1、0第十一章 淋巴造血系统疾病淋巴结反应性改变淋巴结反应性增生淋巴结的特殊感染 淋巴样肿瘤 淋巴样肿瘤的分类非霍奇金淋巴瘤 前体 B 细胞和 T 细胞肿瘤周围（成熟）B 细胞肿瘤周围（成熟）T 细胞和 NK 细胞肿瘤霍奇金淋巴瘤 髓样肿瘤 急性髓性白血病慢性骨髓增生性疾病附：类白血病反应组织细胞和树突状细胞肿瘤恶性组织细胞增生症Langerhans 细胞组织细胞增生症淋巴造血系统包括骨髓、淋巴结、结外淋巴组织、脾脏、肝脏和胸腺等。在生理条件下担负着重要的功能。由于淋巴造血组织更新快，终身处于不断的增殖状态，所以对于内外刺激十分敏感，容易发生疾病。淋巴造血系统与其他系统在解剖学和生理学上最大的不同
2、是淋巴造血系统包括分散在全身各处的许多组织，如骨髓、淋巴结、结外淋巴组织、胸腺、肝脏和脾脏等。而这些组织和器官在生理情况下就存在着造血细胞的交流和相互影响。所以在考虑淋巴造血组织疾病的时候，切忌将病变局限在某一个器官或组织。例如，一个病人在淋巴结活检中诊断为恶性淋巴瘤，而同时骨髓和外周血中也查见肿瘤性的淋巴细胞，这时应考虑病人为淋巴白血病。另外，一种淋巴造血系统的疾病会影响到其他造血细胞的生成，如白血病病人会出现贫血和血小板减少，以及肝脾肿大等。淋巴造血系统疾病可分为红细胞系统疾病，白细胞系统疾病和凝血病三大类。在日常医疗中，淋巴结和骨髓活检、骨髓穿刺细胞学和血液细胞学检查是诊断淋巴造血系统疾
3、病的最重要的方法。分子生物学和免疫表型研究发现，许多淋巴造血系统遗传性疾病和肿瘤均累及基因及其相关的免疫表型改变。因此，1分子生物学、免疫组织化学和流式细胞术在现代血液病的诊断中已成为不可缺少的工具。本章简要介绍淋巴结的反应性疾病，重点讨论淋巴造血组织的肿瘤，并按照 2001 年 WHO 关于淋巴造血组织肿瘤的分类，以细胞来源为线索，分别介绍淋巴样肿瘤、髓样肿瘤、组织细胞和树突状细胞肿瘤。第一节 淋巴结反应性改变淋巴结是机体重要的免疫器官，是抗原、抗原呈递细胞和淋巴细胞反应的场所。各种刺激因素如病原微生物感染、化学药物、外来的毒物、异物、机体自身的代谢产物等均可引起淋巴结内的淋巴细胞和树突状细
4、胞的增生，使淋巴结肿大。组织学上淋巴结反应性改变的模式主要有以下 5 种，但实际上常常表现为几种改变同时或贯序出现：淋巴滤泡（B 细胞区）增生；副皮质区（T 细胞区）增生；窦组织细胞增生；肉芽肿形成； 急性化脓性炎症。一、 淋巴结反应性增生淋巴结反应性增生（reactive hyperplasia of the lymph node）是淋巴结最常见的良性增生。一般发生在炎症的引流淋巴结。如扁桃体发炎、牙痛时的颈部淋巴结。也称为非特异性淋巴结炎（non-specific lymphadenitis） 。病理改变 病变的淋巴结肉眼观一般为轻度肿大，直径多在 12cm。组织学表现为淋巴滤泡（B 细胞
5、区）增生、副皮质区（T 细胞区）增生、窦组织细胞增生三种模式以及上述三种模式的混合存在。如类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis）病人的淋巴结以淋巴滤泡的增生为主，镜下可见淋巴滤泡的数量增多、体积增大。在扩大的生发中心内有较多活化的 B 淋巴细胞（中心细胞和中心母细胞） ，核分裂像多见。还可见少数胞浆丰富浅染，含有吞噬的核碎片的组织细胞散布于其中（图 11-1） 。在滤泡间血管周围常有嗜中性粒细胞渗出，在髓索内可见较多成熟的浆细胞。在病毒感染所致的淋巴结反应性增生（如传染性单核细胞增多症，infectious mononucleosis）则以副皮质区增生为主，表现为副皮质区变
6、宽，血管增多，其中可见一些活化的、核形不规则的细胞和 T 免疫母细胞。窦组织细胞增生时表现为髓质淋巴窦开放，窦内充满大量组织细胞。2当肿大的淋巴结内有旺盛的反应性淋巴滤泡增生时，应注意与滤泡性淋巴瘤相区别。一般来说，在临床上对淋巴结反应性增生不需要特殊治疗，做淋巴结活检主要是为了排除淋巴结的肿瘤或特殊感染。图 11-1 淋巴结反应性增生二、 淋巴结的特殊感染淋巴结内发生各种特殊感染的特点是：由特殊的病原微生物引起，如结核杆菌、梅毒螺旋体和真菌等；有特殊的病理改变，一般为肉芽肿性炎；经特殊染色在病变组织、分泌物或体液中可能找到相关的病原微生物；在临床上需要特殊的药物治疗。（一）淋巴结结核（tub
