1、双磷酸盐注射液比较通用名称 伊班膦酸钠 注射液 帕米膦酸二钠 注射液 帕米膦酸二钠葡萄糖注射 液 氯膦酸二钠 注射液 唑来膦酸 注射液英文名称 Ibandronate sodium Pamidronate Disodium InjectionPamidronate Disodium and Glucose InjectionDisodium Clodronate Injection(Bonefos)Zoledronic Acid Injection化学名 (1-羟基-3-(甲基戊基氨基)丙叉) 二膦酸单钠盐 3-氨基-1- 羟基丙亚基 -1,1-二磷酸二钠3-氨基-1- 羟基亚丙基 -1，1-
2、二膦酸二钠五水合物二氯亚甲基二膦酸二钠四水合物1-羟基-2-(1-咪唑基)亚乙基-1，1-二膦酸一水合物。结构式.5H2O分子式 C9H22O7NP2Na C3H9NNa2O7P2 C3H9NNa2O7P2 CH2Cl2Na2O6P24H2O C5H10N2O7P2H2O分子量 341.21 279.03 279.03 360.92 290.11CAS.NO. 138844-81-2 57248-88-1 57248-88-1 22560-50-5 118072-93-8原研公司 Boethringer Mannheim Ciba-Geigy(瑞士) 南京正大天晴制药有限公 司 Bayer S
3、cheringPharmacy(芬兰) Novartis Pharma Stein AG首次上市国家及时间1996德国、奥地利1989英国2004中国1987意大利2000加拿大主要成份 伊班膦酸钠 帕米膦酸二钠 帕米膦酸二钠 氯膦酸二钠 唑来膦酸物化性质 无色澄明液体 无色的澄明液体 无色的澄明液体 无色的澄明液体 无色的澄明液体规格1ml:1mg2ml:2mg(以伊班膦酸计)15mg:5ml(以无水物计)250ml:30mg(无水帕米膦酸二钠)和 12.5g 葡萄糖300mg/5ml(以无水帕米膦酸二钠)4mg：5ml(以无水唑来膦酸计)适应症适用于伴有或不伴有骨转移的恶性肿瘤引起的高钙血
4、症：用于治疗恶性肿瘤溶骨性骨转移引起的骨痛。恶性肿瘤并发的高钙血症和溶骨性癌转移引起的骨痛。恶性肿瘤并发的高钙血症和溶骨性癌转移引起的骨痛。静脉用氯膦酸二钠适用于治疗恶性肿瘤引起的高钙血症。恶性肿瘤溶骨性骨转移引起的骨痛。用法用量本品用于高钙血症：在用本品治疗前应适当给予 0.9%生理盐水进行水化治疗。本品用量应依据高血钙的程度及肿瘤种类决定。在多数重度高血钙的病人(经白蛋白纠正后血钙3mmol/L或 12mg/dl)，可单剂量给予 4mg；中度高血钙的病人(经白蛋白纠正后血钙4.0mmol/L 或 mg%16.0时，剂量为 15-30mg；血钙 3.0-3.5mmol/L 或mg%为 12.
