抗菌天网 中性粒细胞.docx

1、抗菌天网：免疫系统的“血肉长城”在 人 类 的 免 疫 系 统 中 ， 中 性 粒 细 胞 们 算 得 上 是 最 “悲 壮 ”的 群 体 之 一 。 它们 占 人 体 内 白 细 胞 总 量 的 60%左 右 ， 在 骨 髓 中 生 长 直 至 成 熟 ， 随 血 液 流动 周 游 全 身 。 当 病 原 微 生 物 侵 入 体 内 造 成 感 染 时 ， 中 性 粒 细 胞 会 第 一 时 间聚 集 在 感 染 的 发 生 部 位 ， 试 图 驱 赶 和 杀 灭 那 些 进 入 人 体 的 不 速 之 客 。 在 未经 活 化 的 状 态 下 ， 最 多 两 三 天 的 时 间 ， 这 些

2、 细 胞 就 会 死 亡 ， 然 后 被 免 疫 系统 清 除 。 与 此 同 时 ， 新 的 中 性 粒 细 胞 会 从 骨 髓 中 分 泌 而 出 ， 代 替 它 们 的 前辈 执 行 监 察 和 守 卫 的 职 责 ， 死 而 后 已 。中 性 粒细 胞 的 3D 模 型 。 图 片 来 源 ： 最 后 的 杀 招 ： 自 我 牺 牲 织 “天 网 ”作 为 保 卫 人 体 的 战 士 之 一 ， 中 性 粒 细 胞 手 上 有 什 么 “家 伙 ”？ 与 人 类 的 现代 战 争 不 同 ， 人 体 内 的 “战 争 ”往 往 以 肉 搏 战 的 形 式 开 始 。 中 性 粒 细 胞

3、 通常 聚 集 在 病 原 入 侵 地 点 ， 试 图 进 行 吞 噬 并 消 化 。 对 它 们 来 说 ， “吃 掉 敌人 ”的 打 法 当 然 是 最 经 济 的 选 择 既 完 成 了 消 灭 任 务 ， 又 饱 餐 一 顿 。如 果 肉 搏 战 役 进 展 不 顺 利 ， 中 性 粒 细 胞 会 进 行 脱 粒 作 用 分 泌 体 内 包含 有 杀 菌 物 质 的 颗 粒 ， 对 细 菌 进 行 “远 程 杀 伤 ”。 这 些 物 质 主 要 包 括 溶 菌酶 ， 水 解 酶 和 过 氧 化 物 酶 类 。早 些 年 ， 人 们 认 为 中 性 粒 细 胞 主 要 通 过 以 上 两

4、 种 方 式 进 行 杀 菌 ： 吞 噬 病 原然 后 消 化 ， 或 者 分 泌 抗 菌 分 子 。 而 随 着 研 究 的 进 一 步 深 入 ， 2004 年 ，科 学 家 们 发 现 了 中 性 粒 细 胞 的 充 满 悲 剧 英 雄 色 彩 的 “终 极 武 器 ”中 性粒 细 胞 胞 外 陷 阱 （ Neutrophil Extracellular Traps， NETs， 缩 写 意 为 “网 ”）。2004年 ， 科 学 的 一 篇 封 面 文 章 揭 示 了 中 性 粒 细 胞 不 为 人 知 的 “秘 密 武 器 ”。 图 片 来源 ： Science在 特 定 的 情 况

5、 下 ， 中 性 粒 细 胞 会 毅 然 赴 死 （ 这 一 过 程 被 称 为 “NETosis”）， 自 我 牺 牲 并 释 放 体 内 的 物 质 ， 组 成 一 张 “天 网 ”擒 获 周 围 的 微 生 物 。 这张 网 可 谓 是 中 性 粒 细 胞 的 “血 肉 ”筑 成 的 ： NETs 中 包 含 大 量 的 DNA、 组蛋 白 ， 以 及 大 量 其 他 蛋 白 质 。 大 量 的 组 蛋 白 不 仅 自 身 具 有 抗 菌 作 用 ， 还 能够 为 NETs 提 供 巨 大 的 质 量 ， 使 NETs 能 更 为 有 效 的 限 制 病 原 菌 的 活 动 。其 他 蛋

6、 白 质 中 则 包 含 能 够 对 细 菌 产 生 直 接 杀 伤 的 蛋 白 酶 体 以 及 能 够 结 合 金属 离 子 造 成 细 菌 养 分 不 足 的 金 属 结 合 蛋 白 。在 这 倾 尽 一 切 的 最 后 杀 招 中 ， 连 在 正 常 细 胞 中 最 为 重 要 的 遗 传 物 质 ， 也 身先 士 卒 上 了 战 场 。 今 年 年 初 的 一 项 研 究 指 出 ， 在 NETs 中 ， DNA 可 能 发挥 着 黏 附 和 杀 灭 两 大 作 用 。 目 前 的 观 点 更 倾 向 于 认 为 ， 是 DNA 与NETs 上 的 结 合 蛋 白 一 起 ， 构 成

