1、类风湿关节炎 治疗新进展,Rheumatoid arthritis,RA首都医科大学附属北京友谊医院 段婷,病 因,一、遗传因素RA与HLA-DR4表型密切相关同卵双生共同患病率15%-30%,异卵双生仅为5%。二、感染因素,发 病 机 制,一、细胞免疫反应：滑膜炎 二、体液免疫反应：血管炎,病 理：,一 、 滑膜炎：滑膜肥厚 血管翳形成 侵蚀和破坏软骨和骨组织 二、 血管炎：关节外表现 类风湿结节,临 床 表 现,一、关节表现： 晨僵 痛与压痛 关节肿 关节畸形 关节功能障碍,Symmetrical synovitis: Wrist, MCP, PIP, Knee, Ankle,不断进展加重
2、,峰谷畸形,距下关节内翻,爪形趾、腓侧偏斜,大hallux valgus or bunion deformity of the great toe,二、关节外表现：,类风湿结节 类风湿血管炎 肺： 肺间质病变 结节样改变 胸膜炎,心包炎肾神经系统血液系统干燥综合征,关节外表现类风湿结节,1. 类风湿结节(rheumatoid nodules) 多位于关节隆突及受压部位的皮下，提示RA病情活动2. 类风湿血管炎 可出现在任何系统3. 肺损害 肺间质病变 肺结节样改变 胸膜炎,关节外表现,类 风 湿 皮 下 结 节,血管炎,眼部病变,实 验 室 检 查,血液学改变: 贫血，血小板增多 急性时相反应
3、物: ESR,CRP 类风湿因子 其他诊断指标: APF,AKA,抗Sa抗体 X线检查 磁共振,类风湿因子（RF）,是一种抗人IgG Fc段的自身抗体。RF也出现在SLE ,pSS,SSc,结核病，肝炎，甚至在5%的正常人也可出现低滴度的RF。RF分为IgM,IgG,IgA型RF，临床工作中测得的为IgM型RF，占70%，仍有30%RF阴性。高滴度的IgM- RF提示有更严重的关节病变。RF阳性不能确诊RA, RF阴性也不能排除RA。,血清学早期诊断：自身抗体,1956年 RF1964年 APF（核周因子） 1979年 AKA（角蛋白）1989年 抗RA33抗体1993年 APF和AKA199
4、4年 抗Sa抗体1998年 AFA2000年 抗CCP（抗环瓜氨酸肽抗体）,诊 断,1 晨僵持续1h （6周）2 有3个或3个以关节肿胀（6周）3 腕，掌指，近端指间关节肿（6周）4 对称性（6周）5 皮下结节6 x线改变7 RF阳性,鉴 别 诊 断,强直性脊柱炎系统性红斑狼疮骨性关节炎风湿热,强直性脊柱炎,治 疗 原 则,控制关节炎症，减轻病人痛苦 控制疾病发展，阻止关节破坏 促进关节俢复，改善关节功能。,(一) 非甾体抗炎药 1. 水杨酸类 ：阿司匹林 2. 萘普生： 3. 吲哚美辛：消炎痛栓 4. 双氯芬酸：扶他林 5. 萘丁美酮 6. 西乐葆,药 物 治 疗,1.氨甲蝶呤（MTX)2.
