1、第三章 药物的杂质检查第一节 概述主要内容：主要讲授药物的一般杂质检查和特殊杂质检查，并介绍固体制剂的含量均匀度检查法和溶出度测定法。杂质定义：是指药物中存在的无治疗作用或影响疗效，甚至对人体健康有害的物质。杂质分类：分为一般杂质和特殊杂质一般杂质：指自然界中分布较广，容易引入的杂质，如酸、碱、水分，重金属等。检查方法：一般在药典附录中。特殊杂质：在个别药物生产，贮存过程中引入的，如阿司匹林中的水杨酸。检查方法：一般放在药典的正文中。杂质检查的意义：药物中含有杂质是影响药物纯度的主要因素，杂质增多，不但可以使药物含量和活性降低，毒副作用增加，而且还可能使药物发生理化常数，外观性状的变化，因此有
2、必要对杂质做检查。但杂质检查要求不能太高，要求太高，会增加生产成本，同时我们讲要求也不能太低，太低，会影响药物的疗效，影响健康，人就不安全了。所以杂质检查必须在有利于生产的前提下，不影响疗效，不影响健康，制订恰当的检查项目 和限度。明确应该检查什么？量是多少？药物中的杂质是影响药物纯度的因素，所以我们讲杂质检查，也叫纯度检查。第二节 药物中杂质的来源和杂质限量计算一、 药物中杂质的来源1、生产过程中引入A、 原料不纯B、 有一部分原料没有反应完全C、 反应中间产物和副产物在精制时没有除净D、 与生产器皿接触均会不同程度地引入杂质例：用水杨酸为原料合成阿司匹林，由于反应不完全，可能引入水杨酸杂质
3、，或者反应中间产物，使用金属器皿，可引入铁、铜、锌等金属杂质。2、贮存过程中引入药物在贮存过程中受温度、湿度、日光、空气、微生物等外界条件的影响，发生水解、氧化、分解、聚合、并异构化、发霉等变化，产生杂质。例：阿司匹林水解产生水杨酸维生素 C 见光 氧化 颜色变黄麻醉用乙醚 日光 氧化 有毒的过氧化物四环素 酸性条件下 发生差向异构化，毒性增高，如梅花 K 胶囊事件微生物污染 发霉 引起内毒素，如输液反应？上海某厂生产的输液，细菌无处不在。二、杂质限量药物中只要不对人体有害，不会影响疗效和药物的稳定性，允许有一定量的杂质存在。一般我们不测定其准确含量（到底有多少量）我们只测定其最大允许量（有没
4、有超过最大允许量）所以杂质检查，我们也称为限度检查。杂质限量定义：是指药物中所含杂质的最大允许量，通常用大于、小于或等于百分之几或百万分之几表示，% PPM操作：取一定量待检杂质的纯品或对照品（中国生物制品检定所提供）配成标准溶液，同时取一定量供试品配成供试品溶液，经同样处理后，比较结果。注意：同样处理是指加同样的溶剂，同样量的溶剂稀释到同一容量等。杂质限量计算：杂质限量 % = 允许杂质存在的最大限量/供试品的量 100%杂质限量 % = 允许杂质存在的最大限量/供试品量 106供试品中杂质限量=标准溶液体积 标准溶液浓度杂质限量用 L 表示；体积用 V 表示；浓度用 C 表示；则公式为：
5、.%10VCMs或 6.L（1）药品中杂质限量的计算 L举例 1：检查对乙酰氨基酚中的氯化物，取对乙酰氨基酚 2.0g，加水 100ml，加热溶解，冷却，滤过，取滤液 25ml，依法检查氯化物，所产生的浑浊与标准氯化钠溶液 5.0ml（每 1ml 相当于 10ug 的 Cl-）制成的对照液比较，不得更浓，问氯化物的限量？ 6.5.01/0%11%0.22.5VCmluglLMs （2）标准溶液体积的计算 V举例 2：检查葡萄糖中的重金属，取葡萄糖 4.0g，加水 23ml 溶解，加醋酸盐缓供试品标准品（纯品或对照品）同样处理后沉淀颜色斑点.等等比浊法比色法大小比较颜色深浅比较冲液（PH3.5）
6、2ml，依法检查重金属，含重金属不得超过百万分之无，问应取标准铅溶液（每 1ml 含铅 10ug）多少毫升？6.5104.2/LSgVmlC（3）供试品克数的计算 S举例 3：中国药典规定检查砷盐时，应取标准砷溶液 2.0ml（每 1ml 相当于 1ug的 AS）制备的标准砷斑，今依法检查溴化钠中的砷盐，规定含砷量不得超过0.0004%，问应取供试品多少克？ 6.10/2.0.54CVgmllSgL（4）标准溶液浓度的计算 C举例 4：精密称取三氧化二砷 0.1320g，置 1000ml 容量瓶中，加 NaOH 溶液（15）5ml，溶解，用适量的稀硫酸中和，再加稀硫酸 10ml，用水稀释至刻度
7、，摇匀，作为贮备液，临用前，精密量取贮备液 10.00ml，置 1000ml 量瓶中，加稀硫酸 10ml，用水稀释至刻度，摇匀，即配成标准砷溶液，求砷贮备液的浓度和标准砷溶液的浓度（ug/ml）？讲解：NaOH 溶液（15）：NaOH1.0g 加水使成 5ml 的溶液。乙醇-水（1：5）：乙醇和水混合，以 1：5 体积比混合。砷贮备液浓度=6230.1320/AsugOugmlml标准砷溶液的浓度= /1/10ll要求：复杂计算举例：今取溴化钠 0.5g，检查砷盐，与标准砷溶液 2.0ml 制备的标准砷斑比较，不得超过规定限量（0.0004%） 。.05.4%1/2LSgCugmlVl（5）特