7、了 “天 网 ”杀 灭 细 菌 的 最 主 要 力 量 。NETs 束 缚 从 外界 侵 入 的 “不 速 之 客 ”。 左 上 ： 中 性 粒 细 胞 ； 右 上 ： NETs； 中 ： 被 NETs 束 缚 的 弗氏 志 贺 菌 ； 左 下 ： 被 NETs 束 缚 的 金 黄 色 葡 萄 球 菌 ； 右 下 ： 被 NETs 束 缚 的 白 色假 丝 酵 母 。 图 片 来 源 ： Volker Brinkmann & Arturo Zychlinsky， Nature Reviews Microbiology “自 爆 ”失 控 ， 反 伤 主 人需 要 指 出 的 是 ， 与 许 多

8、 免 疫 机 制 一 样 ， NETs 的 形 成 也 是 一 把 双 刃 剑 。 不能 有 效 形 成 NETs 的 人 群 固 然 受 到 更 高 感 染 几 率 的 威 胁 ， 但 如 果 NETs的 形 成 缺 乏 适 当 的 调 控 ， 也 会 引 发 灾 难 性 的 后 果 。 所 谓 “请 神 容 易 送 神难 ”， 自 身 免 疫 疾 病 是 NETs 缺 乏 调 控 导 致 的 主 要 后 果 。 科 学 家 发 现 ， 在全 身 性 红 斑 狼 疮 患 者 的 体 内 ， NETs 形 成 的 反 应 略 有 不 同 。 在 发 生 免 疫 反应 时 ， 全 身 性 红 斑

9、 狼 疮 患 者 的 中 性 粒 细 胞 似 乎 更 “乐 意 ”壮 烈 牺 牲 ， 更 多的 NETs 随 之 形 成 ， 而 对 应 的 吞 噬 作 用 则 被 极 大 的 减 弱 。此 外 ， 在 对 这 些 患 者 体 内 NETs 进 行 检 测 后 ， 研 究 人 员 发 现 ， 它 所 具 有 的各 类 抗 菌 物 质 浓 度 都 更 高 。 更 致 命 的 是 ， 30%的 全 身 性 红 斑 狼 疮 患 者 体内 ， DNA 水 解 酶 DNAse I 活 性 都 因 为 太 低 导 致 NETs 无 法 降 解 ， 这 样 ，大 量 存 在 的 NETs 在 清 理 完 既

10、 定 目 标 后 ， 反 而 会 对 患 者 的 细 胞 和 组 织 进 行杀 伤 。如 何 开 发 一 种 药 物 ， 去 抑 制 NETs 失 控 带 来 的 危 害 呢 ？ 在 这 点 上 ， 人 们 恐怕 要 好 好 和 自 己 的 “敌 人 ”病 原 菌 们 进 行 学 习 。 为 了 打 进 人 体 ， 获 得 宝贵 的 营 养 和 繁 殖 环 境 ， 病 原 微 生 物 在 漫 长 的 年 月 中 演 化 出 了 无 数 精 妙 的 “战术 ”来 摧 毁 人 类 的 免 疫 防 线 。 即 便 是 看 上 去 多 么 英 勇 刚 烈 无 人 能 挡 的 中 性 粒细 胞 ， 在

11、一 些 病 原 菌 眼 中 ， 都 只 不 过 是 大 军 前 进 的 车 轮 前 一 支 小 小 的 螳 臂 。病 原 菌 的 破 网 之 计细 菌 的 策 略 也 很 简 单 ， 无 非 3 种 ： 摧 毁 ， 伪 装 和 早 期 抑 制 。伪 装 是 细 菌 侵 入 宿 主 的 过 程 中 最 常 用 的 手 段 。 它 简 单 经 济 高 效 实 用 ， 还 能给 自 己 带 来 一 种 “萌 萌 哒 ”的 神 秘 感 只 有 暴 徒 才 会 动 辄 舞 刀 弄 枪 ， 作为 一 个 优 雅 的 病 原 菌 ， 如 春 雨 入 夜 一 样 无 痕 潜 入 才 符 合 自 己 的 身 份

12、 。 肺 炎链 球 菌 （ Streptococcus pneumoniae） 是 此 类 病 原 菌 的 典 型 。 正 如 大 名 鼎 鼎的 格 里 菲 斯 实 验 中 所 描 绘 的 一 样 ， 肺 炎 链 球 菌 穿 着 由 厚 厚 的 多 糖 荚 膜 构 成的 “隐 身 衣 ”， 绕 开 中 性 粒 细 胞 的 监 视 。 即 使 遇 到 了 已 经 形 成 的 NETs，这 层 多 糖 仍 有 助 于 降 低 NETs 对 细 菌 的 亲 和 力 被 荚 膜 掩 护 的 细 菌 就好 像 在 篮 球 场 上 满 身 大 汗 的 赤 膊 男 一 样 ， 每 当 你 试 图 抓 到 他