7、ercular lymphadenitis ）淋巴结结核是淋巴结最常见的特殊感染，可发生在任何年龄组的人群，但以青年女性多见。淋巴结结核可单独存在，也可与肺结核同时存在或作为全身播散性结核的一部分而出现。在临床上常表现为一组淋巴结肿大，肿大的淋巴结可融合成块，也可穿破皮肤形成经久不愈的窦道，有液化的干酪样坏死物流出（瘰疬） 。组织学的基本病变为伴有干酪样坏死的肉芽肿性炎结核结节（tubercles） 。抗酸染色（fast-anti acid stain）后，在油镜下仔细检查如找到染成紫红色的结核分支杆菌，即可明确诊断（可参见炎症和结核病有关内容）（二）淋巴结真菌感染淋巴结较常见的真菌感染是曲菌
8、和新型隐球菌，真菌是条件致病菌，淋巴结的真菌感染常常是作为机体全身感染的一部分而存在的。它好发于儿童和老年人，尤其是长期、大量使用免疫抑制剂、激素或广谱抗菌素的人群。在临床3上常表现为全身淋巴结轻度肿大、活动。组织学改变：曲菌感染是化脓性炎及脓肿形成，六胺银或 PAS 染色可清楚地显示曲菌菌丝；而在新型隐球菌感染则为肉芽肿性炎，粘液卡红染色在异物型多核巨细胞胞浆内可见到有厚的夹膜的菌体（ 第十六章传染病） 。第二节 淋巴样肿瘤原发于淋巴结和结外淋巴组织等处的恶性肿瘤绝大多数来源于淋巴细胞，故以往称为恶性淋巴瘤（malignant lymphoma） ，简称淋巴瘤。但原发于淋巴结的恶性肿瘤也可以
9、来源于粒细胞、树突状细胞和血管内皮细胞等。在 2001 年新版的 WHO 关于淋巴造血组织肿瘤的分类中，将所有来源于淋巴细胞的恶性肿瘤称为淋巴样肿瘤（lymphoid neoplasms） ，指来源于淋巴细胞及其前体细胞的恶性肿瘤，包括恶性淋巴瘤、淋巴细胞白血病、毛细胞白血病和浆细胞肿瘤（多发性骨髓瘤）等。淋巴样肿瘤可发生在淋巴结、骨髓、脾脏、胸腺和结外淋巴组织等处。由于淋巴细胞是机体免疫系统的主要成分，故淋巴瘤也可认为是机体免疫系统的免疫细胞发生的恶性肿瘤。发生肿瘤性（克隆性）增殖的细胞为淋巴细胞（B 细胞、 T 细胞和 NK 细胞等）及其前体细胞。淋巴样肿瘤可以看成是被阻断在 B 细胞和
10、T 细胞分化过程中某一阶段淋巴细胞的单克隆性增生所致。由于淋巴样肿瘤是免疫细胞来源的，因此淋巴样肿瘤的病人常可产生各种免疫功能的异常，如血清免疫球蛋白的增高等。由于肿瘤性增生的淋巴细胞在形态学、免疫表型和生物学特性上都部分相似于其相应的正常细胞，因此可以从形态学、免疫表型和基因水平上判定肿瘤细胞的属性，辅助淋巴样肿瘤的诊断。值得注意的是，多种淋巴瘤中均发现了非随机性的染色体转位，并定位了几种与淋巴瘤发病有关的融合基因，因此对于淋巴瘤的分子生物学研究可能成为阐明肿瘤发病机制突破口。根据瘤细胞的形态、免疫表型和分子生物学特点，可将淋巴样肿瘤分为两大类，即霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphom
11、a, HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL） ，后者包括前体 B 和 T 细胞肿瘤、成熟（外周）B细胞肿瘤、成熟（外周）T 和 NK 细胞肿瘤。并包含了以往的淋巴细胞白血病4在内。国外的研究表明：绝大多数淋巴样肿瘤（80%85%）是 B 细胞来源的，其次为 T/NK 细胞源性的，而真正的组织细胞性肿瘤罕见。我国的资料显示淋巴瘤在我国约占所有恶性肿瘤的 3%4%。急性淋巴细胞白血病约占所有白血病的 30%。急性淋巴细胞白血病和淋巴瘤多见于儿童和年轻人，而慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤和毛细胞白血病则多见于中老年人。按照新的 WHO 分类，我国主要发生在成人淋
