1、第四节 药物制剂的设计原则一、制剂设计的基本原则 在给药途径及剂型确定后，针对药物的基本性质及制剂要解决的关键问题，重要的工作就是选择适宜辅料和工艺将其制备成质量可靠和病人应用方便的药物制剂。药物制剂直接用于病人，无论经哪个途径用药，都应把质量放在最重要的位置，稍有不慎，轻则迨误疾病治疗，重则给病人将带来生命危害，同时也将给生产厂家带来不可估量的信誉损失和经济损失。药品的质量构成包括安全性、有效性、稳定性和顺应性。此外，对于制剂的设计者和生产者，制剂的生产成本和药品的价格也应是考虑的因素之一。1、安全性药物制剂的安全性问题来源于药物本身，也与药物剂型与制剂的设计有关。任何药物在对疾病进行有效治
2、疗的同时，也可能具有一定的毒副作用。有些药物在口服给药时毒副作用不明显，但在注射给药时可能产生剌激性或毒副作用。例如布洛芬、诺氟沙星的口服制剂安全有效，但在设计成肌肉注射液时却出现了严重剌激性。一些药物在规定的剂量范围内的毒副作用不明显，但在超剂量用药或制剂设计不合理使药物吸收过快时产生严重后果，这类情况对于象茶碱、洋地黄、地高辛、苯妥英钠等治疗指数较小、药理作用及毒副作用都很强的药物更需要引起注意，临床上要求对这类药物进行血药浓度监测，就是为了尽量减少事故的发生。对于药物制剂的设计者来说，必须充分了解用药目的、药物的药理、药效、毒理和药动学性质以确定给药途径、剂型及剂量。应该注意，在某些药物
3、的新剂型及新制剂设计过程中，由于改变了剂型、采用新辅料或新工艺而提高了药物的吸收及生物利用度时，需要对制剂的剂量以及适应症予以重新审查或修正，对于毒性很大的药物或治疗指数小的药物一般不制备成缓释制剂、也不采用微粉化工艺加速其溶解。2、有效性在保证安全性的同时，药物制剂的有效性是设计的重要考虑。药品的有效性与给药途径有关，也与剂型及剂量有关。第一节已经强调了给药途径对药效的影响，如硝酸甘油通过透皮、舌下粘膜吸收以及颊粘贴等取得不同的治疗或预防效果。又如硫酸镁在口服时是有效的泻药，而在制备成静脉注射液时则起到了解痉镇静的作用。即使在同一给药途径，不同的剂型也可能产生不同的治疗效果。溶液剂、分散片、
4、口溶片等制剂能够较快地起效，迅速地起到抗菌、镇痛、退热、止咳等作用，但往往维持时间较短，需要频繁用药，如布洛芬分散片、布洛芬颗粒剂等。将其设计成缓释制剂时则能够维持更长的作用时间，每天 1-2 次即可维持全天的镇痛作用。象高血压、精神焦虑等慢性、长期性疾病的治疗以及预防性治疗等选择缓释剂型具有优越性。在保证用药安全的前提下，通过合理的制剂处方及工艺设计可以提高药物治疗的有效性，对于某些口服难溶性药物、胃肠道吸收差的药物，使用高效崩解剂、增溶剂、固体分散技术或微粉化技术等可以提高药物的溶解速度及吸收，提高其治疗有效性。将一些药物制备成脂质体、微球、乳剂等剂型，不仅提高了药物的有效性，还能减少毒副
5、作用。前列腺素 E1 具有强烈血管扩张作用，在制备成乳状型注射液后，其有效性比溶液型注射液有数倍的提高，剂量降低至原来的 1/101/5，同时还减小了药物对血管的剌激性。3、稳定性稳定性是保证药物制剂安全性和有效性的基础。不仅要考虑在处方配伍及工艺过程中的药物稳定性，而且还要考虑在贮存期以及使用期间的稳定性。药物的化学不稳定导致有效剂量降低，形成新的未知（或已知）毒副作用的有关物质；药物制剂的物理不稳定性导致液体剂型的沉淀、沉降、分层等，固体制剂的变形、破碎、软化、液化等现象；药物的生物学不稳定性导致制剂的污损、霉变、染菌等严重问题。所有这些问题或使制剂的有效剂量发生变化、制剂的均匀性变差，或
