1、 1第八单元 内分泌系统疾病用药【内分泌部分】从最常见的 3 类药物开始1.糖尿病2.甲亢3.激素第七节 胰岛素及胰岛素类似物糖尿病胰岛 细胞分泌胰岛素出现相对或绝对缺乏，和（或）胰岛素作用缺陷所引起。1 型胰岛素分泌绝对缺乏 必须用胰岛素终生治疗。2 型先用口服降糖药（下一单元）。口服降糖药失效或存在禁忌证时，加用胰岛素。一、药理作用与临床评价（一）作用特点1.胰岛素（1）作用葡萄糖：增加利用，加速酵解和氧化，促进肝糖原和肌糖原合成与贮存，抑制糖原分解和糖异生 血糖降低。脂肪：促进合成抑制分解，使酮体减少，纠正酮症酸中毒。蛋白质：促进合成，抑制分解。（2）分类A.根据胰岛素来源：人胰岛素、牛
2、胰岛素和猪胰岛素。B.根据制备工艺：（1）由动物胰腺提取。（2）半合成或全合成。（3）胰岛素类似物。C. 根据胰岛素作用时间：（1）超短效胰岛素：门冬胰岛素、赖脯胰岛素。优点：皮下注射吸收较人胰岛素快 3 倍，起效迅速，持续时间短，能更加有效地控制餐后血糖。用药时间灵活，餐前或餐后立刻给药，可以达到与餐前 30min 注射常规胰岛素相同的效果。（2）短效胰岛素：可在紧急情况下静脉输注，又称“可溶性胰岛素”、“常规胰岛素”、“中性胰岛素”。缺点餐前 30min 用药，不易把握：进餐时间提前易致血糖控制不佳，延后容易发生低血糖，血糖波动较大。（3）中效胰岛素低精蛋白锌胰岛素。（4）长效胰岛素精蛋白
3、锌胰岛素。每日注射 1 次。2（5）超长效胰岛素甘精胰岛素和地特胰岛素。（6）预混胰岛素：即“双时相胰岛素”，含有两种胰岛素的混合物，可同时具有短效和长效胰岛素的作用。2.胰岛素类似物：利用重组 DNA 技术，对人胰岛素的氨基酸序列进行修饰，可模拟正常胰岛素分泌时相和作用。（1）赖脯胰岛素、门冬胰岛素超短效。皮下注射 1020min 起效。须紧邻餐前注射，用药 10min 内须进食含碳水化合物的食物。（2）甘精胰岛素、地特胰岛素超长效。一日用药一次。【胰岛素速记 TANG】胰岛素分好多种，短效可溶常规中。超短赖普和门冬，低精蛋白效果中。精蛋白锌效果长，甘精地特超级长。【普通的门超级短】【精长；
4、经常】【干净的地方超级长】主要药物1.胰岛素短效。【适应证】（1）1 型糖尿病；2 型糖尿病有严重并发症者；（2）纠正细胞内缺钾-【胰岛素的另一个重要作用 TANG】胰岛素和葡萄糖合用 促使钾从细胞外液进入组织细胞内。【用法与用量】全天胰岛素总量（TDI）=体重（kg）0.5U，其中基础胰岛素总量为 40%，餐时胰岛素总量为 60%，早餐前的剂量要大于中餐及晚餐前。2.低精蛋白锌胰岛素 中效。【适应证】与短效胰岛素配合使用。【用法与用量】睡前或早餐前给药，以控制空腹血糖。3.精蛋白锌胰岛素 长效【适应证】和短效胰岛素配合使用减少注射次数。【用法与用量】早餐前 0.5h 皮下注射 1 次。4.门
5、冬胰岛素、赖脯胰岛素 超短效。【适应证】控制餐后血糖，也可与中效胰岛素合用控制晚间或晨起高血糖。【注意事项】超短效紧邻餐前皮下注射，用药 10min 内须进食含碳水化合物的食物。5.甘精胰岛素 超长效。【适应证】和短效胰岛素或口服降糖药配合使用。3皮下注射：一日傍晚注射 1 次。（二）典型不良反应【口诀 TANG：脂肪萎缩低血糖，局部过敏胰岛抗】1.低血糖反应 常见：心慌、出汗，面色苍白、饥饿感、虚弱、震颤、反应迟钝、视力或听力异常、意识障碍、头痛、眩晕、甚至昏迷。2.过敏反应 荨麻疹、紫癜、低血压、血管神经性水肿，支气管痉挛，甚至过敏性休克或死亡。3.局部反应 注射部位红肿、灼热、瘙痒、皮疹
