1、抗痨药物不良反映的处理抗痨药物不良反映的处理值的你学习.结核病在明确诊断后就需要给予合理的治疗。目前，结核病超过 95%的治疗都是由内科进行的，既使使用外科手段治疗后也要进行合理的内科治疗：化疗。化疗就是用抗结核药物进行治疗，应当遵守化疗的原则：早期、联合、全程、规律、适量。是药物就有可能有毒副作用，治疗的目的是取其利避其害，发挥它们的治疗作用，避免它们的毒副作用。药物的毒副反应概括起来讲有以下几个方面：1：系统的不良反应：消化系统；肝脏；泌尿系统；呼吸系统；神经系统；造血系统；循环系统；皮肤系统。2：过敏反应：皮疹、荨麻疹、皮炎、发热、血管神经性水肿、哮喘、过敏性休克等。3：致畸。 4：致癌
2、。5：耐药性、依赖性。药物的毒副作用依其程度不同我们临床医生把它人为的分成轻、中、重三级，因为是人为的分级，并不是本质上、绝对的分级，因此它们之间是可以相互转化的。轻者对人体损害不大，处理起来也较简单，重者可以致残、致死，处理起来要复杂棘手得多。药物的毒副反应多从轻度开始，药物的轻度不良反应只要处理及时、合理，对人体的损害多为一过性的、可以完全恢复的；当未及时处理、或处理不当就会向中、重度方向发展，特别是重度药物毒副反应后果是严重的。因此，认识各种抗结核药的毒副反应就显得特别重要，及时、正确处理抗结核药的毒副反应也是我们结核科医生要掌握的临床知识之一。只有保证每个结核病人顺利完成抗结核治疗，才
3、能达到治疗结核病的目的。下面就常用的抗结核药的毒副反应作较为详细的介绍。一：异烟肼（INH ）1：胃肠道反应：相对少见，临床表现有食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、便秘等，发生机制主要是对胃肠道粘膜产生的化学性刺激，人体多可适应，症状严重者可用胃粘膜保护剂，用胃肠动力药效果不明显；注意：腹痛明显的要考虑腹型过敏，严重者可引起过敏性休克；便秘可调整饮食多可缓解症状2：肝损害：异烟肼在身体内代谢主要是乙酰化，其次是水解。快速乙酰化者多导致肝损害，下面详讲。3：血液系统反应：慢乙酰化者易发生血液系统、内分泌系统和神经系统的反应。血液系统的反应有：贫血、白细胞减少、血小板减少（过敏性紫癜）、出、凝血时间异常
4、等，严重者可能导致再生障碍性贫血。血液系统反应在 INH 不太常见。1）：贫血者有相应的临床症状如头昏、眼花、失眠、多梦、注意力不集中、记忆力减退等，轻度者可观察，重度者要及时给予对症治疗：输全血或成分输血，并停药。2）：白细胞减少和缺乏症：主要是细胞毒性作用，破坏、损伤或抑制造血干细胞及早期分裂细胞。外周血白细胞计数KMAMKSM，逐步发展，用药期间必须要定期查小便。我们规定的是 7-10 天复查一次。一旦出现蛋白尿、管型尿、血尿，必须停药。建议再避免接触同类药物。早期除停药外，一般不须做特殊处理，晚期要按慢性肾功衰处理。与头孢菌素类合用、右旋糖酐合用可使肾毒性增加。3：神经肌肉阻滞：氨基糖
5、苷类药物有类似箭毒阻滞乙酰胆碱和络合钙离子的作用，能抑制心肌、呼吸肌，表现为呼吸困难、心率下降，有濒死感，要马上用新斯的明+钙剂（静脉用药）对抗，必要时气管插管。以 SM、KM 较常见，其它也可发生。在重症肌无力、接受肌松剂者要禁用。4：过敏：有药疹、发热、过敏性休克、溶血性贫血、粒细胞减少等，氨基糖苷类药物过敏性休克的发病机理和 INH 不同，属于迟发型（ 型）变态反应，发作时间多在 30 分钟左右或以后，抢救用药有区别，以钙剂为主加激素，缓解时间要慢，并发症可能要多，密切注意！皮试结果不能完全相信，与临床发生过敏反应的符合率不一致，阴性也可能发生过敏反应甚至过敏性休克！一旦有上述过敏反应发