6、使药品外观发生不良变化等，从而影响治疗及影响病人及医护人员的顺应性。制剂设计中的稳定性考虑不仅是与处方成分配伍有关，也与采用的制备工艺有关，如前述所提及的葡萄糖注射液、维生素 C、阿司匹林等受湿、热和处方润滑剂等添加剂的影响，而且还需要考虑制剂的合理包装，特别是引湿性较强、光敏感的药物制剂还必须严格防潮、避光包装。有些在制剂处方和工艺设计中难解决的稳定性问题，通过制剂包装材料的选择则比较容易解决。4、顺应性顺应性指病人或医护人员对所用药品的可接受程度（acceptance）。如前所述，从给药途径而言，口服是应用最广泛的、最容易被接受的给药途径，而注射剂需要专业技术人员操作、注射时的疼痛感等使许
7、多人，特别是儿童患者不易接受。而直肠用药，对婴幼儿而言是一种较好的给药途径，在欧洲许多患者也比较乐意接受栓剂，但在我国的应用则不够广泛，需要进一步推广。所以从顺应性出发，只要口服给药安全有效，则在剂型选择上一般总是以口服制剂为首选。顺应性的范围也包括对剂型及制剂的外形、外观、色泽、嗅味、使用方法等多面的考虑。较小的体积、较少的数量、明快的色彩、良好的口味会受到更多患者的欢迎。胶囊、囊形片较圆形片更容易吞咽。解决一些药物的苦味是颗粒剂、咀嚼片、液体制剂处方设计和工艺设计中的专门技术。细腻、洁白、水性、涂展性好等优点使乳剂较油膏剂更为普遍。缓释制剂的发展的原因之一就是减少了病人每天用药的次数，方便
8、了病人。更重要的是，优质的外观将进一步提高患者和医护人员对优良内在质量药品的信任度。相反，即使偶然的外观瑕纰都可使患者不能放心用药，甚至影响治疗效果。在制剂的设计中，除了上述原则外，生产成本往往是列入考虑的重要因素。在保证质量和达到相同的治疗目的情况下，选择适宜剂型、辅料及工艺以降低成本无论对生产者或对患者以及对于全社会均具有重要意义。药物经济学的迅速发展将加强药品价格核算在药品生产及应用中的地位。 二、制剂处方与工艺的优化1、一般性考虑在掌握了药物的理化性质和确定了可以应用的辅料后，进一步的工作是根据制剂要求设计处方和工艺。处方的设计包括对辅料种类的选择也包括对辅料用量的选择。工艺的设计包括
9、对工艺的类型及工艺过程中具体的制备条件如温度、压力、搅拌速度、混合时间等的选择。一些研究者常常可以根据自已对相同剂型及制剂的经验，在原有的基础上进行适当的调整而设计出符合要求的处方及工艺，但在很多情况下，需要对入选的辅料、辅料用量、工艺及工艺条件，采用优化技术，设计一系列处方或处方与工艺的组合方案，制备试验用制剂样品并进行试验。常用的优化技术有正交设计、均匀设计、单纯形优化法、拉氏优化法等。所有这些方法都是应用多因素数学分析的手段，按照一定的数学规律进行设计，根据试验得到的数据或结果，建立一定的数学模型或应用现有数学模型对试验结果进行客观的分析和比较，综合考虑各方面因素的影响，以较少的试验次数
10、及较短的试验时间确定其中最优的方案或者确定进一步改进的方向。近年来，随着计算机技术的发展，专家系统、人工智能神经网络等优化设计技术得到迅速的发展。有关优化技术的原理及应用实例已有大量的数理统计学专著及教材可供读者参阅和借鉴。2、优化设计的要素优化技术是一类适合各行各业、具有普遍意义的应用数学方法，因此，将药物制剂处方工艺设计的实践知识和成熟的经验与这些数学方法结合，是保证优化技术成功的关键。在进行优化设计之前，应确定优化设计的几个要素。 制剂的目标参数； 各目标参数的对该制剂的重要性； 辅料或工艺种类的实用性； 辅料用量及工艺参数的适宜范围； 辅料、工艺相互间的影响。制剂的目标参数是指制剂应达
11、到的特性，也即优化设计中的应变量。例如对片剂的要求包括崩解时限或溶出度，脆碎度、片重差异或含量均匀性以及片剂的外观等。对注射液的要求包括溶解性、澄明度、剌激性、外观等。要求优化方案达到的目标参数越多，设计的方案中所考虑的辅料及工艺因素就越多，设计方案就越复杂，实验时间的次数随之增加。因此，只选择重点的目标参数，而忽略一般的目标参数或者将它们留待优化后解决，可以简化设计，抓住主要问题。例如某个难溶性药物的片剂处方的优化设计，主要以溶出度为目标参数，针对性地选择辅料及工艺，而对于脆碎度、片重差异等很可能不是主要问题，则可以在取得优化结果后再考虑。在优化方案中，需要确定优化的因素及水平。优化的因素通