5、0-14.0 时，剂缓慢静脉滴注。治疗骨转移性疼痛：每次 250ml 或遵医嘱，滴速15-30mg/2h。一次用药 30-60mg。 治疗高钙血症： 应严格按照血钙浓度，在医生指导下酌情用药。肾功能正常的成年患者：必须保证足够的水量摄入，并应在治疗前和治疗期间监测肾功能和血清钙浓度。输注氯膦酸盐后，不同患者维持临床可接受的血清钙浓度的时间长短有显著差异。必要时可重复输注以控制血清钙水平，或选择口服氯膦酸二钠治疗。氯膦酸二钠静脉输注时，每日剂量为 300mg（1支 5ml 安瓿），用500ml 盐水（9mg/ml 氯化钠）或 5%葡萄糖（50mg/ml）溶液稀释。配制好的溶液的输注时间应至少超过
6、 2 小时，连续输注几天直至达到正常血钙水平，通常在5 天内即可实现。正常情况下，这种连续治疗不应超过 7 天。肾衰患者：建议按照下述方法静脉滴注。成人每次4mg，用 100ml 0.9%氯化钠注射液或 5%葡萄糖注射液稀释后静脉滴注，滴注时间应不少于 15 分钟。每 3-4 周给药一次或遵医嘱。均天数为 26d。应将本品稀释于不含钙离子的0.9%生理盐水或 50%葡萄糖溶液 500-700ml 中，静脉缓慢滴注，滴注时间不少于 2h。一般情况下本品只做一次使用。在高钙血症复发或疗效不好的病人可考虑再次给药治疗。本品用于治疗骨痛：4mg 稀释于不含钙离子的 0.9%生理盐水或 5%葡萄糖溶液5
7、00ml,滴注时间不少于4h。量为 90mg。 减少剂量：肾衰程度为轻度(肌酐清除率为 50-80 ml/min)时，剂量减少25%；肾衰程度为中度(肌酐清除率为 12-50 ml/min)时，剂量减少25-50%；肾衰程度为重度(肌酐清除率为12 ml/min)时，剂量减少50%。药理本品为双膦酸盐类骨吸收抑制剂，可能主要通过与骨内羟磷灰石结合，抑制羟磷灰石的溶解和形成，从而产生抗骨吸收作用。其作用机理可能还与本品直接改变破骨细胞形态学或直接抑制成骨细胞介导的细胞因子等有关。本品为双膦酸类药物，体外和动物试验表明可强烈抑制羟磷灰石的溶解和破骨细胞的活性，对骨质的吸收具有十分显著的抑制作用。对
8、癌症的溶骨性骨转移所致的疼痛有止痛作用，亦可用于治疗癌症所致的高钙血症。本品为双膦酸类药物，是一种强效的破骨细胞性骨吸收抑制剂。在体外，它与羟磷灰石晶体精密结合并抑制这些晶体溶解。在体内，它可与骨矿物质结合，对破骨细胞性骨吸收具有一定的作用。本品能够抑制破骨细胞前体附着骨并抑制其转化为成熟的、有功能的破骨细胞。无论在体内和体外，与骨结合的双磷酸盐的局部和直接抗骨吸收效应是其主要作用模式。 实验研究表明，氯膦酸二钠用于治疗骨骼疾病。氯膦酸二钠注射液的活性成份为氯膦酸二钠。氯膦酸盐在化学上属双膦酸盐，是天然焦磷酸盐的一种类似物。氯膦酸盐与含矿物组织如骨骼具有强的亲和性，可抑制这些组织中可能由恶性肿
9、瘤引起的异常增强的骨吸收。因此，患者在氯膦酸二钠治疗期间，升高的血清钙浓度下降，骨折危险也降低。唑来膦酸的药理作用主要是抑制骨吸收，其作用机制尚不完全清楚，可能与多方面作用有关。唑来磷酸在体外可抑制破骨细胞活动，诱导破骨细胞凋亡，还可通过与骨的结合阻断破骨细胞对矿化骨和软骨的吸收。唑来磷酸还可以抑制由肿瘤释放的多种刺激因子引起的破骨细胞活动增强和骨钙释放。在直接或移植肿瘤细胞之前或同时给药，帕米膦酸二钠均可抑制肿瘤引起的骨溶解。 本品抑制肿瘤引起的高钙血症作用表现为如下生物化学改变:血清钙和磷酸盐降低，继而尿中钙，磷酸盐和羟脯氨酸水平降低。 高钙血症可导致细胞外液容量减少和肾小球滤过率（GFR
