1、页 码： 1/19湖北美天生物科技有限公司 文件编码：TS-GY009a题 目：替米考星原料药生产工艺规程 生效日期 2010 年 月 日副本编号： 题 目 替米考星原料药生产工艺规程起 草 人 QA 审 核部门审核 批 准颁发部门文件副本分发明细生产部 三车间页 码：2/19湖北美天生物科技有限公司 文件编码：TS-GY009a题 目：替米考星原料药生产工艺规程2目 录一、目的 3二、责任 3三、适用范围 3四、内容 31、 产品概述 32、 依据 43、 工艺合成路线 4 4、 生产工艺流程图 45、 操作过程及工艺条件 46、 工序质量监控点 87、 质量标准 98、 技经指标及物料消耗
2、定额 119、 物料平衡的计算及控制范围 1210、 设备一览表及主要设备生产能力 1211、 工艺卫生1312、 技术安全及劳动保护1313、 劳动组织定员定岗、生产周期1414、 环境保护1515、 综合利用1516、 附录15页 码：3/19湖北美天生物科技有限公司 文件编码：TS-GY009a题 目：替米考星原料药生产工艺规程3一、目的本文件规定了替美考星原料药的生产工艺过程、人员配备、原辅材料、包装材料的技术要求、安全生产要求、三废处理、物料平衡等内容。二、责任本文件由生产部负责起草，生产部经理审核，质量部经理批准；生产部负责本规程的实施。三、适用范围本文件是生产替美考星原料药的基础
3、技术文件，用于指导生产操作。四、内容1. 产品概述1.1 产品名称通用名：替美考星英文名：Tilmicosin汉语拼音名：TiMiKaoXing化学名：泰乐菌素，4 A-0-脱（2，6-二脱氧-3-C-甲基-L-核-吡喃已糖基）-20-去氧代-20-（3,5-二甲基-1-哌啶基）-，20（顺）1.2 产品剂型：原料药1.3 理化性质白色或类白色粉末。几乎不溶于水，易溶于甲醇，乙酸乙酯，DMF 等有机溶剂。1.4 分子式、分子量与结构式分子式：C46H 80N2O13分子量： 869结构式：OOHCH3OCH3OCH3OCH3OOHOOO CH3CH3CH3 O OHN(CH3)2OHCH3N
4、HHCH3CH3页 码：4/19湖北美天生物科技有限公司 文件编码：TS-GY009a题 目：替米考星原料药生产工艺规程41.5 作用与用途：兽用半合成抗生素类药物1.6 包装规格： 10kg/桶1.7 贮存条件与有效期贮存条件：避光，密闭，在干燥处保存。有效期：二年2. 依据兽药质量标准2003 年增补版3.工艺合成路线 磷酸泰乐菌素 A 酸化物 B 缩合物 C 替米考星A 酸化反应: 工业醋酸丁酯、氢氧化钠溶液、稀硫酸、纯化水B 缩合反应:、醋酸丁酯、3，5-二甲基哌啶、甲酸、浓盐酸、纯化水C 精制:活性碳、氢氧化钠溶液、纯化水4. 生产工艺流程图 （见附图）5.操作过程及工艺条件5.1
5、酸化反应生产地点：合成三车间生产环境：一般生产区5.1.1 反应式：OOHCH3OCH3OCH3OCH3OOHOOO CH3CH3CHOCH3 OON(CH3)2OHCH3OCH3OHOHCH3 OOHCH3OCH3OCH3OCH3OOHOOO CH3CH3CHOCH3 OOHN(CH3)2OHCH3H3PO4 5.1.2 投料量及配比原料名称 物料代码 投料量 投料比(W/V)磷酸泰乐菌素 YL040 210kg 1硫酸 YL059 60kg（20%） 0.286醋酸丁酯 YL041 420L 2.00页 码：5/19湖北美天生物科技有限公司 文件编码：TS-GY009a题 目：替米考星原料
6、药生产工艺规程5片碱 YL058 80kg（15%） 0.38回收醋酸丁酯 300L 1.4295.1.3 操作过程将水 450L 和磷酸泰乐菌素 210kg 投入反应罐中,控制温度缓慢升温至 421,保温二小时,确认磷酸泰乐菌素溶解完全，滴加 20%的稀硫酸溶液，使反应罐溶液的 PH 值为 1.41.5。将溶液保温一小时后，温度降至 351,投回收醋酸丁酯 420L ,滴加 15%的氢氧化钠溶液使反应罐内溶液变成碱性且 pH 值为 10-11，充分搅拌反应罐溶液后静置二小时。二小时后反应罐内溶液已分层，将底层的水层分到贮存罐中。将回收醋酸丁酯 300L 放入贮存罐内的水层中萃取，充分搅拌后静