6、、水疱或皮下硬结。4. 注射部位皮下脂肪萎缩 使用纯度不高的动物胰岛素易出现。反复在同一部位注射，可刺激局部脂肪增生。5.胰岛素抵抗 糖尿病者 1 日的胰岛素需要量大于 2U/kg（如体重 50kg，则 1 日的注射量超过100U）。【口诀 TANG：脂肪萎缩低血糖，局部过敏胰岛抗】（三）禁忌证1.低血糖者。2.肝硬化、溶血性黄疸。3.胰腺炎、肾炎。（四）药物相互作用1.口服降血糖药与胰岛素有协同作用。2.肾上腺皮质激素、甲状腺素、生长激素能升高血糖，合用时能对抗胰岛素的降血糖作用。3. 受体阻断剂可阻断肾上腺素的升高血糖反应，与胰岛素合用时，要注意调整（减少 TANG）剂量，否则易引起低血糖
7、。二、用药监护（）监测低血糖 接受药物治疗的糖尿病患者血糖水平3.9 mmol/L。预防从小剂量开始，渐增剂量。定时定量进餐。避免酗酒和空腹饮酒（酒精能直接导致低血糖）。（二）正确应用1.每一次注射需要改换不同部位。2.胰岛素过量饥饿感、精神不安、脉搏加快、瞳孔散大、焦虑、头晕，严重的可出现共济失调、震颤、昏迷甚至惊厥抢救：静脉葡萄糖或口服糖类。3.混悬型胰岛素注射液（低精蛋白锌胰岛素 30R、50R、70R 等）禁用于静脉注射（应皮下）；只有可溶性胰岛素如短效胰岛素、超短效（门冬、赖脯）等可以静脉给药。4.尚未开瓶使用胰岛素应在 210处保存。已开始使用的可在室温（最高 25）保存最长 46
8、周。冷冻后的胰岛素不可使用。5.尽量首选人胰岛素；注意胰岛素类似物的过敏反应。【单元测试】与下一单元口服降糖药一并测试。 第八节 口服降糖药第一亚类 双胍类药（注意，跟教材顺序不同 TANG）代表药：4苯乙双胍（乳酸酸中毒风险大）二甲双胍2 型糖尿病一线用药，同时能减轻体重。尤其适用于肥胖患者。一、药理作用与临床评价（一）作用特点机制：增加糖的无氧酵解、葡萄糖的外周利用、胰岛素受体的结合和受体后作用、胰岛素的敏感性。抑制 肠道内葡萄糖的吸收、糖原生成和肝糖输出。（二）不良反应1.常见：腹泻、腹痛、口苦、金属味、腹部不适。2.酮尿或乳酸性血症原因：增强糖无氧酵解，抑制肝糖原生成导致。3.少见味觉
9、异常、大便异常、低血糖反应（单独使用很少导致，与其他药物合用增加低血糖风险）。二、用药监护（1）从小剂量开始。（2）通常需 23 周才达降糖疗效。（3）服药期间不要饮酒，乙醇可增加降糖作用。（4）接受外科手术和造影剂增强的影像学检査前需暂停口服。第二亚类 磺酰脲类促胰岛素分泌药一、药理作用与临床评价（一）作用特点药理作用刺激胰岛 细胞分泌胰岛素。1.格列本脲：口服后 30min 起效，作用持续约 1624h。2.格列吡嗪：无明显蓄积，故较少引起低血糖反应。3.格列齐特：主要由肾脏排出。4.格列喹酮：仅 5%经肾排泄 适用于有肾功能轻度不全者（格列喹酮 肾）。5.格列美脲。（二）典型不良反应1.
10、常见低血糖反应；体重增加；口腔金属味；食欲改变；2.血液系统粒细胞计数减少（咽痛、发热、感染）、血小板减少症（出血、紫癜）。（三）禁忌证1.1 型糖尿病；2 型糖尿病合并严重并发症者。2.格列齐特禁用于应用咪康唑治疗者。二、用药监护（一）继发失效问题 患者在使用磺酰脲类降糖药之初的 1 个月或更长的时间，血糖控制满意，但后来疗效逐渐下降，最后不得不换用或加用其他口服降糖药及胰岛素治疗。（二）心血管安全性格列本脲对缺血的心肌可能有害。（三）辨证用药（1）按高血糖类型不同选择：A.空腹血糖较高 长效：格列齐特和格列美脲（空腹特别美）；B.餐后血糖升高短效：格列吡嗪、格列喹酮（餐后比较魁梧）；5C.