10、）降低。帕米膦酸二钠可通过控制高钙血症，改善大多数病人的肾小球滤过率并降低其升高的血清肌酐水平。 在乳腺癌溶骨性骨转移和多发性骨髓瘤骨质溶解的病人，通过临床实验观察发现，帕米膦酸二钠可防止或延缓病人的骨并发症及相关治疗（高钙血症、骨折发生、接受放疗和骨科手术治疗）并减轻骨痛，与正规抗癌治疗方案联合应用时，帕米膦酸二钠可延缓骨转移的进展。另一方面，已证实对细胞毒和激素治疗无效的溶骨性骨转移，影象学可以表明其疾病处于稳定或硬化状态，体外和动物试验表明可强烈抑制羟磷灰石的溶解和破骨细胞的活性，对骨质的吸收具有十分显著的抑制作用。对癌症的溶骨性骨转移所致的疼痛有止痛作用，亦可用于治疗癌症所致的高钙血症
11、。毒理体内试验中，伊班膦酸能预防因性腺功能丧失、维甲酸类化合物、肿瘤或肿瘤提取物引起的骨质破坏。通过对 Ca45 的代谢动力学研究和试验中观察到与骨结合的带放射性标记四环素从骨骼中的释放，证实了伊班膦酸能抑制骨的内源性重吸收。 当伊班膦酸的剂量远高于药理学有效剂量时，对成骨过程无任何影响。 研究表明，伊班膦酸抑制肿瘤引起的溶骨现象、尤其对肿瘤性高钙血症的临床治疗特点是能使血钙水平和尿钙排泄下降。对大鼠神经系统、呼吸、血压无明显影响，但可使大鼠心电图出现 Q-T间期延长，大剂量也会导致 P-R 间期延长。对大鼠神经系统、呼吸、血压无明显影响，但可使大鼠心电图出现 Q-T 间期延长，大剂量也会导致
12、 P-R 间期延长。小鼠和大鼠的急性毒性的临床征象包括运动活动减少、惊厥、意识丧失及呼吸困难。在小种猪，240mg/kg 静脉给药剂量在两次或三次输注后可产生毒性，可能是由低钙血症引起。毒性研究发现，氯膦酸盐会影响下述器官（括号内是观察到的变化）：骨骼（与氯膦酸盐药理作用有关的硬化）、胃肠道（刺激）、血液（淋巴细胞减少、对止血的影响）、肾脏(肾小管扩张、蛋白尿)、及肝脏(血清转氨酶水平升高)。动物研究中，氯膦酸盐没有损伤胎儿，但高剂量可使雄性动物的生育力遗传毒性：本品 Ames 细菌回复突变试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验、中国仓鼠基因突变试验和大鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性： 雌性大
13、鼠从交配前 15 天至怀孕期结束皮下注射本品 0.01、0.03或 0.1mg/kg/日（AUC 为人静脉注射 4mg 时的0.07、0.2 和 1.2 倍），高剂量组动物出现排卵抑制和受孕率下降。中剂量和高剂量组动物均出现胚胎植入前丢失增加、植入胚胎数及活胎数减少，新生鼠的存活率下降。所有剂量组母鼠均出现难产及围产期死亡率增加。母鼠死亡降低。对新生大鼠皮下注射氯膦酸盐一个月后，发现了类似于骨硬化病的骨骼改变，该变化与氯膦酸盐的药理作用有关。氯膦酸盐未表现出潜在的遗传毒性。大鼠和小鼠研究中没有观察到致癌作用。的原因可能与药物抑制骨钙动员，导致围产期低血钙有关，这可能是双磷酸类药物共有的作用。雌
14、性大鼠怀孕期间皮下注射本品 0.1、0.2或 0.4mg/kg/日（AUC 为人静脉注射 4mg 时的1.2、2.4 或 4.8 倍），中、高剂量组动物出现胚胎植入前或植入后丢失增加、活胎数减少、胎仔骨骼、内脏和外观畸形。高剂量组动物胎仔的骨骼畸形表现为未骨化和骨化不全，骨骼增厚、弯曲或缩短等。高剂量组还可见晶状体缩小、小脑发育不全、肝小叶缩小或缺失、肺叶变形、血管扩张、腭裂、水肿等毒性反应。低剂量组动物胎仔也出现骨骼畸形。本试验中高剂量组母体动物出现体重和摄食量下降，提示试验已达到最高药物暴露水平。妊娠家兔皮下给予本品0.01、0.03、0.1mg/kg/日（AUC 小于或等于人静脉注射 4