12、巴结的淋巴样肿瘤主要有弥漫性大 B 细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和外周 T 细胞淋巴瘤；淋巴结外的主要有结外边缘区 B 细胞淋巴瘤（粘膜相关淋巴瘤）和NK/T 细胞淋巴瘤；在儿童和青少年则主要是急性淋巴母细胞白血病/ 淋巴瘤、Burkitt 淋巴瘤和 HL。一、淋巴样肿瘤的分类淋巴样肿瘤分类的演变，尤其是 NHL 的分类在所有肿瘤分类中是最复杂的。以 NHL 为例，在过去的 30 多年中先后有 Rappaport 分类（1966） 、Lukes 和Collins 及 Kiel 分类（1975） ，工作分类（1982） ，新的 Kiel 分类（1992） 、修订的欧-美分类（re
13、vised European-American classification of lymphoid neoplasms, REAL, 1994）和 WHO 关于淋巴造血组织肿瘤的分类（2001, 表 11-1） 。它们反映出对淋巴瘤从单纯形态分类、形态与功能分类，再到临床、形态学、免疫标记、细胞遗传学和基因分析相结合分类的演变过程。以下简要介绍 Kiel 分类的原则和 WHO 关于淋巴样肿瘤的分类。（一）淋巴细胞转化理论 图 11-2 是德国病理学家 Lennert 等 1975 年提出的淋巴细胞转化模式，并在此基础上提出 Kiel 分类。B 和 T 细胞都来自骨髓干细胞，通过前体 B、前体
14、 T细胞（又称淋巴母细胞）阶段，发育成为成熟的未受到抗原刺激的 B1、T 1 细胞。在抗原刺激后，B、T 细胞都可发生转化，生成效应细胞（ B2、T 2 细胞和浆细胞） 。其中 B1 细胞在受到抗原刺激后，在生发中心先转化为中心母细胞，然后才转化为中心细胞，并在生发中心外发育成为免疫母细胞和浆细胞。在淋巴细胞转化过程的任何阶段，都可以发生恶变，形成肿瘤。瘤细胞在形态改变、免疫标记和功能上与其相应的正常细胞有相似之处，因此可以用形态学和免疫学的方法加以识别。这一理论成为 Kiel 分类、REAL 分类和 WHO 分类的基础。5图 11-2 Lennert 等提出的 T 和 B 淋巴细胞转化理论（
15、 1975）（二）WHO 分类 新版 WHO 关于淋巴造血组织肿瘤的分类的淋巴样肿瘤部分（表 11-1）以REAL 分类为蓝本。REAL 分类（1994）是国际淋巴瘤研究组提出的关于淋巴样肿瘤的一个分类，在此基础上，产生了 WHO 关于淋巴造血组织肿瘤的分类草案（1997） ，经数十位国际知名的病理学家和血液学专家的论证，在 2001 年形成了 WHO 关于淋巴造血组织肿瘤分类的正式文本。WHO 分类将淋巴系统的肿瘤分为三大部分，即 B 细胞肿瘤，T 和 NK 细胞肿瘤，以及 HL。在 B 细胞肿瘤及 T 和 NK 细胞肿瘤中，又分为前体细胞（precursor）和外周（成熟）细胞肿瘤两大类。
16、该分类的特点是：按细胞系进行分类，是第一个集淋巴细胞、髓细胞、组织细胞与树突状网状细胞和肥大细胞的肿瘤性疾病于一身的分类；分类综合考虑了肿瘤的组织病理学、免疫学表型、遗传学特征、临床表现和过程，废弃了一些烦琐的、缺乏临床意义的纯形态学分型；一些有独特的临床病理、免疫学表型和遗传学表现的淋巴瘤被单独列出或作为新的亚型出现；取 Kiel 分类之长处，进一步明确了淋巴瘤和淋巴细胞白血病的关系，将二者看成是同一疾病过程的不同的发展阶段，只有临床表现的不同，没有本质的差异；根据新近的分子生物学研究对于 HL 的分类进行了修改，将霍奇金病改6为 HL。表 11-1 WHO 关于淋巴样肿瘤的分类（2001）