6、生，建议立即停药，并给予相应治疗，以后避免接触该药。相互之间交叉过敏性尚未见报道。过敏性出血性紫癜，立即停药，大剂量维生素 C 治疗。5：二重感染：少见，口服可引起肠道菌群失调、脂肪性腹泻。6：其它少见反应：如血象变化、面部及四肢麻木、周围神经炎、肝酶增高等在有关内容讲，在此不再重复。三：乙胺丁醇（EMB）：1：胃肠道反应：较常见，症状有恶心、呕吐、腹泻等，处理同 INH。2：年龄小于 14 岁禁用，有糖尿病者要在控制血糖后才能应用，老年人、肾功能受损者慎用，已有眼底病变者慎用。3：其它少见反应：过敏，肝功能受损，粒细胞减少，高尿酸血症，关节炎，下肢麻木，精神症状（不安、失眠、幻觉等），详见相
7、关内容。4：球后视神经炎：重点内容，剂量越大，时间越长，眼损率越高 EMB：15mg.kg-1.d-1 发生率 0.8%, 25mg.kg-1.d-1 发生率 3%, 4050mg.kg-1.d-1 发生率 1530%发病机制：EMB 在消化道内同锌离子形成螯合物从粪便内排出，致使体内锌减少，眼部锌耗竭而引起视神经和视网膜等组织新陈代谢障碍，早期：球后视神经炎，晚期：视神经萎缩临床表现：分期：1:先兆前期，2:先兆期：眼睑瘙痒、酸胀不适，异物感、干涩感、灼热感、眼疲劳、畏光、流泪，3:急性期：视力朦胧、球后疼痛、视力下降、视野中心或周边缺损、色弱、色盲，4:晚期：视力严重下降、视野缺损明显、色
8、觉更差、视神经萎缩；分型：1、轴型：视神经中央纤维受损、表现为视力下降，中心暗点； 2、轴旁型（周围型）周边视野缺损；3、视网膜炎型：视网膜受损、视力下降、黄斑病变、可见视网膜下出血； 4、混合型：视力障碍严重。预防：控制日剂量；控制疗程；选择病例得当：肾功能减退者服用有蓄积中毒危险，应禁用， 肝功能不全、痛风病史、糖尿病、老年应慎用；眼科监测。治疗：停药；大剂量 VitB1、Inosine 、ATP；烟酸、复方丹参；补锌，高分子离子眼部导入治疗；改善局部血供。四：利福平（RFP）：1：胃肠道反应：较常见，表现为恶心、呕吐、食欲不振、腹泻、胃痛、腹胀、便秘等，应严格和肝功能受损相区别，同症异病
9、，单纯胃肠道反应给予胃粘膜保护剂、胃动力药、抑酸剂可缓解症状，也可调整用药时间如晨服改为睡前服；便秘者调整饮食，效果不佳可用蜂蜜或麻仁丸。停止饮茶。2：血液系统反应：较常见，白细胞减少、粒细胞缺乏、血小板减少、嗜酸性粒细胞增多等，处理原则与 INH 大致相同。注意：服用 RFP 后约有 1%的病人会干扰出、凝血机制，导致出血，特别是在肺结核病人咯血时要特别小心。3：对电解质的影响：低血钾、低血钙，少见，处理：补充，注意复查，若引起顽固性电解质失调则停药。4：心律失常：罕见，如为偶发的房早、窒早对血液动力学影响不大，可以观察，如有较严重的心律失常则要停药并进行相关检查。5：呼吸系统：1）肺间质纤