11、病程较长、且空腹血糖较高格列本脲、格列美脲、格列齐特或上述药的控、缓释制剂。（2）轻、中度肾功能不全者格列喹酮。严重肾功能不全 胰岛素。（3）既往发生心肌梗死或存在心血管疾病高危因素格列美脲、格列吡嗪（心灵比较美）。急性心肌梗死者：急性期 胰岛素，急性期后磺酰脲类。（4）格列本脲降糖作用强，一定要注意不可过量。（5）促胰岛素分泌药须在进餐前即刻或餐中服用，因为服药后不进餐会引起低血糖。（6）应激状态如发热、昏迷、感染和外科手术时必须换胰岛素治疗。第三亚类 非磺酰脲类促胰岛素分泌药“餐时血糖调节剂”餐前即刻服用（无需餐前 0.5h 服用）。瑞格列奈、那格列奈、米格列奈。一、药理作用与临床评价（一
12、）作用特点机制以“快开-速闭”的作用机制，通过与受体结合以关闭 细胞膜中 ATP-依赖性钾通道，使 细胞去极化，打开钙通道，快速促进胰岛素早期分泌，降低餐后血糖。特点吸收快、起效快、作用时间短。既可降低空腹血糖，又可降低餐后血糖。（二）不良反应1.常见低血糖反应、体重增加、呼吸道感染、类流感样症状、咳嗽；2.心血管不良反应：如心肌缺血。（三）禁忌证1.1 型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒者；严重肝、肾功能不全者。2.妊娠及哺乳期，12 岁以下。二、用药监护（1）与其他降糖药合用有协同作用，易出现低血糖 即服糖果或饮葡萄糖水缓解。（2）瑞格列奈和那格列奈降糖作用呈血糖依赖性，较少引起低血糖，建议餐前
13、1015min 给药。第四亚类 葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。一、药理作用与临床评价（）作用特点机制竞争性抑制双糖类水解酶 葡萄糖苷酶的活性减慢淀粉等多糖分解为双糖和单糖（如葡萄糖），延缓单糖吸收，降低餐后血糖峰值。应于餐中整片（粒）吞服。适用于以碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者。老年人、中国及亚洲人群的饮食谱（以碳水化合物为主）。不增加体重，并且有使体重下降的趋势。（二）不良反应十分常见胃胀、腹胀、排气增加、腹痛、胃肠痉挛性疼痛、肠鸣响6为什么？答：服后使未消化的碳水化合物停滞于肠道，由于肠道细菌的酵解，使气体产生增多。（三）禁忌证A.有明显消化和吸收障碍的慢性
14、胃肠功能紊乱患者；B.Roemheld 综合征；C.严重的疝气；D.肠梗阻和肠溃疡。二、用药监护（一）减少不良反应胀气 预防：缓慢增加剂量和控制饮食。服药时从小剂量开始，逐渐加量。单独服用不会发生低血糖。阿卡波糖口服较少吸收。（二）救治低血糖反应不宜应用蔗糖需用葡萄糖。第五亚类 胰岛素增敏剂罗格列酮和吡格列酮。（罗格吡格，同样敏感 TANG）。一、药理作用与临床评价（）作用特点机制增加骨骼肌、肝脏、脂肪组织对胰岛素的敏感性，提高细胞对葡萄糖的利用降低空腹血糖、餐后血糖及胰岛素和 C 肽水平。仅在有胰岛素存在的情况下才发挥作用 不适用于 1 型糖尿病或糖尿病酮酸中毒患者。（二）典型不良反应1.常
15、见体重增加和水肿。2.心力衰竭。3.骨关节系统中常见背痛、肌痛、肌磷酸激酶增高；并可增加女性骨折的风险。4.贫血、血红蛋白降低、血容量增加、血细胞比容降低。（三）禁忌证1.有心力衰竭、以及严重骨质疏松和骨折病史者。2.18 岁以下。3.有活动性肝脏疾患，AST 及 ALT 升高大于正常上限 2.5 倍时。二、用药监护（1）注意低血糖反应。（2）可促进排卵，对有胰岛素抵抗的绝经前停止排卵者，可致重新排卵。第六亚类 胰高糖素样肽-1 受体激动剂艾塞那肽和利拉鲁肽。一、药理作用与临床评价（一）作用特点机制以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌，并能延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制来