12、常是指作为自变量存在、对处方目标参数有重要作用或影响的辅料或工艺的种类，优化的水平则是指对于每个因素可能选择的几个不同的范围。同一个药物的处方有很多辅料可供选择，但在一个方案内不可能选择太多种辅料或工艺，某些辅料或工艺只能作为固定不变的因素存在，所以需要确定哪些是在方案中作为变量的因素（辅料或工艺），那些是不作为变量的因素而在方案中需要固定的辅料或工艺。另外，在应用优化技术设计处方及工艺时还需要注意因素之间相互影响以及同一因素对不同的目标参数可能同时存在的正反两面的影响。例如在选择表面活性剂增加药物的溶解度时，可能减弱防腐剂的效力，此时就需要把两者的相互作用列入考虑范围。所有这些都需要方案的设
13、计者除了对目标参数的了解，还应具备有一定的经验，需要熟悉不同辅料的性质、应用范围、各种工艺的特点以及实用性等，才能作出恰到好处的选择。在必要时需要进行一些初步的摸索。否则，优化的结果可能并非是好的结果。在药物制剂设计中应针对药物的稳定性问题及影响因素，从处方、工艺、包装和贮存条件等多方面采取相应的稳定化措施。在某些情况下，也可以通过改变剂型达到稳定目的，例如将注射液改变为采用冷冻干燥工艺制备的注射用无菌粉末，使用时再行溶解。1调节 pHpH 对药物的水解及氧化降解速率有重要影响。如阿司匹林在 pH 23 的水解速率最小，而在 pH 4 以上降解速度显著增加。盐酸吗啡注射液在 pH 34 稳定，
14、在近中性时立即氧化。H +，OH 对药物降解的催化作用称为特殊酸碱催化（specific acid-base catalysis），降解反应速率常数 k 与 H+、OH 浓度的关系如下：k = k0 +kHCH + kOHCOH式中 CH 和 COH分别是 H+和 OH 的浓度， k0、 kH、 kOH分别是 H2O（或其它溶剂分子）、H +和 OH 的催化速率常数。分别在酸性 pH 及碱性 pH 条件下测定药物的降解速率常数 k，用各自 k 值或 lgk 对 pH 值作图，可以得到 pH-降解反应速率曲线如图 2-13 所示。不同药物酸碱催化的程度不同，有的仅受 H+催化，有的仅受 OH 催
15、化，有的则同时受 H+、OH 和水分子的催化。某些药物既受碱催化降解也受酸催化降解，则在某一 pH 最稳定，在 pH-lgk 图上出现最小值；如果降解反应与 pH 无关或者水分子或其它溶剂分子的催化作用大于酸或碱的催化作用，在 pH-lgk 图中即表现为水平线。从 pH-lgk 图可以了解药物的最稳定的 pH，为处方设计中确定所需调节的 pH 范围。稳定 pH 的选择还需要考虑生理的可接受性，如注射剂的 pH 范围一般在 pH 39。另外，调节 pH 也要考虑到某些难溶性解离药物的溶解性质，防止药物从溶液中沉淀（参见第二节，药物溶解度与pKa及 pH 的关系）。图 2-13 pH 与降解反应速
16、率常数关系图在液体制剂中通常用盐酸或氢氧化钠调节 pH，有时也可以采用醋酸、乳酸、三乙醇胺等有机酸碱。在固体制剂中多用枸椽酸、酒石酸、苹果酸等有机酸和碳酸钠、磷酸氢钠等调节 pH。2. 选择缓冲剂及其浓度醋酸盐、磷酸盐、枸椽酸盐、硼酸盐等缓冲剂也是液体制剂或注射液中常应用的 pH 调节剂，缓冲剂的应用有利于减小 pH 的变化而稳定 pH。但这些缓冲对中的共轭酸碱对一些药物的降解可产生催化作用，这种由共轭酸碱产生的催化作用称为广义酸碱催化(general acid-base catalysis)或一般酸碱催化。如磷酸根阴离子对青霉素和链霉素水解的催化，醋酸根阴离子对葡萄糖水解的催化等。用不同缓冲
