儿童类风湿性关节炎.doc

1、儿童类风湿性关节炎安徽省立医院刘子美儿童类风湿性关节炎是 小 儿 时 期 一 种 常 见 的 结 缔 组 织 病 ， 以 慢 性 关 节 炎 为 其 主 要临 床 特 点 ， 常 伴 有 全 身 多 系 统 的 受 累 ， 包 括 关 节 、 皮 肤 、 肌 肉 、 肝 、 脾 、 淋 巴 结 。本 病 有不同类型，临床表现差异很大，婴 幼 儿 患 者 全 身 症 状 较 比 关 节 症 状 更 为 明 显 。往 往 先 有 持 续 性 畏 寒 、 发 热 ， 年长儿多限于关节症状。既往命名繁多，如 Still 病（1897） ，幼年类风湿病反复高热型（W issler Fanconi 综合征

2、） ，幼年慢性关节炎（juvenile chronic arthritis,JCA） ，幼年类风湿病（juvenile rheumatoiddisease）及幼年型关节炎（juvenile arthritis，JA）等。病 因至 今 尚 未 完 全 明 确 。 可 能 与 遗 传 、 环 境 、 感 染 、 性 激 素 及 精 神 等 因 素 有 关 。 细 菌 感 染 研 究 表 明 A 组 链 球 菌 及 细 胞 壁 的 肽 聚 糖 （ peptidoglycan） 可 能 为 RA 发 病 的 一个 刺 激 原 ， 由 于 抗 原 持 续 刺 激 机 体 产 生 抗 体 ， 发 生 免

3、疫 病 理 损 伤 而 致 病 。 然 而 RA病 人 的 关 节 液 和 滑 膜 组 织 中 从 未 发 现 过 细 菌 或 菌 体 抗 原 物 质 ， 提 示 细 菌 可 能 与 RA的 起 病 有 关 ， 但 目 前 尚 缺 乏 直 接 证 据 。 病 毒 感 染 RA 与 病 毒 ， 特 别 是 EB 病 毒 的 关 系 引 起 国 内 外 学 者 的 关 注 。 研 究 表 明 ， RA 病人 对 EB 病 毒 感 染 反 应 比 正 常 人 更 强 烈 ， 在 RA 病 人 血 清 和 滑 膜 液 中 出 现 持 续 高 滴 度的 抗 EB 病 毒 胞 膜 抗 原 抗 体 ， 但

4、在 RA 病 人 血 清 中 从 未 发 现 EB 病 毒 核 抗 原 或 壳 体抗 原 抗 体 。 遗 传 因 素 RA 在 某 些 家 族 中 有 聚 集 趋 向 ， 研 究 发 现 HLA-DR4 与 RA 的 发 病 有 关 ， RA 患 者中 70%HLA-DW4 阳 性 ， 说 明 患 者 带 有 该 位 点 易 感 基 因 ， 因 此 遗 传 可 能 在 发 病 中 起 重要 作 用 。 性 激 素 RA 发 病 率 男 女 之 比 为 1 2 4， 妊 娠 期 病 情 减 轻 ， 服 避 孕 药 的 女 性 发 病 减 少 。 动物 模 型 显 示 雌 鼠 对 关 节 炎 的

5、敏 感 性 高 ， 雄 性 发 病 率 低 ， 雄 鼠 经 阉 割 或 用 -雌 二 醇 处理 后 ， 其 发 生 关 节 炎 的 情 况 与 雌 鼠 一 样 ， 说 明 性 激 素 在 RA 发 病 中 起 一 定 作 用 。 另外，潮湿、寒冷、疲劳、营养不良、创伤、精神因素等，常为本病的诱发因素，但多数患者前常无明显诱因可查。 发 病 机 理RA 的 发 病 机 理 尚 不 明 确 ， 目 前 公 认 RA 是 一 种 自 身 免 疫 性 疾 病 。 具 有 HLA-DR4 和 DW4 型 抗 原 者 ， 对 外 界 环 境 、 细 菌 、 病 毒 、 精 神 等 因 素 的 刺 激 具

