1、阿尔茨海默病诊断与治疗进展,首都医科大学宣武医院神经内科武力勇,大纲,什么是阿尔茨海默病？诊断方面有哪些新进展？治疗方面有哪些新进展？未来趋势是什么？,3,Auguste D.,Auguste D.,Alois Alzheimer (1864-1915),什么是阿尔茨海默病？,一种进行性神经退行性疾病，最初累及大脑颞叶区记忆力，然后是后联合区语言、空间定向，再到额叶性格&行为典型病理改变包括淀粉样斑块和神经原纤维缠结,年龄30405060708090100,NFTs(缠结),与AD相关的病理改变,* P 0.001; P value was calculated after age and s
2、ex standardization using the data of 2005 Chinese population,*,Dementia,* P 0.001; P value was calculated after age and sex standardization using the data of 2005 Chinese population,AD,*,Prevalence of dementia and AD in urban and rural populations in China,China COAST - Results of Epidemiology Resea
3、rch,6,Jia JP，et al.Alzheimer&Dementia. 2014,MCI-AD,* P 0.001; P value was calculated after age and sex standardization using the data of 2005 Chinese population,*,* P 0.001; P value was calculated after age and sex standardization using the data of 2005 Chinese population,MCI,*,Prevalence of MCI and
4、 MCI-AD in urban and rural populations in China,China COAST - Results of Epidemiology Research,7,Jia JP，et al.Alzheimer&Dementia. 2014,AD危险因素,AgeFamily historyVascular risk factorsHigh blood pressureDiabetesSmokingObesityHigh CholesterolAtrial FibrillationLow educationHead injury/concussion,The Doub
5、ling Rule For Dementia Risk, 65 =1% 65 =2%70 =4%75 =8% 80 =16% 85 =32%,* Risk Doubles every 5 years,* But each additional risk factor approximately doubles the risk,* Positive family history doubles the risk,Genes and Alzheimers disease(60% - 80 % of causation)(all known genes relate to b amyloid),F
6、amilial AD (onset 60 y/o) ( 60 y/o / 4 Million have AD(data from Saunders et al., 1993; Farrer et al., 1997),JW Ashford, MD PhD, 2003,AD的症状进展,Lovestone & Gauthier 2000,记忆下降是AD最常见的临床症状,Kenneth R, et al. J Geriatr Psychiatry 2007; 22:312-9,认知领域,五大主要领域1.记忆Memory2.语言Verbal functions and language skills3
7、.空间结构Construction4.注意Attention5.执行功能Executive functions其它领域1.定向Orientation2.知觉Perception（视知觉、听知觉、嗅觉、体觉）PD关注点3.计算Calculation 4.运动操作Motor performance5.自知力（anosognosia, 疾病觉，病感不能）6.社会认知（social cognition）VCI关注点,常用情景记忆测验,1)逻辑记忆测验，LM 2)Rey-Osterrich复杂图形测验，CFT3)听觉词语学习测验，AVLT,延迟自由回忆对AD和MCI诊断最为敏感,什么是阿尔茨海默病？生物