8、殊杂质限量计算举例 5：取磷酸可待因 0.10g，按中国药典（1995）检查吗啡限量的比色法配成供试品溶液，用无水吗啡 2mg，加盐酸（9100）配成 100ml 标准溶液，取此标准溶液 5.0ml，按同一方法制成对照液检查结果，供试品溶液与对照品溶液比较，不得更深，求磷酸可待因中吗啡的限量是多少？ 325.0.11%0.mglCVlLS第三节 一般杂质的检查定义：一般杂质是指在自然界中分布比较广泛，在多种药物的生产或贮存过程中容易引入的杂质。检查方法：一般在药典的附录中加以规定。一般杂质的检查项目有：PH 值，溶液的澄清毒，颜色、氯化物、硫酸盐、重金属等本章主要掌握各杂质检查的方法、原理、反
9、应条件及试验注意点等！一、氯化物检查法1、检查意义氯化物极易引入，虽然微量氯化物对人体无害，但检查氯化物含量，可以考察药品的纯杂程度，也就是说，控制氯化物的量，可以提高或保证药品的纯度，因此，我们认为氯化物是一种“指示性杂质” 。2、检查原理和反应条件原理： Cl- Ag+ AgCl+方法：+AgNO3 黑色背景下，垂直向下观察，比浊讲解：纳氏管（介绍）加硝酸作用：为什么加硝酸，不加盐酸、硫酸或其他酸？1、可消除 SO32-、CO 32-、PO 43-、C 2O42-、BO 2- 等杂质离子的干扰；2、可加速氯化银沉淀的生成；3、可改善氯化银浑浊的均一性，提高检查准确毒。在 50ml 溶液中以
10、含硝酸 10ml 为宜，过多会增大氯化银的溶解度而降低反应灵敏度。试验注意点：1、为了控制氯化银见光分解，应在暗处放置 5min；2、如供试品是碱性，应先中和为中性，再作检查；3、如供试品中含 I-、Br -，应先除去 I-、Br -；Cl- Ag+ AgCl+I- Ag+ AgI碘化银沉淀不溶于稀氨水，而氯化银沉淀可溶于稀氨水，然后可用碱恢复，再按常规检查氯化物；Br-离子则可加入 H2O2，氧化成 Br2，然后蒸除。4、如供试品中有 KMnO4，加乙醇脱色后检查；5、供试品如有颜色，则采用内消色法Ag+Ag+Cl- 如糖浆、中药制剂等二、硫酸盐检查法1、检查原理白色浑浊SO42- Ba2+
11、 BaSO4+试剂：BaCl 2标准溶液：K 2SO4溶液酸：HCl，盐酸检查中所产生的浑浊程度与硫酸盐杂质的含量，硫酸钡微粒大小有关，所以应严格控制试验条件：1、酸度：规定 50ml 溶液中加入稀盐酸 2ml，PH 12、BaCl 2浓度：25%BaCl 2试液，产生的浑浊度较稳定3、标准 K2SO4溶液用量：以 1.05.0ml 为宜，供试品取用量应相匹配4、加入 BaCl2试液后，应立即摇匀；5、黑色背景下，从上而下观察。三、硫化物检查法1、检查原理供试品中的硫化物与稀盐酸在 8090作用 10min，生成硫化氢气体，与醋酸铅试纸作用生成黑色的硫化铅斑点，称为硫斑。与标准硫化钠溶液比较，
12、Na 2SS2+2H+H2SH2SPb2+PbS2H+ +2、仪器装置D 旋塞、E 盖子之间有醋酸铅试纸颈长：18CM3、试剂配制醋酸铅试纸制备：取醋酸铅 10g 加新煮沸过的冷水溶解 加醋酸溶解 加新沸冷水至 100ml 滤纸条浸湿后取出 100干燥，即得新煮沸冷水：为了防止水中少量的 CO2、S 2-等。标准硫化钠溶液制备：Na2S 1g 加水 200ml 测定后 稀释每 1ml 含硫 5ug 的标准溶液为什么要测定后稀释：因硫化钠易潮解， 所以要测定其实际含量4、检查操作 加水 10ml、稀盐酸 10ml 迅速装好导1mlA气管 C 8090水浴 10min 比较硫斑颜色注意：试验前导气
13、管应事先装好醋酸铅试纸。四、硒盐检查法1、检查原理有机药物 有机破坏 硝酸溶液吸收 盐酸羟胺还原（氧瓶燃烧）SeO3H2OH2SeO4 H2SeO42NH2OH2SeO3N23H2O+H2SeO3 Na2e3 PH20.2 10min4.5- 378nm A比较 A 供 A 标试验注意点：1、有机破坏完全，否则影响试验结果2、显色剂二氨基萘易氧化，以新配制为宜3、PH 严格控制在 20.2 以内4、反应时间应为 100min5、提取溶剂环己烷量必须一致五、氰化物检查法氰化物有剧毒，所以甲丙氨酯、苯妥英钠等药物应检查氰化物限量检查方法有二种：第一方法：改进普鲁士蓝法仪器装置如硫化物检查装置，不同之处在于将醋酸铅试纸改为碱性硫酸亚铁试纸检查原理：