6、有 高 敏 感 性 ，当 上 述 因 素 刺 激 机 体 时 ， 改 变 了 HLA 的 抗 原 决 定 簇 ， 使 具 有 HLA 的 有 核 细 胞 成 为免 疫 抑 制 的 靶 子 。 由 于 HLA 基 因 产 生 可 携 带 T 细 胞 抗 原 受 体 和 免 疫 相 关 抗 原 的 特 性 ，当 外 界 刺 激 因 子 被 巨 噬 细 胞 识 别 时 ， 便 产 生 T 细 胞 激 活 及 一 系 列 免 疫 介 质 的 释 放 ， 因而 产 生 免 疫 反 应 。 B 细 胞 和浆细胞过度激活产生大量免疫球蛋白和类风湿因子（RF） ，形成免疫复合物，并沉积在滑膜组织上，同时激活补

7、体，产生多种过敏毒素（C3a 和 C5a 趋化因子） 。局部单核细胞、巨噬细胞产生的 IL-1、TNFa、和白三烯等因子，能刺激白细胞使之移行进入滑膜。同时局部产生前列腺素 E2 也能促进炎症细胞进入炎症部位，能吞噬免疫复合物及释放溶酶体（包括中性蛋白酶和胶原酶）破坏胶原弹力纤维，使滑膜表面及关节软骨受损。RF 还可见于浸润滑膜的闪细胞，增生的淋巴滤泡及滑膜细胞内，同时也能见到 IgG-RF 复合物，即使感染因素亦不存在，仍能不断产生 RF，使病变反应发作成为慢性炎症。病 理 改 变RA 基 本 病 理 变 化 相 同 。 其 特 点 ： 弥 漫 或 局 限 性 组 织 中 的 淋 巴 或 浆

8、 细 胞 浸 润 ， 甚至 淋 巴 滤 泡 形 成 。 血 管 炎 ， 伴 随 内 膜 增 生 管 腔 狭 小 、 阻 塞 ， 或 管 壁 的 纤 维 蛋 白 样 坏死 。 类 风 湿 性 肉 芽 肿 形 成 。 1.关 节 。 关 节 腔 早 期 变 化 ， 滑 膜 炎 ， 滑 膜 充 血 、 水 肿 及 大 量 单 核 细 胞 、 浆 细 胞 、淋 巴 细 胞 浸 润 及 淋 巴 滤 泡 形 成 ， 常 有 浅 表 性 滑 膜 细 胞 坏 死 而 形 成 的 糜 烂 ， 并 覆 有 纤 维素 样 沉 积 物 。 滑 膜 炎 进 一 步 变 化 是 血 管 翳 形 成 ， 滑 膜 细 胞 也

9、 随 之 增 生 。 增 生 滑 膜 细 胞 ，或 淋 巴 、 浆 细 胞 中 含 有 可 用 荧 光 素 结 合 的 抗 原 来 检 测 出 类 风 湿 因 子 、 球 蛋 白 或 抗 原抗 体 原 合 物 。 血 管 翳 可 以 自 关 节 软 骨 边 缘 处 的 滑 膜 逐 渐 向 软 骨 面 伸 延 ， 被 覆 关 节 软 骨 面 ， 一方 面 阻 断 软 骨 和 滑 液 的 接 触 ， 影 响 其 营 养 。 另 外 血 管 翳 中 释 放 某 些 水 解 酶 对 关 节 软 骨 ，骨 ， 韧 带 和 肌 腱 中 的 胶 原 基 质 有 侵 蚀 作 用 ， 使 关 节 腔 破 坏 ，

10、 上 下 面 融 合 ， 发 生 纤 维 化性 强 硬 、 错 位 ， 甚 至 骨 化 ， 功 能 完 全 丧 失 ， 相 近 的 骨 组 织 也 产 生 废 用 性 的 稀 疏 。 2 类 风 湿 结 节 ， 见 于 10% 20%病 例 。 在 受 压 或 摩 擦 部 位 的 皮 下 或 骨 膜 上 出 现类 风 湿 性 肉 芽 肿 结 节 ， 中 央 是 一 团 由 坏 死 组 织 、 纤 维 素 和 含 有 IgG 的 免 疫 复 合 物 沉积 形 成 的 无 结 构 物 质 ， 边 缘 为 栅 状 排 列 的 成 纤 维 细 胞 。 最 外 层 为 浸 润 着 单 核 细 胞 的 纤