7、置贮存罐溶液，二小时后贮存罐内溶液已分层，下层的水层弃去，把上层的有机层抽到反应罐中与反应罐内的有机物一起静置，一小时后反应罐内的溶液水层和有机物层又分离，打开反应罐底阀，把下层水层放掉。清洗贮存罐。5.1.4 工艺要求:1 酸化反应温度 4212 酸化反应前保温 2 小时 4213 酸化反应的 PH 值 1.41.54 酸化反应后保温时间 1 小时5 滴碱后溶液的 PH 值 10-116 滴碱时的温度 3517 滴碱时的时间 3 小时8 静置时间 2 小时5.2 缩合反应生产地点：合成三车间生产环境：一般生产区5.2.1 反应式：页 码：6/19湖北美天生物科技有限公司 文件编码：TS-GY
8、009a题 目：替米考星原料药生产工艺规程6OOHCH3OCH3OCH3OCH3OOHOOO CH3CH3CHOCH3 O OHN(CH3)2OHCH3 OOHCH3OCH3OCH3OCH3OOHOOO CH3CH3CH3 O OHN(CH3)2OHCH3N HHCH3CH3 5.2.2 投料量及配比原料名称 物料编码 投料量 投料比(W/V)甲酸 YL044 11.8kg 0.056醋酸丁酯 YL041 96L 0.4573,5- 二甲基哌啶 YL042 26.5kg 0.1266盐酸 YL002 52.5kg 0.25纯化水 FL006 950kg 4.525.2.3 操作过程将 3，5-
9、二甲基哌啶溶液 26.5kg 投入到反应罐的有机物中,使罐内温度缓慢升至 721，保温 1小时后，缓慢滴加工业醋酸丁酯 96L 和甲酸 11.8 kg 的混合溶液，并使反应罐内溶液温度保持在721，滴加 5 小时。经过 2.5 小时保温后加入水 650L 降温至 351，再滴加浓盐酸使溶液 pH值为 4.14.4 之间，静置 2 小时后反应罐内已分层；然后将水层分到贮存罐得替美考星酸相液内记下其容积 850-900L。再加入 300L 纯化水放入反应罐中的有机层静置，反应罐内的水层再分到贮存罐中，反应罐内的有机层用专用桶回收并清洗反应罐。5.2.4 工艺要求:1 缩合反应温度 7212 滴加醋
10、酸丁酯和甲酸混合液的时间 5 小时3 静置时间 2 小时4 滴加浓盐酸后溶液的 PH 值 4.1-4.45 滴加浓盐酸时的温度 356 回收醋酸丁酯的体积 410L5.3 精制 页 码：7/19湖北美天生物科技有限公司 文件编码：TS-GY009a题 目：替米考星原料药生产工艺规程7生产地点：原料二车间精制工序生产环境：一般生产区、10 万级洁净区5.3.1 投料量及配比原料名称 投料量 投料比(W/V)替美考星酸相液 1150-1200 L 1活性碳 6kg 0.005水 3600kg 3.005.3.2 操作过程将贮存罐内水层投入原料二车间精制脱色溶解罐内，加入 6kg 活性碳,封好罐盖,
11、进汽升温到501保温一小时,同时对过滤器用蒸汽预热,过滤器预热好后开始过滤,滤除活性碳(压滤时注意检查过滤器是否漏碳),将滤液全部过滤到精制反应罐内。将反应罐内的水层每 420L 一次倒入精制反应罐内，搅拌, 加水 1200L 左右，升温至 351，然后缓慢滴加 15%的氢氧化钠溶液，防止料液结块，至反应罐内溶液的 pH 值为 10-11 为止，静置一小时后开始离心分离。用 40热水冲洗虑饼至 pH8-9 充分滤干后得到湿精品。5.3.3 工艺要求: 1 精制脱色的温度 5012 脱色保温时间 1 小时3 精制压料时的压力 0.1MPa4 精制压料时检查漏碳 不漏碳5 滴加氢氧化钠后溶液的 P