13、 ， 却 总 是 会 被滑 溜 溜 的 表 面 一 把 甩 开 。肺 炎 链 球 菌 的 荚 膜 可 能 降 低 细 菌 被 “天 网 ”捕 捉 的 风 险 。 图 片 来 源 ：当 然 了 ， 在 伪 装 进 行 的 不 顺 利 时 ， 病 原 菌 也 是 会 诉 诸 暴 力 的 。 最 常 用 的 武器 是 上 面 提 到 过 的 DNA 水 解 酶 （ DNAse） 。 体 外 实 验 证 实 ， 这 些 酶 类 能够 直 接 作 用 于 NETs 并 将 之 摧 毁 。 化 脓 链 球 菌 （ Streptococcus pyogenes） 能 够 分 泌 水 解 酶 Sda1 对 N

14、ETs 发 起 攻 击 ， 与 此 同 时 又 通 过 另一 可 以 使 Sda1 失 去 活 性 的 蛋 白 SpeB 来 调 节 前 者 的 活 性 。 研 究 人 员发 现 ， 具 有 更 高 毒 性 的 化 脓 链 球 菌 SpeB 基 因 发 生 了 突 变 ， 表 达 量 大 大 减少 。 这 样 的 化 脓 链 球 菌 具 有 更 强 的 DNA 水 解 酶 活 性 ， 在 与 NETs 的 战斗 中 ， 它 们 显 得 更 加 勇 不 可 当 。有 趣 的 是 ， DNAse 的 存 在 并 未 能 使 双 方 的 角 力 演 变 成 一 场 单 方 面 的 屠 杀 。这 些

15、看 起 来 无 坚 不 摧 的 水 解 酶 ， 有 一 个 重 大 的 弱 点 ： 它 们 的 活 性 需 要 阳 离子 的 参 与 。 冲 着 这 一 点 ， NETs 中 的 钙 离 子 和 锌 离 子 螯 合 蛋 白 就 派 上 用 场了 在 感 染 出 现 的 区 域 ， 这 些 蛋 白 的 浓 度 急 剧 升 高 ， 有 效 降 低 了DNAse 获 得 金 属 离 子 发 挥 活 性 的 概 率 ， 进 而 导 致 本 该 致 命 的 水 解 酶 不 再 致命 。 战 斗 至 此 ， 病 原 菌 和 宿 主 的 战 争 ， 也 从 攻 坚 战 变 成 了 资 源 战 。对 于 病

16、原 菌 来 说 ， 进 攻 的 “奥 义 ”在 于 从 自 己 开 始 图 谋 不 轨 的 时 候 ， 就 坚 决不 让 NETs 形 成 。 尽 管 目 前 来 说 并 没 有 直 接 的 证 据 证 实 细 菌 确 实 能 采 用 这样 的 早 期 抑 制 手 段 ， 但 有 一 些 现 成 的 事 实 可 能 会 支 持 这 个 行 为 ， 其 中 包 括 ：1. 体 外 实 验 证 明 过 氧 化 物 酶 能 够 抑 制 NETs 的 形 成 ；2. 几 乎 不 存 在 具 有 毒 性 且 过 氧 化 物 酶 被 突 变 丧 失 酶 活 的 金 黄 色 葡 萄 球 菌 ；3. 将 野

17、生 型 金 黄 色 葡 萄 球 菌 中 过 氧 化 物 酶 突 变 后 ， 其 对 小 鼠 的 感 染 能 力 降 低 ；虽 然 如 此 ， 也 有 学 者 认 为 ， 并 不 能 据 此 推 断 金 黄 色 葡 萄 球 菌 中 的 过 氧 化 物酶 是 为 了 针 对 NETs 的 主 动 防 御 而 存 在 的 。 在 病 原 菌 与 宿 主 的 相 互 作 用 中 ，活 性 氧 常 常 被 细 胞 用 来 作 为 防 御 手 段 。 因 此 ， 他 们 认 为 过 氧 化 物 酶 的 主 要功 能 是 应 对 时 不 时 爆 发 一 下 的 活 性 氧 ， 顺 带 也 解 决 了 挡 在 入 侵 门 口 的“血 肉 天 网 ”NETs。 这 似 乎 是 更 合 乎 逻 辑 的 判 断 。 毕 竟 ， 尽 管 中 性 粒 细 胞 防线 的 陷 落 对 于 人 们 来 说 是 一 件 “不 要 不 要 不 要 ”的 事 情 ， 但 对 于 决 心 直 插战 略 腹 地 的 病 原 菌 来 说 ， 这 只 不 过 是 大 战 前 的 小 小 热 身 而 已 。