15、mg 时的 0.5 倍），未观察到本品对胎仔的毒性。各用药组动物（按相对体表面积折算，剂量大于或等于人静脉用药剂量 4mg 的 0.05 倍）均出现母体死亡和流产，此现象可能与药物引起的低血钙有关。致癌性：采用小鼠和大鼠进行了常规终生致癌试验研究。小鼠经口给予本品0.1、0.5 和 2.0mg/kg/日（按相对体表面积折算，剂量大于或等于人静脉用药剂量 4mg 的 0.002倍），所有给药组动物Harderian（副泪腺）腺瘤的发生率增加。大鼠经口给予本品 0.1、0.5和 2.0mg/kg/日（按相对体表面积折算，剂量小于或等于人静脉用药剂量 4mg 的 0.2 倍），未见肿瘤发生率的增加。
16、药代动力学在正常健康志愿者体内进行了伊班膦酸 0.5、1.0、2.0 mg 单次静脉注射后的药代动力学研究，在 20 例绝经后文献报道，癌症病人以该品 45mg 溶于 500ml生理盐水后静脉滴注 4小时以上，滴注结束时血浓度为 0.96g/ml，吸收:静脉给药，药物完全吸收；分布:帕米膦酸二钠血药浓度在滴注开始后迅速升高，在滴注结束后迅速下降。血浆表观半分布与消除：氯膦酸盐的血浆蛋白结合率低，分布容积为 20-50L。氯膦酸盐的血清消除表现为两个显著不同的相：分布 64 名癌症或骨转移患者静脉滴注单剂量或多剂量(28 天 4 次)2、4、8 或 16mg，滴注时间 5/15min，滴注后血妇
17、女体内进行了 2.0、4.0、6.0mg 单次静脉注射后的药代动力学研究。结果显示下列药代动力学参数与给药剂量无关：终末半衰期，10-16h；总清除率 130ml/min；肾脏清除率 88ml/min；肾脏重吸收率(0-32h) 60%；表观分布容积 150L。伊班膦酸的体内清除过程分两相进行。静脉给药后部分以原形经尿排出，其余部分与骨组织结合。 伊班膦酸单次 2、4 和6mg 静脉滴注 2 h 给药，其药代动力学参数与剂量相关。单次 6 mg 静脉滴注 2h 后的血清峰浓度为 328ng/ml，而单次2mg 静脉滴注 2h 后的峰浓度为 246ng/ml。伊班膦酸与血浆蛋白的结合率与其血清浓
18、度无关。当伊班膦酸浓度达2000ng/ml 时，其蛋白结合率为 99%，但治疗剂量下不会达到如此高的血药浓度。虽然推测平均有 51%的药物以原形从尿中排泄；尿的排泄显示双相处置动力学特点， 和 半衰期分别为 1.6 小时和 27.2 小时。动物实验表明：给药后迅速从循环系统消除，主要分布在骨骼、肝脏、脾脏和气管软骨中。本品可长期滞留于骨组织中，半衰期最长可达 300 天。衰期约为 0.8h，滴注约 2-3h 后达到表观稳态浓度。静脉滴注 60mg 帕米膦酸二钠 1 小时后的血浆峰浓度为 10nmol/ml。清除：静脉滴注 72h 内，约20%-55%帕米膦酸二钠以原形从尿中排出。保留在体内的药
19、量百分比与给药剂量和滴注速度无关。文献报道，癌症病人静脉滴注 4h 以上，平均有 51%的药物以原形从尿中排泄；尿的排泄显示双相处置动力学特点， 和 半衰期分别为 1.6h 和 27.2h，肾脏表观清除率约为54ml/min，且与肌酐清除率呈明显相关趋势。动物实验表明：给药后迅速从循环系统消除，主要分布在骨骼、肝脏、脾脏和气管软骨中。本品可长期滞留于骨组织中，半衰期最长可达 300d。分布相半衰期约为 2 小时，而消除相却因氯膦酸盐与骨骼紧密结合而非常慢。氯膦酸盐主要经肾脏消除。在给药后几天内，吸收的氯膦酸盐约有 80%出现在尿中。与骨结合的部分（约占吸收量的 20%）排泄更慢，肾清除率约是血