12、H 值 10-116 滴加氢氧化钠溶液的时间（每小批） 4 小时7 静置时间 1 小时8 离心分离的温度 359 离心分离时洗涤后 PH 值 8-95.5 干燥生产地点：原料二车间干燥工序生产环境： 10 万级洁净区操作过程：将湿精品投入双锥干燥机中，温度控制 45-50，烘干 36 小时得替米考星干精品。页 码：8/19湖北美天生物科技有限公司 文件编码：TS-GY009a题 目：替米考星原料药生产工艺规程8工艺要求：干燥失重0.5%5.6 粉碎生产地点：原料二车间粉碎工序生产环境： 10 万级洁净区操作条件：将替美考星干精品粉碎过 80 目筛网得替米考星成品。5.7 分装生产地点：原料二车
13、间分装工序生产环境：10 万级洁净区操作过程：内包装用电子称进行分装。内包装规格为 25KG/袋、10KG/袋。内袋需封口良好，密封不漏气；分装结束，逐袋复核装量情况。复核无误后将包装袋用锁口带密封放至待检区。尾料处理：内包装所剩余的不足最小包装单位的尾料转入下批精制岗位与下批一同精制。5.8 外包装：包装规格：25KG/桶、10KG/桶生产地点：外包间生产环境：一般生产区操作过程：将内包装完成的替美考星装入纸桶内，放入填写好的合格证、说明书后封桶盖，贴好外标签，通知 QA 检查包装质量，然后按入库程序办理入库。工艺要求： 生产日期、产品批号、有效期压印正确清晰。6质量监控6.1 开工前及生产
14、结束后，重点监控人、机、料，要求符合工艺标准。清洁状态达到要求；物料数量、质量、标记、贮存条件及管理符合要求；设备及计量器具须处于完好状态并有状态标记，计量器具有“检定合格证” ；相应的生产记录须齐全。达到规定要求，方可签字允许生产或判定清场合格。6.2 生产过程重点监控工艺规程和岗位 SOP 的贯彻执行情况，生产现场管理须有序规范，状态标记须齐全、正确，批生产记录须及时填写，生产过程的中间产品的质量须达到标准。对物料放行作出判定，为批产品审核提供依据。6.3 按生产工序设置监控点，不得遗漏。质量控制要点：页 码：9/19湖北美天生物科技有限公司 文件编码：TS-GY009a题 目：替米考星原
15、料药生产工艺规程97质量标准7.1 原辅料质量标准原辅料名称 规格 项目 标准性状 白色或类白色粉末效价 900酸碱度 5.0-7.5干燥失重 5.0%组分 A+B+C+D 95.0%磷酸泰乐菌素国家兽药标准组分 A 80%外观 无色透明液体,无机械杂质甲酸工业级 含量,% 85.03,5-二甲 性状 无色有氨味透明液体工序 控制点 质量控制项目 控制频次 标准投料 理化指标、品种、数量 1 次 /批 符合工艺要求反应 温度、时间 随时 符合工艺要求酸化、缩合 酸化、缩合物质量含量 1 次 /批 符合工艺要求原料 理化指标、品种、数量 1 次/批 符合工艺要求溶解滤液 澄清度 1 次/批 澄清
16、、无可见颗粒结晶 温度 随时 符 合 规 定精制 结晶离心 离心 纯化水洗涤量 1 次/批 适量干燥品质量 理化指标 1 次/批 符合工艺要求干燥 双锥真空干燥机温度、时间 1 次/批 符合工艺要求粉碎 筛网目数 1 次/批 符合工艺要求粉碎容器 清洁度 每件 无可见污迹分装 半成品 重量 1 次/批 符合工艺要求纸桶打印批号、有效期和生产日期1 次/桶与生产指令相符、打印清晰外包装装桶 装桶质量 随时 符合工艺要求页 码：10/19湖北美天生物科技有限公司 文件编码：TS-GY009a题 目：替米考星原料药生产工艺规程10纯度% 99.0顺式异构体% 82.0-88.0反式异构体% 12.0
17、-18.0基哌啶企业标准水分% 0.2外观 无色透明液体，无机械杂质含量,% 98.0醋酸丁酯工业级水份,% 0.1外 观 白色片状固体氢氧化钠工业级含量,% 96.0外观 无色透明液体，无机械杂质浓盐酸工业级含量,% 31外观 白色乳浊液硫酸工业级含量,% 98.07.2 成品质量标准项目 质量标准性状 白色或类白色粉末鉴别 (1)本品的红外光吸收图谱与对照品的图谱一致。 (2)在含量测定下记录图谱中供试品主峰的保留时间与对照品主峰的保留时间一致。含量%（按干燥品计算） 85.0顺式异构体% 82.0-88.0反式异构体% 12.0-18.0水分 5.0有关物质总和% （按干燥品计算） 10.0单一有关物质% （按干燥品计算） 3.07.3 纯化水质量标准项 目 标准
