1、房颤的抗凝治疗建议第七届 ACCP 会议：抗栓和溶栓治疗Antithrombotic Therapy in Atrial FibrillationThe 7th ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic TherapyDaniel E. Singer, MD, Chair; Gregory W. Albers, MD;James E. Dalen, MD, MPH, Master FCCP; Alan S. Go, MD; Jonathan L. Halperin, MD; and Warren J. Manning, MD（CHES
2、T 2004；126：429S-456S）本文有关心房颤动（AF）的抗凝治疗是第七届 ACCP 会议关于抗凝和溶栓治疗的一部分：循证医学为基础的指南。1 级建议是指，非常有力的建议，表明益处绝对大于或低于危险性、负担及费用。2 级建议，认为可以根据个体患者倾向作出不同选择（详见 Guyatt等，CHEST 2004;126:179S-187S） 。本篇主要建议如下（所有维生素 K 拮抗剂（VKA）靶目标国际标准化比值（INR） 2.5；范围 2.03.0）：对于持续性或阵发性房颤（PAF） （间歇性房颤）患者有脑卒中高危因素（有下列特征之一：脑卒中病史，短暂脑缺血发作，体循环栓塞，年龄75 岁
3、，中或重度左室收缩功能障碍和/ 或充血性心力衰竭，高血压病，糖尿病） ，我们建议口服 VKA 抗凝，如华法林（1A 级） 。对于年龄在 6575 岁的持续性房颤或阵发性房颤患者，如无危险因素，建议抗血栓治疗，或口服 VKA 或口服阿司匹林 325g/d，此类患者为中度脑卒中危险患者（ 1A 级） 。对于年龄75 3.6 4.8 27 0.39EAFT19 NA NA 40 0.008AFASAK 2 30 3.4 2.7 （21） NSPATAF36 2.5 3.1 19 NSOAC vs low-dose OAC+aspirin OAC OAC+aspirin SPAF 22( high r
4、isk) 1.9 7.9 74 75 4.2 1.6 1.8 0.8AFASAK 2 30 1.7 1.6 0.6 0.3PATAF 36 0.2 0.3 0.2 0.3OAC 和低剂量 OAC+Aspirin OAC OAC+Asipirin OAC OAC+AspirinSPAF III 22 2.1 2.4 0.5 0.9AFASAK 2 30 1.7 0.3 0.6 0NASPEAF (triflusal, not aspirin) 46高危 2.1 2.1 0.8 0.3低危 1.8 0.9 0.7 0.2OAC 和低剂量 OAC OAC 低剂量 OAC OAC 低剂量 OACAFA
5、SAK 2 30 1.1 0.8 0.6 0.3PATAF 36 0.2 0.3 0.2 0.3Pengo 等 43 2.6 1.0 0.5 0日本研究 198 6.6 0.0 1.1 0.0OAC 和 Indobufen OAC Indobufen OAC IndobufenSIFA 42 0.9 0 0 0OAC 和 OAC+Aspirin FFAACS 45 1.4 4.8 NA NAOAC 和 ximelagatran OAC ximelagatran OAC ximelagatranSPORTIF III 60 1.8 1.3 0.4 0.2SPORTIF V 61 * 见表 2、4
6、 缩写的全称。主要出血事件包括 ICH 和其它严重出血。ICH 包括实质脏器出血和硬膜下出血。 BAATAF 关于严重出血的定义不同于其它试验（见正文） ESPS 2 包括其它 2 个治疗组: (1) 控释 dipyridamole 200mg Bid (2) 阿司匹林 25mg Bid+控释 dipyridamole 200mg Bid 阿司匹林 125mg/d 治疗组发生 1 例致死性脑出血, 但没有非致死性 ICH 和主要中枢神经系统出血发生.NASPEAF 低危组用 triflusal,600mg/d，每年每百人严重出血和 ICH 的发生率为 0.35. 摘要中未给出特殊发生率,但文章
7、中指出主要出血和出血性中风的发生率没有显著区别 61.与其它研究相比，在 SPAF II 研究 24 中大于 75 岁的老年患者有较高的 ICH 发生率，其原因不是完全清楚，但这一研究中患者年龄偏大，而且抗凝治疗的靶目标偏高（INR 水平 2.04.5） 。高 INR 水平增加 ICH 风险，这在可逆性缺血中风预防试验 25 中得到进一步验证。在该研究中 INR 水平为 3.04.5，其接受抗凝治疗的患者 ICH 的年发生率3% ，这一比率明显与高 INR 值相关，尤其 INR4.0 者。ICH 是严重的事件，在单中心和小规模的临床试验中发生病例极少，因此，这些随机的试验不能提供足够的有关 I
8、CH 决定因素的信息。相比之下，那些由多家大的医疗中心或抗凝门诊共同参与的观察性研究可以提供更多的累积的有关抗凝发生 ICH 的病例信息。这些试验结果显示，虽然大多数接受抗凝治疗患者发生 ICH 时其 INR4.0 时ICH 风险有非常显著的增加 26，27 。而且，ICH 风险随患者的年龄和既往有缺血性中风病史而增加 26。表 6 - 房颤抗凝治疗有效性的随机试验荟萃分析对比治疗 RRR*（95%区间） ，%调整剂量抗凝药和非抗血栓治疗 68（50-79）阿司匹林和非抗凝治疗 21（0-38）调整剂量抗凝药和阿司匹林 52（37-63）* 终点事件是缺血性中风；每一试验中涉及的分析是不同的。
