1、两项依折麦布相关临床试验解读,2008年,在新英格兰医学杂志于3月和9月分别发表了ENHANCE和SEAS研究结果,ENHANCE,辛伐他汀单用或与依折麦布联用治疗家族性高胆固醇血症 发表在：新英格兰医学杂志( NEJM) 2008;358 ; 1431-43,研究假设,依折麦布与大剂量辛伐他汀联用在改善IMT方面较辛伐他汀单用更有效,Kastelein et al, ENHANCE NEJM 2008;358 ;1431-43,ENHANCE 研究设计,363 例患者辛伐他汀 80 mg + 安慰剂,随机,0,24,月,3,6,9,12,15,18,21,随机前阶段,FH:LDL-C 210
2、 mg/dL,筛选/ 贝特类洗脱期,安慰剂导入/ 药物洗脱期,周,-6,-10 to -7,357 例患者 辛伐他汀 80 mg + 依折麦布 10 mg,IMT评估,1180 pts,Months,LDL-cholesterol,-40,0,6,12,18,24,-50,-60,-70,0,-10,-20,-30,10,Percentage change from baseline,P0.01,-16.5 % incremental reduction,Kastelein et al, ENHANCE NEJM 2008;358 ;1431-43,其他脂质参数和载脂蛋白,ENHANCE: 对
3、 hs-CRP 的疗效,Median percent change from Baseline,p 5.2mmol/L者AS进展速率为低胆固醇水平者的2倍。,老年退行性主动脉瓣狭窄与炎症反应相关,Galante A,et al. C-reactive protein is increased in patients with degenerative aortic valvular stenosis. J Am Coll Cardiol 2001:38:1078-82 Ghaisas NK, et al. Adhesion molecules in nonrheumatic aortic va
4、lve disease: endothelial expression, serum levels and effects of valve replacement. J Am Coll Cardiol 2000;36:2257-62正常瓣膜无粘附因子及E-选择素的表达，而细胞间粘附因子-1 （ICAM-1）和血管细胞粘附因子-1（VCAM-1）及E-选择素水平在AS的瓣膜组织中有较高的表达率，分别为75%、69%和75%，且E-选择素表达与血清水平正相关，术后18个月血清水平显著降低。,他汀与主动脉瓣狭窄,他汀类药物具有多效性除了明显地降低总胆固醇和LDL-C以外，还有独立于降脂作用的其他效
5、应，包括抗炎、抗氧化等从理论上推论：他汀对老年退行性心脏瓣膜病进展应该有治疗作用 。,Rosenhek R, et al. Circulation 2004;110:1291-5,Statins but not angiotensin-converting enzyme inhibitors delay progression of aortic stenosis.追踪观察211名确立性AS患者的瓣膜病变进展情况， 他汀治疗明显延缓AS的进展，ACEI对AS的进展无影响，ACEI与他汀合用对AS并无额外的益处。胆固醇基线不影响他汀疗效。,假 说,血脂异常和慢性炎症参与主动脉瓣狭窄发生发展。降脂
6、和抗炎效应可能有助于延缓主动脉瓣狭窄的进展。,研究设计,随机双盲安慰剂对照多中心4 周安慰剂/饮食导入期辛伐他汀 40 mg + 依折麦布 10 mg 或安慰剂中位疗程: 4.5 年 (至少随访 4 年),入选标准,男性和女性年龄 45 - 85 岁无症状者主动脉瓣狭窄: 超声心动图评估为主动脉瓣膜增厚多普勒射血分数 2.5 - 4.0 米/秒左室收缩功能正常,排除标准,正在采用他汀治疗或有他汀治疗适应证冠心病患有其它重要瓣膜病变显著的二尖瓣狭窄或返流严重或明显的主动脉瓣返流风湿性瓣膜疾病或房室人工瓣或瓣下 (肥厚性、梗阻性心肌病) 或瓣上主动脉狭窄 糖尿病因其它情况被排除者,主要终点,主要心
7、血管事件: 心血管死亡主动脉瓣置换术 (AVR)主动脉瓣狭窄进展导致的充血性心力衰竭非致死性心肌梗死CABGPCI因不稳定型心绞痛住院非出血性卒中,PCI = 经皮冠脉介入术CHF= 充血性心力衰竭CABG = 冠脉旁路移植术,次要复合终点,主动脉瓣事件主动脉瓣置换术 主动脉瓣狭窄进展导致的充血性心力衰竭 心血管死亡缺血性心血管事件心血管死亡非致死性心肌梗死CABGPCI 因不稳定型心绞痛住院非出血性卒中,基线特征,基线用药情况,基线血脂和脂蛋白水平,基线超声心动图,LDL-胆固醇,意向治疗人群,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,4.5,5,5.5,年,0,25,50,75,
8、100,125,150,均值 (mg/dL) 标准差,依折麦布/辛伐他汀10/40 mg,安慰剂,主要终点 MCE,次要终点: 主动脉瓣事件,主动脉瓣膜置换术,次要终点: 缺血性心血管事件,Placebo,EZ/Simva 10/40 mg,No. at risk,917,898,867,838,823,788,769,729,76,76,至少出现1次事件的患者百分比,冠脉旁路移植术 (CABG),30,临床不良事件 (AE),癌症死亡,癌症事件,所有差异均无显著性所有患者均接受了双盲治疗,结论,辛伐他汀/依折麦布联合治疗主动脉瓣狭窄并不能减少复合终点事件发生率。这种联合治疗可减少缺血相关的事
9、件发生率，但不能减少主动脉瓣狭窄相关的事件。,SEAS结果引发的思考（一）,疾病发生机制探索始于假说。临床干预试验是证明假说的关键环节。SEAS的阴性结果，表明：降低胆固醇不能阻断退行性主动脉狭窄的进展。,3年前发表的RCT（小样本）阿托伐他汀80g(与安慰剂对照)治疗主动脉瓣狭窄3年，所获结果极为类似N Engl J Med 2005;352:2389-97.,SEAS结果引发的思考（二）,辛伐他汀/依折麦布联合治疗主动脉瓣狭窄患者，可减少缺血相关的事件发生率。证明任何降脂药物（措施）能使脂质相关性疾病获益。降脂药物（包括他汀类）的诸多降脂外效应即使存在，目前尚不了解其临床价值，更不清楚是否真正独立于脂质降低而发生。,SEAS结果引发的思考（三）,降脂治疗使癌症发生和死亡风险增加？这是一个老问题（19601990），他汀研究中也偶报道（CARE，PROSPER）,他汀研究荟萃分析（2005）,N Engl J Med 2008;359.,依折麦布相关研究荟萃分析（2008）,小 结,ENHANCE是一项失败的研究，而非失败的药物。SEAS表明降低胆固醇不能阻断主动脉瓣狭窄的进展。降LDL-C治疗可显著降低心血管事件。降脂治疗不会增加癌症发生的风险。,谢谢大家,