11、维 肉 芽 组 织 。 少 数 肉 芽 肿 结 节 出 现 的 内 脏 器 官 中 。 3 血 管 炎 ， 动 脉 各 层 有 较 广 泛 炎 性 细 胞 浸 润 。 急 性 期 可 见 免 疫 球 蛋 白 及 补 体 沉 积于 病 变 的 血 管 壁 。 表 现 形 式 有 三 种 ： 坏 死 性 动 脉 炎 ， 类 似 于 结 节 性 多 动 脉 炎 ； 亚 急 性 小 动 脉 炎 ， 常 见 于 心 肌 、 骨 骼 肌 和 神 经 鞘 内 小 动 脉 ， 并 引 起 相 应 症 状 。 末端 动 脉 内 膜 增 生 和 纤 维 化 ， 常 引 起 指 （ 趾 ） 动 脉 供 血 不 足

12、， 可 致 缺 血 性 和 血 栓 性 病变 ； 前 者 表 现 为 雷 诺 氏 现 象 、 肺 动 脉 高 压 和 内 脏 缺 血 ， 后 者 可 致 指 （ 趾 ） 坏 疽 ， 如 发生 于 内 脏 器 官 则 可 致 死 。 4 肺 部 损 害 ： 慢 性 胸 膜 渗 出 ， 胸 水 中 所 见 “RA”细 胞 是 含 有 IgG 和 IgM 免 疫复 合 物 的 上 皮 细 胞 。 Caplan 综 合 征 是 一 种 肺 尘 病 ， 与 类 风 湿 性 关 节 炎 肺 内 肉 芽 肿 相互 共 存 的 疾 病 。 已 发 现 该 肉 芽 肿 有 免 疫 球 蛋 白 和 补 体 的 沉

13、 积 ， 并 在 其 邻 近 的 浆 细 胞 中 查获 RF。 肺 间 质 纤 维 化 ， 其 病 变 周 围 可 见 淋 巴 样 细 胞 的 集 聚 ， 个 别 有 抗 体 的 形 成 。 5 Felty 综 合 征 时 合 并 脾 肿 大 、 白 细 胞 、 血 小 板 减 少 。临 床 表 现RA 临床表现各型极为不同。婴幼儿主要表现为弛张热及皮疹等，学龄儿童表现多关节或少数关节受累。根据起病最初半年的临床表现，可分三型，对治疗和评估预后有价值。1.全身型： 全身型又名 Still 病（变应性亚败血症）全身性表现为特征，起病急。弛张热，每日波动于 3641之间，高热初可伴寒战，数小时热退

14、后患儿活动如常。发热持续数周或数月而自然缓解，但数周或数月后又复发。皮疹也是此型的典型症状，常于高热时出现，随体温的升降而时隐时现。皮疹形态为圆形充血性斑丘疹，约 0.21.0cm 大小，可融合成片，胸部，四肢近侧及关节周围多见。多数患儿有肝、脾增大及周身淋巴结肿大及轻度肝功异常。约有 1/2 患者出现胸膜炎及心包炎。 X 线检查可见胸膜增厚及小量胸腔积液，偶尔有间质性肺炎改变。心包积液不多，可出现心包摩擦音。很少发生心包缩窄。心肌可受累，但罕见心内膜炎。多数在发病时或数月后出现多关节炎，大小关节均可受累，起病时因全身症状重，关节炎往往被忽视。少数数月或数年后才发生关节炎。患者可有轻度贫血、白

15、细胞增多、粒细胞中毒颗粒，类白血病样反应等。约有 1/4 最终发展为严重性关节炎。研究发现发病时有肝脾肿大，浆膜炎，低血浆白蛋白，以及发病 6 个月后仍持续有全身症状及血小板升高600109/L 者，易发生破坏性关节炎。 2.多关节炎型： 特点为慢性对称性多发关节炎，受累关节5 个，尤以指趾小关节受累突出。女孩多。起病缓慢或急骤，表现为关节僵硬、肿痛和局部发热，一般不红。通常从大关节开始，如膝、踝、肘，逐渐累及小关节，出现梭状指。约 1/2 病儿颈椎关节受累，致颈部活动受限。颞颌关节受累造成咀嚼困难。少数发生环、杓（喉部软骨）关节炎，致声哑及喉喘鸣。晚期可出现髋关节受累及股骨头破坏，发生运动障