9、阿司匹林和安慰剂作用对比系统回顾有关使用和不使用阿司匹林比较研究发现，支持阿司匹林有效的证据远远弱于支持华法令的证据。5 个试验 12，14，19，28-31 比较了阿司匹林和对照组治疗效果。对 AFASAK 1、 SPAF I 和 EAFT 三个试验的汇总数据，在个体患者水平进行荟萃分析 32，结果显示，与安慰剂比较其 RRR 为 21%，相关 CI 范围为 0-38%RRR，显示结果靠近统计学意义的上限（表 6） 32。除上述汇总的患者水平分析外，还有 2 个试验水平的荟萃分析比较房颤患者使用阿司匹林和对照组治疗效果。第一个荟萃分析 33 发现阿司匹林降低中风风险 22%（95%可信区间
10、238%） ，第二个荟萃分析 34 显示阿司匹林作用的不一致性，因为在 SPAF I 试验中两个队列的研究结果有差异。随机效果分析得出一个类似数值，但 CI 范围更宽，RRR=24%（95%CI，-33 +66%） 。各试验分述：5 个研究中 4 个设立安慰剂对照组，一个研究设立非治疗对照组 31。阿司匹林的剂量从 50mg/d 31 至 325mg/d 14 不等。三个最初为口服 VKA 抗凝治疗（OAC）的试验也包括阿司匹林亚组：阿司匹林的剂量在 AFASAK 1 试验 12 中为 75mg/d、SPAF I 14 中为 325mg/d 和 EAFT 19 中为 300mg/d。在 AFA
11、SAK 1 12 和 EAFT 19 试验中阿司匹林的效果和安慰剂相比没有统计学差别。阿司匹林有效性的证据主要来源于 SPAF I 试验 14，其报道的 RRR 值为 42%，统计学上有显著差异。SPAF I 试验 14 有 2 个独立的随机人群研究，一个包括不能随机使用华法令的患者人群（为阿司匹林和安慰剂对照） ，而另一个为可以随机使用华法令的房颤患者（本试验中也有一个华法令亚组） 。在第一个研究中阿司匹林治疗的 RRR 值高达 94%，有统计学意义；而另一个研究中相对应的 RRR 值很低，仅为 8%，无统计学意义，与 AFASAK 112 和 EAFT19 研究报道的降低程度相似。低剂量阿
12、司匹林 -中风-房颤试验 31（LASAF）的两组试验研究报道阿司匹林的治疗效果不一致，一组为阿司匹林 125mg/d 与对照组，另一组为阿司匹林 125mg 隔日一次与对照组的比较。一些其它试验数据也显示出类似的阿司匹林治疗效果。欧洲中风预防研究-2（ESPS-2 ） 28 是一个大型试验，包括 50mg/d 的阿司匹林与安慰剂对照预防中风的再发，此研究主要涉及非房颤患者。其中对房颤患者亚组的分析结果在致编者的信 29 中报道，结果为阿司匹林的 RRR 值为 33%，与安慰剂比较无统计学差异。BAATAF 试验 35 也报道了一个非随机对照研究，比较该试验对照组中采用阿司匹林治疗与未使用阿司
13、匹林治疗的患者的疗效，该研究的结果显示阿司匹林没有太大预防效果。口服抗凝剂与阿司匹林治疗效果对比系统回顾有关华法令对比阿司匹林的随机试验：6 个试验 12，19，20，30，36 直接比较了口服 VKA 治疗与阿司匹林治疗情况（表 3） 。总的来说，这些试验结果显示 VKA 治疗降低中风危险的效果显著高于阿司匹林。一个荟萃分析 33 报道，与安慰剂相比，调整剂量的口服抗凝剂降低所有中风的相对危险性为 36%（95%CI ，14 52%） ，而降低缺血性中风的危险性 46%（95%区间 2760% ） 。两个分析结果的差异主要来源于 SPAF II 研究 20 中 ICH发生率的增加，该研究中
14、INR 靶目标为 2.04.5，超过目前推荐使用的抗凝强度。目前可获得的最高质量的有关口服抗凝剂效果的评价大概是患者- 水平的荟萃分析 37，包括 AFASAK 1 和 2 试验、 EAFT、PATAF 以及 SPAF II 和 III 试验。其结果显示与阿司匹林对比，使用 VKA 治疗降低所有中风事件的 RRR 值为 46%（95%CI ，2957% ） ，降低缺血性中风事件的 RRR 值为 52%（95%CI ，3763% ） （表 6） ；同时主要出血事件增加 1.7 倍（危险比 95%CI，1.212.41） 。也就是说与阿司匹林治疗相比，1000 个接受剂量调整抗凝治疗的房颤患者中，
15、一年能避免 23 个缺血性中风事件，同时新增 9 个严重出血。SPAF III 和 AFASAK 2 试验也包括在这个汇总分析里，虽然在这两个试验中阿司匹林治疗亚组的患者同时也接受极低剂量的华法令治疗，但如此低剂量的华法令被认为是没有作用的。各试验分述：SPAF III 试验包括 2 个分立的研究，一个针对年龄75 岁的人群，一个为75 岁人群（表 3） 。低年龄组研究中（平均 65 岁）剂量调整华法令治疗降低中风风险 33%，而高龄组研究中（平均 80 岁）降低 27%，两组研究中差别均没有统计学意义。 SPAF II 试验 20 中包括了 SPAF I 试验 14 中使用阿司匹林的组 1 患者，其事件发生率极低；而且该试验中华法令治疗组中风事件多发生在停用华法令治疗的患者中。在 SPAF III 高风险试验 22 中，入选房颤患者至少包括 4 条血栓危险因素中的一条（近期充血性心力衰竭或低心脏功能 LVEF160mmHg、或者75 岁女性） ，被随机分为低强度固定剂量华法令（INR1.21.5，华法令3mg）联合