10、维化，相当少见，约 7/100 万，若有用药后顽固性咳嗽、进行性气短要考虑，注意影像学、肺功能的变化，影像变化要以 CT（高分辩或多螺旋）为准：表现为磨玻璃样、网影、纤维化、晚期有蜂窝样影；肺功能进行性减退。处理：停药，大剂量、足疗程激素，部分病人肺功能可望部分恢复。2）哮喘，少见。6：中枢神经系统：可有头昏、头痛、注意力不集中、记忆力减退、兴奋性增高、失眠等，多不需要停药，给予对症处理，观察。7：肝损害：下面有关内容专门讲。8：类流感样综合征：表现为寒战、高热、头痛、呼吸困难、全身酸痛、关节痛等，处理：停药，对症处理。激素有效。9：类赫氏反应：多发生在用 RFP 治疗 2-3 个月的初治肺结
11、核的患者，治疗中出现胸水、纵隔淋巴结肿大或肺内渗出性病灶增多，原因是 RFP 强大的杀菌作用致结核杆菌大量死亡，菌体成分引起的变态反应，要符合二个条件：痰菌阴转、无结核中毒症状。处理：抽胸水，无需更改治疗方案。10：药物依赖性：实验发现，有部分病人的结核杆菌在有 RFP 环境中生长旺盛，在无 RFP 的环境中不生长或缓慢生长，说明这部分病人感染的结核杆菌对 RFP 已经产生了依赖性。11：过敏：1）较常见的有药物热，药疹，严重者有剥脱性皮炎等：表现、处理同 INH；2）少见的有过敏性休克等，处理与 INH 过敏性休克大致相同3）罕见的有急性溶血性贫血，约 1/3.5 万，表现：寒战、高热、腰痛
12、、呕吐、腹泻、血红蛋白尿、急性肾功能衰竭等，查血有贫血、红细胞碎片增多，处理：立即停药，大剂量激素，输血或血浆置换，血液透析等。也可发生在有红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症（G6PD）的患者身上，症状多出现在服药后 1-3 天，属慢性，有自限性，但不是过敏所致。4）急性肾功能衰竭，非常少见。表现为少尿、蛋白尿、管型、血尿等，处理：停药，激素、血液透析。5）胰腺炎，罕见。12：致畸：孕妇特别是早期（3 月内）禁用，怀孕 6 个月后可根据情况酌情考虑使用。13：致癌：未见报道14：药物相互作用：RFP 是肝药酶（ P450）诱导剂，对多种药物的代谢均会产生影响，在此不一一列举。五：利福喷丁（RF
13、T）本人所见到的书、文献都说毒副反应和 RFP 类似，但要少见。但从我院的临床资料来看， RFT的各种毒副反应要比 RFP 少见得多，特别是中、重度不良反应发生率要少得多，不过肝毒性、过敏等毒副反应也常见。要注意也有致畸作用。六：吡嗪酰胺（PZA）毒副反应多与药物的剂量成正比。1：胃肠道症状：多见，处理：我们的经验是抑酸剂+胃粘膜保护剂效果好。有溃疡病者避免用PZA，或治好溃疡病后再用。改变给药时间如饭后服可减少胃肠道症状的发生，改变给药剂量如单次服改为分次服也可减少胃肠道症状的发生。建议每日剂量不超过 1.5 克。2：肝损害：较常见，具体见有关内容。3：痛风样关节炎：常见，是由于吡嗪酰胺的代
14、谢产物吡嗪酸竞争性抑制了尿酸在肾脏的排泄而出现高尿酸血症，沉积在关节内引起关节炎的症状又称药物性痛风。表现：关节酸痛、肿胀、强直、活动受限，大小关节均可受累，查血尿酸增高。处理：1）止痛，可用镇痛消炎药，如消炎痛等；2）促进尿酸排泄，如丙磺舒，注意多饮水；3）抑制尿酸合成的药，如别嘌醇（别嘌呤醇）；4）秋水仙碱：能对症，但不影响尿酸的生成、溶解、排泄，加上副作用过多，建议在药物性痛风的病人不用此药。4）停药，适合症状重、血尿酸高的病人。4：过敏：药疹、药物热、皮炎、光敏反应。处理同 INH。休克、溶血等非常少见。5：致畸：意见不统一，中国未作出强制性规定。七：氟喹诺酮类药（OFLX、LVFX、