16、碍。关节症状反复发作、持续数年者关节僵直变形，关节附近肌肉萎缩。全身性症状较轻，仅有低热、食欲不振、乏力、贫血、轻度肝脾和淋巴结肿大，但罕有心包炎或虹膜睫状体炎。1/4 患儿类风湿因子阳性，儿童晚期发病，关节炎较重，最终半数以上病儿患严重关节炎。3.少关节炎型： 受累关节不超过四个，以大关节为主。此型可分为二型：型：女孩多，发病年龄多在 4 岁以前。膝、踝、肘关节为好发部位，有的只单一膝关节受累，偶尔侵犯颞颌关节或个别指趾关节。若发病 6 个月内受累关节不超过四个，则一般不发展为多关节炎型。关节炎可反复发作，但很少遗留严重功能障碍。病儿除关节症状外主要是慢性虹膜睫状体炎，约半数患者受累，早期常

17、无症状，须用裂隙灯检查，多发生在关节炎症状出现之后，甚至见于关节炎已静止时。慢性虹膜睫状体炎可致失明，故对少关节炎型患者应每 34 月定期进行裂隙灯检查，以便早期发现，及时治疗。患者可有低热、乏力、轻度肝脾及淋巴结肿大和轻度贫血等。型：男孩多，好发年龄在 8 岁以后，常有家族史，家中可有少关节型类风湿病、强直性脊椎炎或 Reiter 氏综合征（包括关节炎、尿道炎及结膜炎）或银屑病患者。常以下肢大关节受累为主，早期即发生髋关节及骶髂关节炎。多有足跟痛及跟腱炎。偶尔出现一过性踝、腕、肘关节炎。经过多年以后，患者常出现腰背部强直性脊椎炎。约 75患者为组织相容性抗原 B27（HLA-B27） 。部分

18、患者发生急性虹膜睫状体炎，但一般不造成视力障碍。化 验 检查活动期常有贫血、白细胞增多（20，00040，000 之间）最高可达 60，000，并有核左移。血小板增高，在严重全身型可高达 100 万及 ESR 增快。血浆白蛋白减低，2 和 球蛋白增高。C 反应蛋白多增高。在多关节炎型中类风湿因子阴性者有 25抗核抗体阳性，类风湿因子阳性者 75阳性，在少关节炎型 I 型中，60抗核抗体阳性。类风湿因子是对IgG 具有特异性的抗体，为 19S 的 IgM 分子，能凝集致敏的羊红细胞，凝集效价在 1：32以上为阳性。幼年类风湿关节炎中类风湿因子阳性率低，仅在多关节炎型，发病年龄较大（约 8 岁以上

19、）的女孩中，以及关节症状严重者多见阳性。血清中 IgG、IgM 及 IgA 增高，补体正常或增高。关节滑膜渗出液检查：外观混浊，白细胞增高，可达5，00080，000/mm3，以多形核白细胞为主，蛋白增高，糖正常或减低，IgG、IgM 增高，补体减低，细菌培养阴性。诊 断目 前 通 常 采 用 美 国 风 湿 病 协 会 1987 年 的 诊 断 标 准 ： （ 1） 晨 僵 持 续 至 1 小 时 （ 每 天 ） ， 病 程 至 少 6 周 ； （ 2） 有 3 个 或 3 个 以 上 的 关 节 肿 ， 至 少 6 周 ； （ 3） 腕 、 掌 指 、 近 指 关 节 肿 ， 至 少 6

20、周 ； （ 4） 对 称 性 关 节 肿 ， 至 少 6 周 ； （ 5） 有 皮 下 结 节 ； （ 6） 手 X 线 片 改 变 （ 至 少 有 骨 质 疏 松 和 关 节 间 隙 的 狭 窄 ） ； （ 7） 类 风 湿 因 子 阳 性 （ 滴 度 1:20） 。 凡 符 合 上 述 7 项 者 为 典 型 的 类 风 湿 性 关 节 炎 ； 符 合 上 述 4 项 者 为 肯 定 的 类 风 湿 性关 节 炎 ； 符 合 上 述 3 项 者 为 可 能 的 类 风 湿 性 关 节 炎 ； 符 合 上 述 标 准 不 足 2 项 而 具 备下 列 标 准 2 项 以 上 者 （ a.晨