5、抗疟药3.硫氮磺胺吡啶4.金制剂（瑞得）,5.青霉胺6.来氟米特7.环磷酰胺（CTX)8.硫唑嘌呤,慢 作 用 抗 风 湿 药,糖皮质激素,小剂量，桥梁作用其它,联 合 用 药,进入90年代逐步认识到RA患者多在起病2年出现关节骨质破坏两种或两种以上慢作用药物联合治疗方案和药物剂量要个体化，减少副作用发生，控制病情发展。,治疗新进展 (生物治疗),进入本世纪以来，逐渐认识到各种炎性细胞及炎性细胞分泌的细胞因子在RA发病机制中的重要作用，越来越多针对各种炎性细胞和细胞因子的生物制剂也走到前台，从而宣告RA“生物治疗”时代的到来,治疗新进展 (生物治疗),以细胞为靶位的治疗：RA发病机理的T细胞假
6、说认为RA的慢性炎症是由抗原诱导T细胞活化、T细胞向滑膜浸润引起炎症反应并进一步导致血管和滑膜细胞增生及软骨、骨的吸收。因此针对T细胞的生物治疗方法集中于T细胞抗原如CD4、CD7、CD5、CD52及表达于T细胞上的IL-2R（CD25）、TCR等。,治疗新进展 (生物治疗),细胞为靶位的治疗： 1.CM-T412：是一种抗CD4的单克隆抗体（mAb），在难治性RA中应用证实有效 2.重组TCR肽：对于活化的滑膜T细胞分析表明具有V14、V17TCR治疗RA证明有效 3.DR4/DR1肽：由APC活化特定T细胞的过程可被阻断APC识别结构的因子所中止，HLA-DR1、DR4是与RA有关的MHC
7、-类抗原，可阻断T细胞的活化，已被作为RA治疗的新途径而进行了期实验，取得了较为肯定的疗效。,治疗新进展 (生物治疗),以细胞因子为靶位的治疗：RA滑膜组织及滑液中会有大量的细胞因子如TNF-、IL-1，针对这些细胞因子的生物治疗有较好的前景：IL-1抑制剂 TNF-抑制剂 IL-6抑制剂,治疗新进展 (生物治疗),IL-1抑制剂:目前已明确有两种天然产生的IL-1R抑制剂：IL-1R拮抗剂（IL-1Ra）和可溶性IL-1R（sIL-1R）。IL-1Ra的作用在于阻断IL-1与其表面受体的结合，重组的人IL-1Ra（rhuIL-1Ra）已在RA患者进行了、期临床实验，疗效显著（4），目前正在进
8、行长期及安全性观察。,治疗新进展 (生物治疗),TNF-抑制剂: a. Infiximab（Remicade）：为一重组的单克隆抗体，可有效结合可溶性的及细胞膜上的TNF-，从而阻断由TNF-介导的炎症反应。用法为3mg/kg/次，8周1次，30周后有效或20mg/kg/次，每周1次，6周为一疗程。实验证明，治疗后关节肿痛缓解，CRP下降，IL-6水平也显著下降。,治疗新进展 (生物治疗),TNF-抑制剂: b. Etanercept（Enbrel）：为一可溶性TNF-受体，可中和TNF-的体内活性，用它进行、期临床实验已获成功。用法为25mg皮下注射，每周2次，多数患者应用1-2周后症状即可
9、缓解，少数需用至3个月才有效,治疗新进展 (生物治疗),IL-6抑制剂:是抗IL-6受体的重组人源化IgGl亚组单克隆抗体，通过抑制IL-6与跨膜和可溶性IL-6受体的结合，阻断IL-6介导的信号转导，从而有效改善RA炎症和关节破坏。,治疗新进展 (生物治疗),以粘附分子为靶位的治疗:粘附分子似乎决定白细胞的趋化位置及到达炎性部位后的特性，因此人们应用AM拮抗剂进行干预治疗RA。32名接受不同剂量的鼠的抗细胞间粘附分子-1单抗（ICAM-1mAb）的RA患者有50%疗效显著。尚需进一步验证非鼠型抗AM治疗RA的有效性。,治疗新进展 (基因治疗),基因治疗是通过转基因的方法将治疗基因转移给患者，
10、使患者的细胞内源性地合成基因产物。围绕这一方法的问题是选用哪些基因，怎样转基因及转向何处。,治疗新进展 (基因治疗),治疗RA的入选基因是编码免疫调节性的抗炎或抗侵蚀产物的基因。将基因导入细胞内称为体内基因治疗；从患者体内取出细胞进行体外修饰后再导入病人体内称为体外治疗。,治疗新进展 (基因治疗),用裸RNA转基因常无效，且基因表达往往很少，因此多数基因治疗方法应用载体-逆转录病毒。,治疗新进展 (基因治疗),基因编码的以下产物：IL-1Ra、INFsR、IL-1sR、TGF-、IL-10、vIL-10、IL-13、Fas L已在多种关节炎的动物模型中证实有抗炎性质。尚处于研究阶段，近期难取得突破性进展。,谢谢,