15、SPFX、CPFX）1：中枢神经系统反应：较常见，报道 1-10%不等，表现有头痛，头晕，失眠等，重度者出现幻觉，神经错乱，抽搐，甚至引发癫痫发作。氟喹喏酮类可阻断，抑制中枢神经和介质 氨基丁酸与受体的结合，而致中枢神经系统兴奋，其发生与药物的剂量有关，与脑组织病理损害有关，我们的经验是改变给药方式可有部分病人症状绥解或消失。处理：轻症者可给予对症治疗如镇静剂，注意观察，重症者必须停药并给予相应处理。原有精神病，癫痫者避免应用该类药物，如用则需要严密观察。2：过敏反应和光敏反应：表现为药物热，药疹（麻疹样丘疹，脓疹样红斑），皮炎，皮肤瘙痒等，严重者出现全身红斑，糜烂，剥脱性皮炎。光敏性皮炎的发
16、生率为 SPFXCPFXOFLX，其发生与药物的剂量及光照密切相关，注意：光敏皮炎发生后可能肝毒性明显增加！处理严重者肯定要停药，并及时进行相关对症治疗（见 INH）。3：胃肠道反应：较常见，以食欲不振，恶心，呕吐，腹胀，腹泻为主，可能与对胃粘膜刺激，干扰正常菌群等有关。以对症处理为主。4：肝毒性：另讲。5：肾毒性：少见，可引起间质性肾炎。6：血液系统反应：偶见，有白细胞减少，贫血，溶贫等，处理见 INH。7：骨关节损害：表现关节和肌腱疼痛，多在停药后恢复，但我们结核科医生用于抗结核时用药时间长，应注意严重时可出现肌腱断裂，同时出现低血压，贫血等：替马沙星综合症。禁用于孕妇，小儿；建议年龄小于
17、 16-18 岁不用。8：药物相互作用：禁止与非甾体抗炎药同用，防止加剧中枢神经系统毒性反应和诱发癫痫发作。与茶碱同用时，因其干扰茶碱在体内的代谢消除，需要预防茶碱中毒（LVFX 除外）。八:药物性肝病:药物性肝病是指由于药物或/及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有肝病的病人，在使用某种药物后发生不同程度是肝脏损害，均称为药物性肝病。抗结核药物联合应用是结核病化疗的基本原则，但联用尤其 INH、RFP 、PZA 合用易引起肝脏损害，发生率为 1530%。国内报道，在药物性肝病中，抗结核药物占第三位为 813%，常引起肝脏损害的药物依次为RFPTB1TH1321
18、PZAPASINH，OFLX、LVFX、EMB 等也可以引起肝功能损害，但较少。肝脏损害时间 80%于用药后 17 周内发生。1：机制：药物在肝脏内进行代谢，通过肝细胞光面内质网上的微粒体内一系列的药物代谢酶（简称药酶，包括细胞色素 P-450、，单胺氧化酶，细胞色素 C 还原酶等）以及胞质中的辅酶（还原型 NADPH），经过氧化或还原或水解形成相应的中间代谢产物，再与葡萄糖醛酸或其他氨基酸结合，形成水溶性的最终产物，排出体外。最终产物的分子量大于 200 的经胆系从肠道排出，其余的则经过肾脏排出。药物引起肝脏损害的机制可能为：1):中毒性肝损害：1）药物本身对肝细胞直接损害；2）中间代谢产物