21、僵 ； b.持 续 的 或 反 复 的 关 节 压 痛 或 活 动 时 疼 痛 至 少 6 周 ；c.现 在 或 过 去 曾 发 生 关 节 肿 大 ； d.皮 下 结 节 ； ESR 增 快 或 C 反 应 蛋 白 阳 性 ； f.虹 膜 炎 ）为 可 疑 的 类 风X 线 检 查 ：早 期 可 见 关 节 附 近 软 组 织 肿 胀 ，骨骺部骨质稀疏。晚期严重关节炎患者可见骨表面破坏，关节腔变窄，骨囊性变，骨膜反应及关节半脱位等。鉴 别 诊 断（ 一 ） 风 湿 性 关 节 炎 ： 本 病 尤 易 与 类 风 湿 性 关 节 炎 起 病 时 相 混 淆 ， 下 列 各 点 可 资鉴 别 ：

22、 起 病 一 般 急 骤 ， 有 咽 痛 、 发 热 和 白 细 胞 增 高 ； 以 四 肢 大 关 节 受 累 多 见 ， 为游 走 性 关 节 肿 痛 ， 关 节 症 状 消 失 后 无 永 久 性 损 害 ； 常 同 时 发 生 心 脏 炎 ； 血 清 抗链 球 菌 溶 血 素 “O”、 抗 链 球 菌 激 酶 及 抗 透 明 质 酸 酶 均 为 阳 性 ， 而 RF 阴 性 ； 水 杨 酸制 剂 疗 效 常 迅 速 而 显 著 。（ 二 ） 系 统 性 红 斑 狼 疮 ： 早 期 类 风 湿 性 关 节 炎 不 易 区 别 ， 前 者 多 发 生 于 青 年 女 性 ，也 可 发 生

23、近 端 指 间 关 节 和 掌 指 关 节 滑 膜 炎 ， 但 关 节 症 状 不 重 ， 一 般 无 软 骨 和 骨 质 破 坏 ，全 身 症 状 明 显 ， 有 多 脏 器 损 害 。 典 型 者 面 部 出 现 蝶 形 或 盘 状 红 斑 。 狼 疮 细 胞 、 抗 ds-DNA 抗 体 、 Sm 抗 体 、 狼 疮 带 实 验 阳 性 均 有 助 予 诊 断 。（ 三 ） .皮 肌 炎 ： 皮 肤 表 现 弥 漫 性 红 班 ， 表 面 光 滑 或 伴 有 鳞 霄 ， 首 先 好 发 生 在 面 颊 、前 额 及 眼 周 继 之 波 及 颈 部 、 躯 干 和 四 肢 ， 同 时 伴

24、有 肌 肉 疼 痛 和 水 肿 。 并 不 限 于 关 节 附近 ， 心 、 肾 病 变 多 见 ， 而 关 节 病 损 则 少 见 。 ANA（ +） ， 。（ 四 ） 结 核 性 关 节 炎 ： 关 节 炎 限 于 单 关 节 或 少 数 关 节 时 应 与 本 病 鉴 别 。 本 病 可 伴有 其 他 部 位 结 核 病 变 ， 如 脊 椎 结 核 常 有 椎 旁 脓 肿 ， 二 个 以 上 关 节 同 时 发 病 者 较 少 见 。 X线 检 查 早 期 不 易 区 别 ， 若 有 骨 质 局 限 性 破 坏 或 有 椎 旁 脓 肿 阴 影 ， 有 助 诊 断 。 PPD 实验 、 关

25、 节 腔 渗 液 作 结 核 菌 培 养 常 阳 性 。 抗 结 核 治 疗 有 效 等 有 助 鉴 别 。 （ 五 ） 强 直 性 脊 柱 炎 ： 本 病 以 前 认 为 属 类 风 湿 性 关 节 炎 的 一 种 类 型 ， 本 病 始 于骶 髂 关 节 ， 非 四 肢 小 关 节 ； 关 节 滑 膜 炎 不 明 显 而 钙 化 骨 化 明 显 ； 类 风 湿 因 子 检 查 阴 性 ，无 类 风 湿 结 节 ； 阿 司 匹 林 等 对 类 风 湿 性 关 节 炎 无 效 的 药 物 治 疗 本 病 能 奏 效 。 （ 六 ） 混 合 结 缔 组 织 病 ： 临 床 症 状 与 RA 相