20、浆清除率的 75%。对于患者的药代动力学特性：因为氯膦酸盐影响骨骼，氯膦酸盐的血浆或血液浓度与治疗活性或药物不良反应之间并无明确的关系。除能够使氯膦酸盐肾清除降低的肾功能不全外，药代动力学过程不受与年龄、药物代谢或其它病理状态有关的任何已知因素的影响。浆中唑来磷酸浓度的降低符合三相消除过程，滴注完毕迅速从峰浓度值下降，24h 后血药浓度不到 Cmax 的 1%。最初两相的半衰期 t1/2为0.24h，t 1/2为 1.87h，唑来磷酸最终清除相的时间较长，在滴注后的 2-28 天内在血浆中仍保持很低的浓度，最终消除半衰期 t1/2为 146h，在给药剂量 2-16mg 范围内，血浆中药物浓度-
21、时间曲线下面积(AUC 0-24h)与给药剂量呈正比。在 3 相中唑来磷酸的蓄积率均较低，其中 2、3 相相对于第 1 相的平均 AUC0-24h 值比率分别为1.130.30 和 1.160.36。体内及体外试验表明唑来磷酸与人血细胞的亲和率低，与人血浆蛋白结合率大约为 22%，结合率与浓度无关。 代谢体外试验表明唑来膦酸对人 P450 酶无抑制作用，唑来膦酸在体内不经过生物转化，主要以原形伊班膦酸可能与骨组织长期结合，但缺乏相关的临床资料。经肾脏排泄。 排泄 64名患者在给予唑来磷酸24h 内尿液中平均回收率为 3916%，给药后第2d 尿液中仅发现痕迹量的药物，给药 0-24h 内尿液中
22、累积排泄百分率与药物的浓度无关，0-24h 内尿液中的药物回收未达到平衡，推测药物先与骨结合，再缓慢释放进入全身循环，从而出现所观察到的血浆中长期含有低浓度药物的现象。给药后 0-24h 内唑来磷酸的肾脏清除率为 3.72.0 L/h，唑来磷酸的清除率与剂量无关而取决于肌酸酐清除率。在一项研究中，将癌症及骨转移患者给予 4mg唑来磷酸的滴注时间从5min(n=5)延长至15min(n=7)，结果滴完时唑来磷酸的浓度同比降低了 34%(平均值SD 403118ng/mL vs 26486ng/mL)， AUC 总值升高了10%(378116ng h/mL vs 420218 ng h/mL)，A
23、UC 值差异无统计学意义不良反应少数病人可出现体温升高，有时也会出现类似流感的症状，例如发烧、寒战、类似骨骼和/或肌肉疼痛的情况。在大多数情况下，不需要专门治疗，几小时或几天之后，症状会自动消失。 个别病例还会出现胃肠道不适。由于肾脏钙的排泄减少，常伴有血清磷酸盐水平降低(通常不需治疗)。血清钙的水平可能会降至正常以下。少数病人可出现轻度恶心、胸痛、胸闷、头晕乏力及轻微肝肾功能改变等，偶见发热反应。少数病人可出现轻度恶心、胸痛、胸闷、头晕乏力及轻微肝肾功能改变等，偶见发热反应。最常报告的与氯膦酸盐有关的不良反应为胃肠道反应，如恶心、呕吐和腹泻。有至多 10%的患者发生。但这些反应通常很轻微，且
24、多发生于大剂量时。氯磷酸二钠治疗曾偶尔引起甲状旁腺素和转氨酶血清浓度升高。这些变化通常是一过性的且极少超过实验室参考范围的二倍。亦曾报告有碱性磷酸酶血清浓度的改变及无症状的低钙血症。此外，有报告个别病例还发生了类似于过敏反应的呼吸功能损害或已有阿司匹林过敏哮喘的患者的呼吸功能损害，以及皮肤反应。曾有可逆性蛋白尿、血清肌酐升高和肾功能障碍的报告。但是，因为大多数患者都已到了疾病晚期，所以尚不能确定氯膦酸盐治疗导致肾功能障碍的作本品最常见的不良反应是发热，其他不良反应主要包括： 全身反应：乏力、胸痛、腿浮肿、结膜炎； 消化系统：恶心、呕吐、便秘、腹泻、腹痛、吞咽困难、厌食；心血管系统：低血压； 血液和淋巴系统：贫血，低钾血症，低镁血症、低磷血症、低钙血症、粒细胞减少，血小板减少，全血细胞减少； 肌肉与骨骼：骨痛，关节痛，肌肉痛； 肾脏：血清中肌酸酐值升高（与给药的时间有关）； 神经系统：失眠，焦虑，兴奋，头痛、嗜眠； 呼吸系统：呼吸困难，咳嗽，胸腔积液； 感染：泌尿道感染，上呼吸道感染； 代谢系统：厌食，体重下降， 脱水； 其它：流感样症状，注射部位出现红肿，皮疹，掻痒等。 唑来膦酸的毒