16、减少进食量。在血糖水平较低时不抑制胰高血糖素的分泌。最大作用出现在用药后 3h。优势：7（1）增加胰岛素分泌、外周组织对胰岛素的敏感性降低餐后血糖。（2）增加胰岛素分泌主基因的表达 增加胰岛素的生物合成，每日注射 1 次即可。（3）控制患者收缩压，改善心血管功能和降低心血管事件风险。（4）显著降低体重。艾塞那肽【用法与用量】1.仅用于皮下注射。2.一日 2 次，于早餐和晚餐前 60min 内给药，餐后不可给药。3.每一次给药剂量都是固定的，不需要根据血糖水平作随时调整。（二）典型不良反应1.低血糖。2.胃肠道不适、呕吐、消化不良、腹泻、胰腺炎、体重减轻和过敏性反应。（三）禁忌证1.1 型糖尿病
17、；糖尿病酮症酸中毒患者。2.胰腺炎患者；有个人及家族甲状腺髓样癌病史者；多发性内分泌腺肿瘤综合征 2 型的患者。第七亚类 二肽基肽酶-4 抑制剂西格列汀、阿格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀。一、药理作用与临床评价（一）作用特点进食后血糖高时，胃肠分泌两种肠促胰岛素，促进分泌胰岛素。但这两种肽均可迅速被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解。DPP-4 抑制剂抑制 DPP-4，减少 GLP-1 的降解，延长其活性促使胰岛素分泌增加，胰高血糖素分泌减少，并能减少肝葡萄糖的合成。特点：（1）中效、稳定地降低糖化血红蛋白。（2）能与其他降糖药任意搭配。（3）刺激胰岛素分泌具有血糖依赖性，发生低血糖反应较
18、少，对体重、血压几无影响。（二）典型不良反应常见：咽炎、鼻炎、上呼吸道感染、泌尿道感染。二、用药监护（一）监测低血糖反应（与其他药物联合应用时）（二）监测与药品相关的胰腺炎（三）监测有关潜在毒性如秃顶、血小板减少症、贫血、网织红细胞减少、脾肿大及多组织病变等。重要总结七类口服降糖药 TANG1.XX 双胍-一线，尤其肥胖。2.磺酰脲类促胰岛素分泌药格列 XX3.非磺酰脲类促胰岛素分泌药X 格列奈4. 葡萄糖苷酶抑制剂-X 波糖、米格列醇5.胰岛素增敏剂-X 格列酮6.胰高糖素样肽-1 受体激动剂X 肽7.二肽基肽酶-4 抑制剂-X 格列汀8【总结：2013 年中国 2 型糖尿病防治指南】4 线
19、治疗方案（教材在开始部分 TANG）1.首选二甲双胍。2.二线治疗胰岛素促分泌剂或 葡萄糖苷酶抑制剂。不适合者：+胰岛素增敏剂，或二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂。3.三线治疗加用胰岛素，或 3 种口服药联合。4.四线治疗多次胰岛素（基础胰岛素+餐时胰岛素，或一日 3 次预混胰岛素类似物）。应停用胰岛素促分泌剂。 第六节 甲状腺激素及抗甲状腺药第一亚类 甲状腺激素一、药理作用与临床评价（一）作用特点1.甲状腺素（四碘甲状腺原氨酸，T 4）要转变为 T3才能发挥作用。2.碘甲腺氨酸（三碘甲状腺原氨酸，T 3）生理活性。甲状腺素作用：（1）维持正常生长发育。甲状腺功能不足呆小病（克汀病）、黏液性