17、B 细胞肿瘤前体 B 细胞肿瘤 前体 B 细胞淋巴母细胞白血病/淋巴瘤*（前体 B 细胞急性淋巴母细胞白血病）成熟（外周）B 细胞肿瘤 B 细胞慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 B 细胞前淋巴细胞白血病 淋巴浆细胞淋巴瘤 脾脏边缘区 B 细胞淋巴瘤（带绒毛淋巴细胞+/- ） 毛细胞白血病 浆细胞骨髓瘤 / 浆细胞瘤 结外边缘区 B 细胞淋巴瘤，MALT 型 淋巴结边缘区 B 细胞淋巴瘤（单核样 B 细胞+/-） 滤泡性淋巴瘤 套细胞淋巴瘤 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤纵隔大 B 细胞淋巴瘤原发性渗出性淋巴瘤 Burkitt 淋巴瘤/Burkitt 细胞白血病*T 和 NK 细胞肿瘤前体 T 细
18、胞肿瘤 前体 T 细胞淋巴母细胞白血病/淋巴瘤*（前体 T 细胞急性淋巴母细胞白血病）成熟（外周）T 细胞肿瘤 T 细胞前淋巴细胞白血病 T 细胞颗粒淋巴细胞白血病 侵袭性 NK 细胞白血病 成人 T 细胞淋巴瘤 / 白血病（HTLV1+） 鼻型结外 NK/T 细胞淋巴瘤 肠病型 T 细胞淋巴瘤 肝脾T 细胞淋巴瘤 皮下脂膜炎样 T 细胞淋巴瘤 蕈样霉菌病/ Sezary 综合症 间变性大细胞淋巴瘤，T/无标记细胞，皮肤原发 非特指外周 T 细胞淋巴瘤 血管免疫母细胞性 T 细胞淋巴瘤 间变性大细胞淋巴瘤，T/无标记细胞，系统原发霍奇金淋巴瘤（霍奇金淋巴瘤） 结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤
19、经典霍奇金淋巴瘤结节硬化型（1 级、2 级）富于淋巴细胞的经典霍奇金淋巴瘤混合细胞型*淋巴细胞减少型7有下划线的亚型为成人常见亚型，有*的为儿童常见亚型。二、非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkins lymphoma, NHL ）约占所有淋巴瘤 80%90%，其中有三分之二原发于淋巴结，三分之一原发于淋巴结外器官或组织，如消化和呼吸道、肺、皮肤、涎腺、甲状腺及中枢神经系统等。NHL 的诊断依赖于对病变淋巴结或相关组织的活检。病理学诊断至少应包括两个部分，即组织学分型和肿瘤细胞的免疫表型，必要时需进行免疫球蛋白和 T 细胞受体基因重排分析，以及细胞遗传学方面的检测。影响 NHL 预
20、后的因素有很多，如肿瘤的部位、组织学类型、瘤细胞的表型、临床分期、治疗方法的选择、患者对治疗的反应及并发症等。（一）前体 B 细胞和 T 细胞肿瘤前体 B 细胞和 T 细胞肿瘤是由不成熟的淋巴细胞 前体 B 细胞或前体 T细胞来源的一类具有高度侵袭性的肿瘤。随肿瘤进展时期的不同，在临床和组织病理学上可表现为淋巴母细胞淋巴瘤（lymphoblalstic lymphoma, LBL） 、急性淋巴母细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）或淋巴瘤和白血病共存的状态。由于 ALL 和 LBL 同属于一个亚型，组织学的改变无法区别，命名可根据临床表现，如果病变局
21、限于肿块，没有或者只有最少的骨髓和外周血累及，命名为 LBL；如果有广泛地骨髓和外周血受累，则诊断为 ALL。按照法、英、美协作组关于急性白血病的 FAB 分类，根据骨髓涂片中母细胞的分化程度、形态和细胞化学特点，将 ALL 分为了 L1、L2 、L3 三种亚型。在 2001 年的 WHO分类中，将 L1 和 L2 合并并按照免疫表型进行进一步划分，L3 则为 Burkitt 淋巴瘤。【病理改变】ALL/LBL 的特点是骨髓内肿瘤性淋巴母细胞的弥漫性增生，取代原骨髓组织，并可浸润全身各器官、组织，特别是淋巴结、肝和脾脏等。多引起全身淋巴结肿大，镜下见淋巴结结构有不同程度的破坏，大量淋巴母细胞弥