17、剂调节某药物溶液在相同的 pH 时，如果出现不同的降解速度，则可以确定某种缓冲剂的共轭酸碱对该药物的广义酸碱催化作用。配制一系列盐与酸的比例相同但浓度不同的缓冲对，调节药物溶液在恒定的 pH，可以发现，随着缓冲对浓度的增加，药物的降解速度进一步加快，说明了广义酸碱催化作用随缓冲剂浓度而发生变化。通过实验，可以选择没有降解催化作用的缓冲对或尽可能地减少缓冲剂的浓度以提高制剂的稳定性。3. 防止光化和氧化（1）遮光和遮光剂 对于容易氧化或光化的药物，稳定的重要措施是防止药物与氧及光的接触。药物光降解的防止方法主要是避免在强光下操作、采用遮光包装材料或遮光容器。棕色玻璃可以阻止波长小于 470 nm
18、 的光线透过，利用棕色安瓿灌装并在包装合内加盖黑色衬纸等是防止一些注射液光解变色的常用方法。对于一些容易光化变色药物的片剂和胶囊剂，可以在片剂包衣处方或胶壳处方中加入二氧化钛、滑石粉或色淀等遮光剂等。（2）驱氧和应用惰性气体 空气中氧可以直接引起药物的降解，减少与药物直接接触的溶剂及容器中的氧含量是防止氧化的重要措施之一。在生产注射液或液体制剂时，如果药物容易氧化，可以通过临用前加热制备用水（必要时冷却）以驱逐水中溶解的氧。氧在水中的溶解达平衡时，25的水中含氧量为5.75 ml/L，50时，为 3.85 ml/L, 在 100的水中已几乎没有氧存在。丙二醇、甘油和乙醇等溶剂中氧溶解量较小，油
19、溶液中氧溶解量相对较大。在溶剂中充填惰性气体以置换溶解的氧也是常用的抗氧化措施。在水中充填CO2至饱和时，残余氧含量为 0.05 ml/L, 充填氮气时，残余氧含量为 0.36 ml/L。氮气的置换效果比 CO2略差，但 CO2可能降低溶液的 pH，使之酸化或者与处方成分发生相互作用，所以不如氮气使用广泛。减少药物与氧接触机会的方法是在包装时向容器中充填惰性气体，例如在注射液安瓿熔封、注射用冻干粉末压盖以及软膏管封口时均可同时采用充填操作。充填的惰性气体必须符合药用纯度及安全性要求。对于采用软塑料包装的固体制剂，也可以采用真空包装技术。（3）抗氧剂 为避免包装、容器及制剂中残存的少量氧诱发药物
20、氧化降解，在制剂处方中常加入少量的抗氧剂（antioxidants）。抗氧剂可以分为水溶性抗氧剂和油溶性抗氧剂两类。许多水溶性抗氧剂是比药物更容易氧化的强还原剂，它可以消耗制剂中残余的氧而保护药物不被氧化。常用的水溶性抗氧剂有亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠和亚硫酸钠等。前两种适用于偏酸性环境，后两种适用于偏碱性环境。硫代硫酸钠在偏酸性条件下，形成亚硫酸并析出硫的微细沉淀。半胱氨酸、蛋氨酸、抗坏血酸（维生素 C）等也用作水溶性氧化剂。油溶性抗氧剂主要是一些可提供质子的、具有酚羟基结构的化合物。如没食子酸丙酯、（PG）、叔丁基对羟基茴香醚（BHA）、二丁甲苯酚（BHT）、特丁基对苯二酚（TBH
21、Q） 13等。这类抗氧剂主要用于脂性易氧化药物和油脂性辅料的稳定。其作用机理是，通过与自氧化反应中的自由基结合而形成稳定产物，从而阻止反应的发生和进行。如果制剂已经发生严重氧化或加入的抗氧剂浓度不足，则不能阻止氧化的进行。-生育酚（维生素 E）、卵磷脂、抗坏血酸棕榈酸酯 13等也可以作为油溶性抗氧剂使用。常用的抗氧剂见表 2-5。有时在制剂中混合应用两种以上抗氧剂以提高稳定效果，如 BHA 与 BHT 结合使用，卵磷脂可用作维生素 E 抗氧的增效剂，两者与抗坏血酸棕榈酸酯或没食子酸丙酯结合使用等对油脂的稳定具有更好的作用。但应注意的是，一些药物和辅料可与抗氧剂发生相互作用而改变药物的性质或使抗氧剂失效。如肾上腺素与亚硫酸氢钠在水溶液中可形成无光学与生理活性的磺酸盐化合物，亚硫酸钠在 pH 5 左右可使维生素 B1分解、亚硫酸氢盐使氯霉素失活，甘露醇、酚类、醛类、酮类物质可降低亚硫酸盐类抗氧剂的活性等。表 2-5 常用抗氧化剂水溶性抗氧剂 常用浓度/% 油溶性抗氧剂 常用浓度/%亚硫酸钠 0.10.2 叔丁基对羟基茴香醚（BHA） 0.0050.02亚硫酸氢钠 0.10.2 二丁甲苯酚（BHT） 0.0050.02