19、对肝细胞的损害；3）肝脏对毒性产物的中和作用减低；4）毒性产物作用于胆小管膜。2):过敏性肝损害：机体对药物的过敏反应，或对药物特异质反应而生成的中间产物的过敏反应，是机体对药物或代谢产物的免疫反应或对药物以及代谢产物与肝内大分子共价结合的复合物产生的免疫反应。药物性肝病的发病机制可能通过改变肝细胞膜的物理特性（如粘滞度）和化学特性抑制细胞膜上的 Na+-K+-ATP 酶、干扰肝细胞的摄取过程、破坏细胞骨架功能、在胆汁中形成不可溶性的复合物等途径直接导致肝损伤，也可选择破坏细胞成分，与关键分子共价结合，间接地引起肝损伤。1：病理表现及其后果：1):肝细胞变性、坏死型 肝细胞损害是药物性肝病的主
20、要表现。主要有毒性中间代谢产物引起。坏死绝大部分发生在肝小叶第三区，是由于该区的药酶浓度最高而肝窦内血氧含量最低。RFP、INH 可引起与病毒性肝炎相似的弥漫性肝损伤，包括肝细胞由点状坏死到门静脉周围或桥样坏死或多小叶坏死。2):肝内淤胆型 是肝细胞分泌胆汁功能受到药物及其代谢产物的破坏，不能将胆汁排出细胞外（小叶内淤胆）或由于胆小管内胆汁流速减慢以及免疫反应引起小叶间胆管进行性破坏或减少，胆汁在肝内积聚（小叶间淤胆）的结果。病理上可分三型：1）毛细胆管型：又称单纯淤胆型（非炎性），不伴肝细胞损害；2）肝毛细胆管型：以淤胆为主伴轻度肝细胞损害（炎性）；3）胆管型：又称小叶间淤胆，胆管和毛细管内
21、充满高密度浓缩的胆栓。3):混合型：病理以肝实质损害为主伴轻度淤胆，还可伴有肝外表现如发热、皮疹等。此类变化大多是机体对药物过敏，由免疫机制引起。4):慢性肝炎：组织学变化与自身免疫性慢性肝炎或慢性病毒性肝炎相同，包括门脉周围单个核细胞浸润，伴门脉周围、桥样以及多叶坏死。5):药物性肝病导致的后果：可引起慢性肝炎、肝硬化、慢性肝内胆汁淤积、硬化性胆管炎、脂肪肝、肝磷脂蓄积症、肝内血管病变、肝肿瘤、特发性门脉高压症等。3：临床表现药物性肝病的临床表现不一，与损肝药物的种类及引起肝病的机制不同有关。根据临床特征可以分为急性和慢性两大类。急性肝细胞损害中，急性药物性肝炎最为多见，以肝细胞坏死为主，临
22、床表现酷似急性病毒性肝炎，急性起病、常有乏力、纳差、恶心、呕吐、上腹部不适、黄疸和血清转氨酶升高（正常 230 倍），ALP （碱性磷酸酶）和白蛋白受影响较小（ALT/ALP5），高胆红素血症和凝血酶原时间延长与肝损程度有关；慢性药物性肝病临床和病理上可分为：慢性肝炎、肝硬化、肝内胆汁淤积、肝血管病变、肝肿瘤，临床表现多为缓慢起病，有乏力、厌食、上腹不适、肝区痛、黄疸等；体检：可有肝肿大、肝区压痛、叩痛以及肝掌或蜘蛛痣等。病情较轻者，可无症状仅有转氨酶升高，停药后短期可恢复（数周至数月），严重者可发生暴发性肝功能衰竭，临床上按疾病的严重程度分为轻、中、重 3 型：1.轻度： 病情较轻，症状不明
23、显或虽有症状、体征，但生化指标仅 12 项轻度异常者（ALT34.285.5umol/L、A/G 为 1.21.0）3.重度：有明显或持续的肝炎症状，严重者可出现肝功能衰竭，临床表现：1）如乏力、纳差、腹胀等，可伴有肝病面容、肝掌、蜘蛛痔或肝脾肿大而排除其他原因且无门脉高压征者 2）肝脏进行性缩小，3）查 ALT 持续升高、白蛋白下降、A/G 比例异常、丙球升高，（ALT 大于正常值 10 倍，黄疸85.5umol/L、A/G0.9），以及胆酶分离即黄疸升高转氨酶不高或下降，4）出血倾向凝血酶活动度 60%40%，5）腹水、水肿迅速出现，6 ）出现肝性脑病表现，7）后期出现严重出血、脑水肿脑疝