8、标志物,“病理生理标志物”包括PET扫描发现淀粉样蛋白沉积以及 CSF中A42水平下降“神经变性标志物”包括MRI提示脑萎缩、 PET-FDG提示代谢减退、CSF中磷酸化Tau蛋白水平升高,预计症状出现前15年 预计症状出现前10年 阿尔茨海默病症状 出现后5年,突变携带者的淀粉样蛋白PET,Courtesy of Mark Mintun and Randy Bateman,AD患者的脑脊液(CSF),2,3,1,0,4,评价区域,AD患者的MRI,健康对照者vs AD患者的18FFDG,正常,大纲,什么是阿尔茨海默病？诊断方面有哪些新进展？治疗方面有哪些新进展？未来趋势是什么？,采用生物标志
9、物分析的AD进展,异常,正常,时间,症状发生前,eMCI,LMCI,痴呆,CSF A42淀粉样蛋白成像FDG-PETMRI 海马体积CSF Tau认知功能(ADL),FDG-PET,MRI 海马体积,CSF A42,淀粉样蛋白成像,认知,功能(ADL),CSF Tau,Aisen PS, Petersen RC, Donohue MC, et al. Alzheimers Dement. 2010;6:239-246.,追踪阿尔茨海默病的病理生理过程：最新的动态生物标志物假设模型,最大 生物标志物异常 最小,检测阈,时间,正常,痴呆,高风险,低风险,CSF A42淀粉样蛋白PETCSF tau
10、MRI+FDGPET认知功能障碍,Lancet Neurol 2013,诊断方面有哪些新进展？,验证IWG和NIA-AA工作组提出的新的诊断标准综合权衡敏感性、特异性与支付能力分享来自大规模观察性研究的数据 (ADNI、AIBL、CCNA),采用生物标志物界定的很可能由AD引起的痴呆的诊断标准,A 神经元损伤很可能的AD + + 伴高度可能性很可能的AD + 或未检测 未检测或+ 伴中等可能性很可能的AD痴呆 未检测或相互矛盾的结果可能的AD 痴呆 + + (非典型临床表现)* 不太可能的AD痴呆 - -,(修订自McKhann et al, 2011),诊断方面有哪些新进展？,关注无症状性A
11、D，开展预防性研究，e.g.生物标志物或者ApoE4阳性且没有症状公布生物标志物和基因检测结果的伦理问题，因为结果可能提示患者只是处于“风险状态”，并未出现临床疾病导致家族性早发型AD的特殊突变案例,标准差,距离症状发作的估算时间(年),海马体积,沉积,葡萄糖代谢,比较临床、认知、结构、代谢、生化改变作为距离症状发作估算时间的函数,大纲,什么是阿尔茨海默病？诊断方面有哪些新进展？治疗方面有哪些新进展？未来趋势是什么？,治疗策略,预防对症治疗疾病修饰(disease-modifying)治疗,ICAD 2009,31,酒精滥用,神经元损伤,脑储备,APOE,其他基因,痴呆,身体活动,危险因素,?
12、,0,20,60,75,成年期,中年期,老年期,不健康饮食,转变,认知和社会活动,教育,保护因素,吸烟,高血压,血脂异常,肥胖,血管损伤,糖尿病,Mangialasche, Kivipelto et al., 2012,什么是阿尔茨海默病？危险和保护因素,可调节的危险因素(Barnes and Yaffe, 2011),人群患病率 相对风险 PAR 归因病例数 (95% CI） (置信区间) (千例；置信区间),全球糖尿病中年高血压中年肥胖抑郁不运动吸烟文化程度低合并(最大值),美国糖尿病中年高血压中年肥胖抑郁不运动吸烟文化程度低合并(最大值),PAR=人群归因危险度；* 绝对数。,表：在全球
13、和美国可归因于潜在可调节危险因素的阿尔茨海默病病例,Norton et al., Lancet Neurol, 2014; Kivipelto and Mangialasche, Nature Neurol Rev, 2014,能在多大程度上预防阿尔茨海默病？,PAR=人群归因风险*校正危险因素的非独立性,降低10%/10年降低20%/10年,全球,年,差异（%）,The Lancet, 2015(2015年3月12日在线发表),为期2年的饮食、运动、认知训练、血管风险监测等多途径干预与对照组相比预防存在风险的老年人认知下降(FINGER):一项随机对照试验,筛查,第1次基线访视,第2次基线访
14、视,随机化,强化多领域干预,定期进行健康咨询,干预开始,简单干预,3,6,9,12,15,18,21,24,营养: 7次小组会议, 3次个体会议,认知训练:9次小组会议单独训练,运动:1-2x/wk 肌肉2-4x/wk 有氧,运动:2x/wk 肌肉4-5x/vk 有氧,运动:2x/wk 肌力训练5-6x/wk 有氧训练,代谢和血管危险因素的监测和管理护士: 每3个月访视1次, 医生: 3次额外访视,月数,干预方案,认知训练:2次小组会议单独训练,Kivipelto et al., Alzheimer & Dementia 2013,主要疗效结局：总体认知功能(NTB综合 Z评分),干预组和对照
