1、成熟红细胞中，血红蛋白(hemoglolin,Hb)占红细胞内蛋白质总量的95%，它是血液运输 O2 的最重要物质，和 CO2 的送输亦有一定关系。血红蛋白是由 4 个亚基组成的四聚体，每一亚基由一分子珠蛋白(globin)与一分子血红素(heme)缔合而成。由于珠蛋白的生物合成与一般蛋白质相同，因此本节重点介绍血红素的生物合成。血红素也是其它一些蛋白质，如肌红蛋白(myoglobin) ，过氧化氢酶(catalase)，过氧化物酶(peroxidase)等的辅基。因而，一般细胞均可合成血红素，且合成通路相同。在人红细胞中，血红素的合成从早动红细胞开始，直到网织红细胞阶段仍可合成。而成熟红细胞
2、不再有血红素的合成。(一) 血红素的合成通路( 过程)血红素合成的基本原料是甘氨酸、琥珀酰辅酶 A 及 Fe。合成的起始和终末过程均在线粒体，而中间阶段在胞液中进行。合成过程分为如下四个步骤：1.- 氨基- 酮戊酸 (-aminplevulinic acid,ALA)的生成：在线粒体中，首先由甘氨酸和琥珀酰辅酶 A 在 ALA 合成酶(ALa synthetase)的催化下缩合生成 ALA。ALA 合成酶由两个亚基组成，每个亚基分子量为 60，000。其辅酶为磷酸吡哆醛。此酶为血红素合成的限速酶，受血红素的反馈抑制。2.卟胆原的生成：线粒体生成的 ALA 进入胞液中，在 ALA 脱水酶(ALa
3、 dehydrase)的催化下，二分子 ALA 脱水缩合成一分子卟胆原(prophobilinogen,PBG)。ALA 脱水酶由八个亚基组成，分子量为26 万。为含巯基酶。3.尿卟啉原和粪卟啉原的生成：在胞液中，四分子 PBG 脱氨缩合生成一分子尿卟啉原(uroporphyrinogen ，UPG ) 。此反应过程需两种酶即尿卟啉原合酶(uroporphyrinogen synthetase)又称卟胆原脱氨酶(PBG deaminase)和尿卟啉原同合酶(uroporphyrinogen cosynthase)。首先，PBG 在尿卟啉原合酶作用下，脱氨缩合生成线状四吡咯。再由尿卟啉原同合酶催
4、化，环化生成尿卟啉原。无尿卟啉原同合酶时，线状四吡咯可自然环化成尿卟啉原(UPG-)，两种尿卟啉原的区别在于：UPG第 7 位结合的是乙酸基，第8 位为丙酸基；而 UPg 则与之相反，第 7 位是丙酸基，第 8 位是乙酸基。正常情况下 UPG与 UPG为 10000：1。式中 A 代表乙酸基，P 代表丙酸基尿卟啉原进一步经尿卟啉原脱羧酶催化，使其四个乙酸基(A)脱羧变为甲基(M)，从而生成粪卟啉原(coproporphyrinogen ，CPG )。4.血红素的生成：胞液中生成的粪卟啉原再进入线粒体中，在粪卟啉原氧化脱羧酶作用下，使 2、4 位的丙酸基(P)脱羧脱氢生成乙烯基(V)，生成原卟啉
5、原 IX。再经原卟啉原 IX 氧化酶催化脱氢，使连接 4 个吡咯环的甲烯基氧化成甲炔基，生成原卟啉 IX。最后在亚铁螯合酶(ferrochelatase)催化下和 Fe2结合生成血红素。 (图 10-18)。A.乙酸基 P.丙酸基 M.甲基 V.乙烯基图 10-18 血红素的生物合成及其调节血红素生成后从线粒体转入胞液，与珠蛋白结合而成为血红蛋白。正常成人每天合成 6 克 Hb，相当于合成 210mg 血红素。(二) 血红素合成的调节血红素的合成受多种因素的调节，其中主要是调节 ALA 的生成。1.ALA 合成酶 血红素合成酶系中，ALA 合成酶是限速酶，其量最少。血红素对此酶有反馈抑制作用。
6、目前认为，血红素在体内可与阻遏蛋白结合，形成有活性的阻遏蛋白，从而抑制 ALA 合成酶的合成。此外，血红素还具有直接的负反馈调节 ALA 合成酶活性的作用。实验表明，血红素浓度为 5106M 时便可抑制 ALA 合成酶的合成，浓度为 10-510-4M 时则可抑制酶的活性。正常情况下血红素生成后很快与珠蛋白结合，但当血红素合成过多时，则过多的血红素被氧化为高铁血红素(hematin)，后者是 ALA 合成酶的强烈抑制剂，而且还能阻遏 ALA 合成酶的合成。雄性激素睾丸酮在肝脏 5-还原酶作用下可生成 5-氢睾丸酮，后者可诱导 ALA 合成酶的产生，从而促进血红素的生成。某些化合物也可诱导 AL
7、A 合成酶，如巴比妥、灰黄霉素等药物，能诱导ALA 合成酶的合成。2.ALA 脱水酶与亚铁螯合酶：ALA 脱水酶和亚铁螯合酶对重金属敏感，如铅中毒可抑制这些酶而使血红素合成减少。3.造血生长因子：目前已发现多种造血生长因子，如多系(multi)一集落刺激因子，中性粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF)、白细胞介素 3(IL3)，及促红细胞生成素等。其中促红细胞生成素(erythropoiefin,EPO)在红细胞生长，分化中发挥关键作用。人 EPO基因位于 7 号染色体长臂 21 区，由 4 个内含子和 5 个外显子组成。所编码的多肽由 193 个氨基酸残基组成。在分泌过程中经水解去除信号
8、肽，成为 166 个氨基酸的成熟肽。分子量为 18398。EPO 为一种糖蛋白，由多肽和糖基两部分组成，总分子量为 34000。糖基在Epo 合成后分泌及生物活性方面均有重要作用。成人血清 Epo 主要由肾脏合成，胎儿和新生儿主要由肝脏合成。当循环血液中红细胞容积减低或机体缺氧时，肾分泌 Epo 增加。Epo 可促进原始红细胞的增殖和分化、加速有核红细胞的成熟，并促进 ALA 合成酶生成，从而促进血红素的生成。此外铁对血红素的合成有促进作用。而血红素又对珠蛋白的合成有促进作用。血红素合成代谢异常而引起卟啉化合物或其前身体的堆积，称为卟啉症(porphyria)。先天性红细胞生成性卟啉症(congenital erythropoietic porphyria)是由于先天性缺乏尿卟啉原同合酶，而使线状四吡咯向尿卟啉原的转变受阻，致使尿卟啉原生成增多。病人尿中有大量尿卟啉和粪卟啉出现。