24、、DIC 以及肾功能衰竭。以过敏反应为主的急性药物性肝病，常有发热、皮疹、黄疸、皮肤瘙痒、淋巴结肿大，伴血清转氨酶升高，药物接触史常较短（4 周以内）。疾病严重程度与药物剂量之间无肯定关系；再次给药时，不仅疾病严重度增加，潜伏期也缩短，病人血清中存在自身抗体为特点。以胆汁淤积为为主的药物性赶肝病，其临床和实验室表现与肝内淤胆、肝外胆道梗阻、急性胆管炎相似，有发热、黄疸、上腹部疼痛、瘙痒、右上腹压痛及肝肿大伴血清转氨酶轻度升高，ALP 明显升高（210 倍），ALT/ALP2（混合型为 25），结合胆红素明显升高（34500umol/L）。一般于停药后 3 月3 年恢复，偶尔胆管损害为不可逆，进
25、展为肝硬化。药物引起的慢性肝炎与自身免疫性慢性肝炎的临床表现相似，生化表现与慢性病毒性肝炎相同，有血清转氨酶、G-GT 的升高，进展型可导致肝硬化伴低蛋白血症以及凝血功能障碍。4：诊断与鉴别诊断药物性肝病的 诊断可根据服药史、临床症状、血象、肝功能试验、肝活检以及停药后的效应作出综合诊断。诊断药物性肝病前应了解：1）用药史：任何一例患者均必须询问发病前 3 个月内服用过的药物，包括剂量、用药途径、持续时间、及同时使用的其他药物；2）原来有无肝病；3 ）原发病是否有可能累及肝脏；4）以往有无药物过敏史或过敏性疾病史。诊断药物性肝病时应与以下疾病作鉴别诊断：病毒性肝炎、全身细菌感染、术后肝内胆汁淤
26、积、胆总管炎伴或急性胰腺炎、胆管损害、充血性心力衰竭、慢性肝病肝功能恶化。药物过敏反应所致的肝病诊断标准为：1）服药开始后 590 天及最后一次用药 15 天之内，出现肝功能障碍；2）首发症状主要为发热、皮疹、皮肤瘙痒和黄疸等； 3）发病初期外周血嗜酸性粒细胞上升（达 6以上）或白细胞增加；4）药物敏感试验为阳性，血清中有自身抗体；5）再次用药时可引起肝病。具 1）、4）或 1）、5）者可以确诊，具 1）、2）或 1）、3）者可以拟诊。在疾病早期进行肝活检有助于鉴别病变类型和了解肝损害程度。5：根据肝病严重程度治疗分级及抗结核药物的应用轻度药物性肝病在护肝治疗和密切监视基础上，继续原方案或调整
27、方案抗痨治疗。中度及重度药物性肝病停用抗痨药物是最重要的治疗措施。所有药物性肝病患者均要适当休息、加强营养、支持疗法、适量高蛋白、高糖低脂饮食，补足维生素 C、B、E 。退黄降酶解毒：强力宁或甘利欣、阿拓莫兰、思美泰（腺苷蛋氨酸）、熊去氧胆酸以及护肝中药等。治疗中可根据病情可选择两种及两种以上的药物治疗。淤胆者还可试用苯巴比妥，使间接胆红素转化为直接胆红素，改善胆红素代谢，严重者可服用消胆胺，减少胆酸和药物在胃肠道再吸收，瘀胆型可短程使用激素治疗。1） 轻度药物性肝损害的治疗：轻度药物性肝病一般不需停用抗结核药物，在护肝治疗的基础上，可维持原抗结核治疗方案， 可加用护肝片、葡醛内酯等治疗，） 如有胆红素升高可加用熊去氧胆酸治疗，密切观察肝功能变化情况（每 7-10 天复查肝功能一次，恢复正常后每月复查一次，如肝功能损害程度进一步加重,则按中度药物性肝损害治疗，需要停用抗结核药物或更改抗结核治疗方案；注意：有部分血行播散肺结核病人肝功能轻度异常是结核累及到肝脏所致并不是药物性肝损伤，只需监测肝功能不要随便停用抗结核药物。