22、漫性浸润，并可累及淋巴结的被膜和结外脂肪组织；浸润脾脏时致脾脏中度肿大，镜下见红髓中大量淋巴母细胞浸润，并可压迫白髓；浸润肝脏时致肝脏中度肿大，镜8下见淋巴母细胞主要浸润于汇管区及其周围肝窦内。ALL/LBL 还可以浸润脑、脊髓、周围神经、心肌、肾脏、肾上腺、甲状腺、睾丸和皮肤等乃至全身各器官和组织。前 T 细胞性的淋巴母细胞淋巴瘤/ALL 常有特征性的纵膈肿块。【免疫表型和细胞遗传学】免疫表型：约 95%的 ALL/LBL 病例的母细胞均表达原始淋巴细胞的标记末端脱氧核苷酸转移酶（terminal deoxynucleotidyl transferase, TdT） ，相当部分病例之瘤细胞表
23、达 CD10 抗原，以及 B 和 T 淋巴细胞分化抗原（表 11-3） 。细胞遗传学检测示 90%以上 ALL 的瘤细胞有染色体数目或结构的异常。【临床表现】前-B 细胞性 ALL/LBL 患者主要是 10 岁以内儿童，有骨髓广泛受累，肝、脾和淋巴结肿大，以及周围血出现异常细胞等。前-T 细胞性 ALL 患者多为青少年，常有纵隔肿块，甚至可出现上腔静脉压迫和呼吸道压迫症状。由于骨髓内肿瘤细胞的增生抑制了骨髓正常造血功能而致患者产生贫血、成熟粒细胞减少、血小板减少、出血和继发感染等。骨痛和关节痛可为显著表现。对ALL/LBL 主要采用联合化学药物治疗，近年来，对 ALL/LBL 的治疗有了重大进
24、展，80% 以上的病人可以达到完全缓解，2/3 可治愈。由于治疗方案的不同，ALL 必须和急性髓性（粒细胞）白血病（AML）相区别。表 11-2 急性淋巴母细胞白血病/ 淋巴瘤的免疫分型亚型 B 细胞标记 T 细胞标记 % 正规化疗后预后TdT CD19 CD10 C SIg CD7 CD3 CD2B 细胞性极早期前 B + + 5-10 较差早期前 B + + + 50-60 最好前 B + + + + 20 较好9T 细胞性 + + + + 15 较差（二）成熟（外周）B 细胞肿瘤成熟 B 细胞肿瘤是外周 B 细胞的肿瘤，在全球范围约占所有 NHL 的85%。成熟 B 细胞肿瘤的两种最多见
25、的亚型：弥漫性大 B 细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤在西方国家的统计中超过 NHL 的 50%，在我国也超过 40%。成熟 B 细胞肿瘤的各亚型在形态学和免疫表型方面类似于正常 B 细胞分化的各阶段，因此有利于形态学分型和鉴别诊断。对于淋巴瘤的治疗的经验主要来源于成熟 B 细胞淋巴瘤，近年来的新进展，如用抗幽门螺杆菌治疗使得早期的胃 MALT 淋巴瘤消退，又如抗 CD20 单克隆抗体美乐华治疗各种 CD20 阳性 B 细胞淋巴瘤等，为淋巴瘤的治疗开辟了新的领域。1慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（chronic lymphocytic leukemia / small lymphocytic l
26、ymphoma，CLL/SLL） CLL/SLL 是由成熟的 B 细胞来源的惰性的肿瘤。随肿瘤发展时期的不同，在临床和病理上可表现为小淋巴细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病或淋巴瘤和白血病共存的状态。CLL 和 SLL 具有相同的组织学改变和免疫表型，唯一区别在于周围血和骨髓受累的程度。SLL 的病人随着病情的发展，迟早会出现骨髓和周围血的累及。【病理改变】CLL/SLL 的病变特点是成熟的小淋巴细胞的浸润。所有的 CLL 和绝大多数的 SLL 病人均有骨髓受累，骨髓内可见小淋巴细胞弥漫性或灶性呈非骨小梁旁性浸润，正常造血组织减少；全身浅表淋巴结中度肿大，切面呈灰白色鱼肉状，镜下见淋巴结结构不同程度破坏，为成片浸润的成熟的小淋巴细胞所取代（图11-3） ，其中可见由前淋巴细胞和免疫母细胞组成的模糊结节样结构，又称“假滤泡” （psudofollicle） ；脾脏明显肿大，可达 2500g，被膜增厚，切面呈暗红色，质地较硬，白髓不明显。镜下见肿瘤性淋巴细胞主要浸润白髓，同时也可侵犯红髓；肝脏中度肿大，表面光滑，镜下见瘤细胞主要浸润汇管区及其周围的肝窦。