20、水肿（成人）。（2）促进代谢和增加产热。（3）提高交感肾上腺系统的感受性。甲状腺激素药（甲状腺片、左甲状腺素钠、左旋三碘甲腺原氨酸）治疗单纯性甲状腺肿及甲状腺癌手术后导致的甲减；诊断甲亢的抑制试验。【主要药物】1.甲状腺片T 3和 T4含量比例不恒定，已基本被淘汰。2.左甲状腺素人工合成的 T4。3.碘塞罗宁人工合成的 T3，作用与甲状腺素相似，而效力为甲状腺素的 35 倍。起效快，维持时间较短。（二）典型不良反应1.心动过速、心悸、心绞痛、心律失常、暂时性低血压；2.月经紊乱；3.体重减轻、骨骼肌痉挛、肌无力。（三）禁忌证非甲状腺功能减退性心力衰竭和快速型心律失常者。二、用药监护（一）注意调
21、整剂量左甲状腺素成人初始剂量一日 2550g，一日 1 次，随后每隔 2 周以 25g 调整至适宜剂量。（二）注意用药安全性1.左甲状腺激素吸收易受饮食影响晨起空腹服用。2.治疗初期应注意心功能，有心绞痛病史者应从小剂量开始。3.妊娠期仅有极少量可透过胎盘屏障可以用，必须严密监护。9第二亚类 抗甲状腺药一、药理作用与临床评价（一）作用特点1.丙硫氧嘧啶机制抑制过氧化酶，使被摄入到甲状腺细胞内的碘化物不能氧化成活性碘，酪氨酸不能碘化；一碘酪氨酸和二碘酪氨酸的缩合过程受阻不能生成甲状腺激素。缺点不能直接对抗甲状腺激素，待已生成的甲状腺激素耗竭后才能产生疗效，作用较慢。用于：（1）甲亢。（2）甲状腺
22、危象：术前服用，使甲状腺功能恢复到正常，然后术前 2 周左右碘剂。【注意事项】（1）妊娠妇女宜采用最小有效剂量，维持甲状腺功能在正常上限。（2）丙硫氧嘧啶更不易进入乳汁，更适用哺乳期间。2.甲巯咪唑作用较强，奏效快而代谢慢，维持时间较长。3.卡比马唑在体内逐渐水解，游离出甲巯咪唑而发挥作用作用开始较慢、维持时间较长 不适用于甲状腺危象。4.碘剂剂量不同，作用不同！小剂量 作为原料合成甲状腺素，以纠正垂体促甲状腺素分泌过多，而使肿大的甲状腺缩小。用于：地方性甲状腺肿。大剂量碘剂抗甲状腺（补充 TANG：抑制甲状腺素释放）。（1）甲状腺危象，同时配合硫脲类。10（2）甲亢术前准备，使甲状腺组织变硬
23、，血供减少，有利于手术进行。作用时间短暂，且服用时间过长时可使病情加重不作为常规抗甲状腺药。（二）典型不良反应十分常见药物过敏-皮肤瘙痒、皮疹、药物热、红斑狼疮样综合征、剥脱性皮炎。常见关节痛、白细胞和粒细胞计数减少（硫脲类尤其重要，TANG 补充）、中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎、脉管炎。（三）禁忌证妊娠及哺乳期妇女、婴幼儿禁用碘制剂。硫脲类口诀【TANG】甲亢硫脲慢显效，抑制过氧成不了。加上碘剂再手术，抑制释放变硬了。药物过敏很常见，严重减少粒细胞。碘和碘化物【用法与用量】口服：用于甲状腺危象，每间隔 6h 给予 1 次。用于甲亢术前准备术前 2 周服复方碘口服溶液，一日 3 次，一次从
24、5 滴逐日增加至 15 滴。二、用药监护（一）注意定期监测血象硫脲类每周检査 1 次白细胞，如白细胞计数310 9/L 时，停药。（二）关注胰岛素自身免疫综合征甲巯咪唑可引起胰岛素自身免疫综合征，自发产生胰岛素自身抗体-血糖升高-进一步刺激胰岛细胞分泌胰岛素高游离胰岛素血症诱发低血糖反应。（三）注意丙硫氧嘧啶引起的其他异常（1）中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎，肾脏受累多见。（2）肝毒性 AST 及 ALT 升高和严重肝炎。小结丙硫氧嘧啶不良反应 TANG伤了肝肾白细胞，血管发炎皮肤瘙。第一节 肾上腺糖皮质激素（1）糖皮质激素 肾上腺皮质束状带分泌，可调节糖、蛋白质、脂肪代谢应用最多。（2）盐皮质激素球状带分泌，调节水、电解质代谢。（3）氮皮质激素（孕激素、雌激性和雄激素）（TANG 补充：网状带分泌）作用于性器官。一、药理作用与临床评价（一）作用特点1.药理作用：一抗炎来二免疫，三抗毒素四抗休。血液五多和两少，诱发三高能退烧。（TANG）
