354 名低温组患者和 340 名对照,显示这全部死亡率无明显差异，低温组患者与对照组比 RR,0.76;P=0.18)。在格拉斯哥分数为 4 或 5 中低温组患者有46%好转机率(RR,1.46;P = 0.006
13、)。亚组分析显示如果低温时间维持超过 48 小时死亡率降低(RR,0.51;95%的可信区间(CI),0.34 - -0.78)。研究发现低温目标温度与复温速度不会影响死亡率。预后稍好的 GCS 评分在 4-5 分组达到的目标温度为 32-33(RR,1.67;95%可信区间,1.18 - -2.35)和 33到 35(RR,1.75;95%可信区间,1.12 - -2.73)。在此项研究中没有任何结果显示低温的时间及复温的速度能够改善预后。这些结果说明尽管低体温可以改善患者预后,这些人能存活或减少有神经损伤导致的死亡，但是总死亡率是不受此影响。Level III Recommendation
14、汇集的数据显示，与正常体温组相比，预防性使用低体温作为一项治疗措施与能否降低死亡率无显著相关。低温目标温度维持大于 48 小时可能更好地降低死亡率。相对正常体温组，预防性低体温组伴随有明显高的 GCS 评分。癫痫的预防创伤后癫痫发生于创伤早期（创伤 7 天内）和晚期（创伤 7 天后）。创伤后癫痫发生率约为 50%且持续 15 年。在未治疗病人中，严重脑外伤创伤后早期的癫痫发作的发生率范围很广从 4%到 25%,而创伤后期癫痫发作的发生率是 9%至 42%。早期创伤后癫痫发作的危险因素包括 GCS 评分小于 10 分,皮质挫伤、头骨骨折,硬膜下血肿，硬膜外血肿,颅内血肿,渗透头部外伤,损伤 24
15、 小时内损伤。虽然没有直接研究结果存在,普遍认为它早期避免癫痫是可取的,可以防止由于增加了 ICP、血压及氧气交付的改变,和过量的神经递质释放进一步的损伤到大脑。最近的研究表明预防早期创伤后癫痫发作也可以防止慢性癫痫发生。因此,抗癫痫药物(AEDs)被推荐为帮助预防早创伤后癫痫发作，7 天内上述危险因素存在都能使用。没有证据建议在损伤的 7 天后继续进行预防性使用 AEDs 能够改善预后或减少长期癫痫发作危险。美国神经病学会(AAN)实践在严重脑外伤对 AED 预防也支持这些观点。AAN 实践的指南建议成人严重脑外伤患者,预防治疗开始以静脉负荷剂量、尽量在创伤早期越早越好(A 级推荐)。与一个
16、较少的程度证据,AAN 建议 AEDs 不应被固定于前 7 天使用的目的来降低晚期创伤后癫痫发作风险(B 级)。此外,即使患者在损伤后的 7 天内仅仅发作 1 次，但并不推荐长期 AED 治疗。那些创伤后早期经历过 2 次或更多癫痫发作的患者应评估为初发癫痫，并考虑 AED 治疗。大多数研究对于晚期创伤后癫痫发作不支持使用抗癫痫药物。如果晚期创伤后癫痫发生,患者应该被视为新发癫痫患者管理。患者在急性脑外伤阶段不发生癫痫较有发作预后好。有趣的是,最差的结果你会看到病人接受了手术和在 TBI 急性期有迟发癫痫发作。在历史上，AED 的首选用于早期创伤后癫痫的治疗的为苯妥英钠，记录了其降低早期创伤后
17、癫痫发生率。近年来，左乙拉西坦展现了潜在的益处。Level II Recommendation预防性应用苯妥英钠或丙二酸盐不推荐用于预防晚期创伤后癫痫发作(7 天后)。Anti-epileptics 推荐帮助预防早期创伤后癫痫发作损伤 7 日内。预防营养至今很少研究评估营养在 TBI 患者恢复中作用。最近一文章清楚清楚地批驳一个病人在昏迷中有一个较低的新陈代谢速度，低卡路里摄入量的要求。相反,在这些危重病人中增加了新陈代谢,平均增加了 140%。有趣的是,已经瘫痪,相对降低的代谢要求(即使这些需求仍然高于正常的病人),这表明那高代谢和氮浪费现象可能是由于增加肌肉导致。研究结果表明，,营养不良超
18、过 2 个星期的患者相对于那些创伤后 7 天一直保持全能量水平的患者增加死亡率。因此，II 级推荐伤后 7 天应给予病人全能量喂养。高血糖(毛细管血糖 110 毫克/分升)被证明对加重缺氧损伤,持续的水平引起更差的结果。在回顾 169 例中度或重度 TBI 患者中发现严重脑外伤血清血糖高于 200 毫克/分升明显降低预后(P 90%,PaO2 60 mm Hg(level III)血压 SBP 90 mm Hg (level II)脑灌注压 (MAP ICP) 50 mm Hg(level III)表 3 颅内压力大于 20cmH2O 管理策略干预措施 机制床头抬高大于 30 度 加快静脉回流甘露醇或高渗盐水 利尿（在可疑的脑水增多时） 镇痛和镇静 脑代谢或神经保护作用（可疑）巴比妥类药物 脑代谢 （可疑）（只作为最后手段） 手术 减少颅内容积类固醇 无作用，无益处