26、似 ， 但 有 高 滴 定 度 颗 粒 型 荧 光 抗 核 抗体 、 高 滴 度 抗 可 溶 性 核 糖 核 蛋 白 （ RNP） 抗 体 阳 性 ， 而 Sm 抗 体 阴 性 。 治 疗至今尚无特效疗法仍停留于对炎症及后遗症的治疗。多采取综合性治疗措施治疗。目的在于：控制关节的炎症，缓解症状;保持关节功能和防止畸形;修复受损关节以减轻疼痛和恢复功能 。 (一)一般疗法 发热、关节肿痛全身症状者应卧床休息至症状基本消失为止，待病情改善两周后应逐渐增加活动。 (二)药物治疗 1.非甾体类抗炎药(NSAIDS)： 用于初发或轻症病例，作用机理主要抑制环氧化酶。通过抑制前腺素生成达到消炎为止痛的效果

27、。但不能阻止 RA 的自然病程。此类药物在体内代谢途径不同，彼此可发生相互作用。故不主张联合用药。 水杨酸制剂：有抗风湿抗炎解热止痛作用，阿司匹林剂量 80100mg/kg/日，分34 次。在饭后服用或与制酸剂同用亦可用肠溶片以减轻胃肠道刺激 。应注意测血清浓度维持在 2030 mg/dl。吲哚美辛：系一种吲哚醋酸衍生物具有抗炎解热和镇痛作用，不能耐受阿斯匹林患者可换用本药， 丙酸衍生物：是一类可以代替阿斯匹林的药物包括布洛芬(ibuprofen)萘普生(naoproxen)和芬布芬(fenbufne)作用与阿斯匹林相类似疗效相仿。消化道副作用小。灭酸类药物：为邻氨基苯酸衍生物其作用与阿斯匹林

28、相仿。2.金制剂 ：目前公认对类 RA 有肯定疗效。常用硫羟苹果酸金钠(gold,sodium thiomalate myochrysin)或硫葡萄糖金（gold hioglucose）肌肉注射，开始用量 1 mg/kg/周，以后逐渐减至 1 mg/k3.青霉胺 ：是一种含巯基的氨基酸药物治疗 RA 有一定效果。它能选择性抑制某些免疫细胞使 IgG 及 IgM 减少。副作用有血小板和白细胞减少、蛋白尿、过敏性皮疹、食欲不振、视神经炎、肌无力、转氨酶增高等。多数在 3 个月内临床症状改善，症状改善后用小剂量维持疗程约一年 4.氯喹： 有一定抗风湿作用但显效甚慢常 6 周至 6 个月才能达到最大疗

29、效。可作为水杨酸制剂或递减皮质类固醇剂量时的辅助药物。 5.左旋咪唑 ：可减轻疼痛，缩短关节僵硬的时间。6.免疫抑制剂： 适用于其它药物无效的严重 RA 患者。常用的有氨甲蝶呤(MTX)、硫唑嘌呤、环磷酰胺。副作用有骨髓抑制白细胞及血小板下降、肝脏毒性损害及消化道反应脱发、出血性膀膀光炎等 7.皮质激素：对消炎止痛作用迅速，但作用不持久，对病因和发病机理无影响。停药即复发，对 RF、血沉和贫血也无改善。副作用多。不作为常规治疗。仅用于严重血管炎引起关节外损害而影响重要器官功能者，如眼部并发症有引起失明危险者，中枢神经系统病变、心脏传导阻滞，持续性活动性滑膜炎等可短期应用。症状控制后逐步减至最小维持量。 8.雷公藤 ：有非甾类抗炎作用又有免疫抑制或细胞毒作用可以改善症状使血沉和 RF效价降低，有良好疗效。副作用有性腺影响、皮疹、白细胞和血小板减少、腹痛腹泻等停药后可消除 （三）外科治疗：包括介入（关节镜诊断与治疗）和手术（关节成型术和关节置换术）治疗。