15、组之间的年差异:估计值(95% CI) = 0.022 (0.002-0.042)p=0.03,横坐标= 12个月和24个月相对基线的认知变化的估计值得分越高= 认知能力越好误差线= 标准误差P值 = 随时间推移的组间轨迹差异,Kivipelto et al, Lancet 2015,干预措施对主要认知次要结局的影响,干预组和对照组之间的年差异:估计值(95% CI), p-值 0.027 (0.001-0.052) 0.030 (0.003-0.057) 0.015 (-0.017-0.048) p=0.04 p=0.03 p=0.36,Kivipelto et al, Lancet 201
16、5,目前常用的对症治疗药物,抗抑郁药 (西酞普兰)胆碱酯酶抑制剂(多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏)NMDA受体拮抗剂(美金刚)非典型抗精神病药物(利培酮、奥氮平、喹硫平),目前常用的对症治疗药物,正常,MCI,中度,重度,终末期,1 2 3 4 5 6 7 8,无标准药物治疗,无标准药物治疗,CIs美金刚,美金刚；CIs非典型抗精神病药物,美金刚；CIs非典型抗精神病药物,时间(年) ),早期,抗抑郁药CIs,AD治疗药物的研发进展,Francesca Mangialasche, et al.Lancet Neurol 2010; 9: 70216,潜在的疾病修正药物,减少-淀粉样蛋白沉积或者分
17、解淀粉样斑块，比如solanezumab和aducanumab （静注）减少Tau蛋白过度磷酸化，LMTM (亚甲蓝衍生物) （口服）,目前处于研究阶段的b-淀粉样蛋白治疗策略,With the Advent of Disease Modifiers Early Detection of AD Becomes Even More Important,2006,2007,2008,2009,2010,2011,2012,2013,2014,2015,2016,Elan/Wyeth AB,Lilly GSI,Baxter IVIg,TauRx MTC,Lilly AB,Prana MPAC,All
18、on Peptide,Novartis vac,Elan/Wyeth vac,Wyeth GSI,Pfizer RAGE,Elan A-aggreg inhib.,BMS GSI,Astellas/Comentis SI,Roche AB,Merck vac,GSK AB,Pfizer AB,Hoffmann-LaRoche AB,GSK/Affiris AB,Eisai GSI,Pfizer / Medivation Ahist,Antibody,Active Vaccination,Other mechanisms not related to A,Gamma Secretase Inhi
19、bitor,Adapted from E. Siemers ICAD 2008,大纲,什么是阿尔茨海默病？诊断方面有哪些新进展？治疗方面有哪些新进展？未来趋势是什么？,未来趋势是什么？,大数据：分享“大数据”，比如汇总来自世界各地的信息检查：PET-tau脑扫描可能更接近引发症状的病理改变机制：探讨保护性基因治疗：疾病修订治疗特殊人群：家族性AD中进行干预性研究（DIAN，API）,Wu L, et al. Can J Neurol Sci. 2012 Jul;39(4):436-45.,DIAN研究-两种新药的AD临床前期药物试验,Gantenerumab&Solanezumab,Parti
20、cipants in this crenezumab trial will be carriers of a presenilin 1 mutation, PSEN1 E280A, which is autosomal dominant and has complete penetrance.The trial is expected to begin early in 2013.,哥伦比亚的crenezumab临床试验,49,CFAN (https:/www.chinacfan.org)A national FAD registration networkcomprised seven general hospitals in China with XuanWu Hospital as the leading center,谢谢！,
