1、长寿基因SIR2,概述,影响长寿的因素SIR2基因的发现和作用机理SIR2基因的应用及前景,影响人类长寿的因素,人的寿命主要是通过内外两大因素实现的。内在因素是基因，外在因素是环境，包括自然的和社会的 内在的如染色体端粒长度的改变、DNA损伤（包括单链和双链的断裂）、DNA的甲基化和细胞的氧化损害等。这些因素的综合作用，才造成了寿命的长或短。,长寿方法,既然寿命是多基因的调控，让人长寿的思路便在两个方面:一方面，直接让长寿基因发挥作用，促使人类长寿；二是相反，抑制那些促使生物寿命缩短的基因，也可以让人长寿。,SIR2发现,Science一篇新的文章，从基因角度研究这一课题，发现了一个长寿基因家
2、族，并命名为SIR2基因，认为与此有关。现在，哈佛大学医学院和 UC Davis 的科学家们发现了七个SIR2 的家族基因，它们同样能够延长寿命，表明整个SIR2家族基因都与控制寿命有关。这项研究为研发新的延长寿命和抵抗年龄相关疾病的药物提供了帮助。,Sir基因家族,SIR2基因及蛋白相关信息,Gene type: protein codingGene name: SIR2RefSeq status: ReviewedOrganism: Saccharomyces cerevisiae (strain: S288C)Lineage: Eukaryota; Fungi; Ascomycota;
3、Saccharomycotina; Saccharomycetes; Saccharomycetales; Saccharomycetaceae; Saccharomyces Gene aliases: MAR1,最新有关SIR2基因研究,Gene name Sir2 Gene description Sir2 Primary source FLYBASE:FBgn0024291 Locus tag Dmel_CG5216 Gene type protein coding RNA name Sir2 CG5216-RA RefSeq status Reviewed Organism Droso
4、phila melanogaster Lineage Eukaryota; Metazoa; Arthropoda; Tracheata; Hexapoda; Insecta; Pterygota; Neoptera; Endopterygota; Diptera; Brachycera; Muscomorpha; Ephydroidea; Drosophilidae; Drosophila Also known as CG5216; D.mel1; DSir2; SIR2; Sir2L; dmSRT406 Old locus tag CG5216,SIR2作用机理,基因组静止 限制生物代谢率
5、 抑制端粒分裂,沉默是金,转基因植物和转基因动物中往往会遇到这样的情况，外源基因存在于生物体内，并未丢失或损伤，但该基因不表达或表达量极低，这种现象称为基因沉默（gene silence）。,三种情况：位置效应的基因沉默、转录水平的基 因沉默和转录后水平的基因沉默,.,当酵母菌细胞经历多次分裂之后，它会将多余的rDNA序列以环状D N A的形式凸出于染色体上。这些染色体外的r D N A 缩环(extrachromosomal rDNA circles，ERC)是在细胞分裂前与母细胞染色体一起复制的，但在分裂之后，它们却一直存在于母细胞内。这样一来，ERC就在母细胞内不断积累，最终导致了母细胞
6、的死亡。这或许是由于复制这些ERC会消耗太多的能量，以至于母细胞不再能够复制其基因组。当向酵母菌细胞引入额外的SIR2基因后，rDNA缩环的形成就受到了抑制，细胞的寿命则延长了30%。这个发现，为SIR2基因如何能在酵母菌中起到长寿基因的作用提供了解释。但令人惊奇的是，不久之后，科学家又发现额外的SIR2基因拷贝也能延长线虫50%的寿命。,*,细胞中，DNA为组蛋白(histone)所包裹。这些组蛋白具有不同的化学标记(如乙酰基)，而这些标记则决定了组蛋白对DNA的包裹程度。除去乙酰基的组蛋白会将DNA包裹得更紧，而使那些负责将rDNA缩环凸出于染色体外的酶不能够接近DNA。由于基因组中的这段
7、去乙酰基DNA所包含的任何基因都不能被激活，所以这段区域被称为沉默区。,*,S i r蛋白与基因沉默有关，实际上，SIR是沉默信息调控子(Silent Information Regulator)的英文缩写。Sir2是多种组蛋白的去乙酰基酶中的一种，其独特之处在于它的酶活性绝对依赖于一种普遍存在的小分子NAD。NAD长久以来被认为是细胞中许多代谢反应的反应渠道。Sir2 与NAD之间的这种联系令人兴奋，因为它把Sir2的活性与代谢作用联系起来了，这样一来，就有可能把我们在热量限制(calorierestriction)研究中观察到的饮食与衰老的关联性与Sir2的活性联系起来。,Sir 2与端粒
8、,沉默基因在限制端粒的缩短上也起到一定的作用，在某种程度上可以延长寿命。,Sir2基因通過抑制端粒分裂次数來控制壽命長短,与卡路里的关联性,限制动物对热量的摄取是最有名的延年益寿方法。这个70 多年前的发现，目前仍是唯一被证明绝对有用的长寿秘诀。这种限制饮食的养生法，一般是将个体的摄食量降低到其物种普通摄食量的60%70%。采取这种限制性饮食的动物(从大鼠、小鼠到狗，甚至灵长类)不仅可以活得更久，而且活得更健康。几乎所有疾病，包括癌症、糖尿病甚至神经退化疾病，都不再发生。这些动物似乎变得极度适于生存。几十年来，人们一直热衷于理解热量限制的养生机制，以及研发与其一样对健康有益的药品,机理,热量限
9、制是一种生物应激因子(biologicalstressor)，就像自然的食物匮乏一样，它可以诱发生物体的防卫反应，以提高其存活几率。在哺乳动物中，热量限制会引起细胞防卫、修复及能量产出的改变，还会启动细胞程序性死亡(PCD，即细胞凋亡，apoptosis)。我们希望知道Sir2在这些变化中所起的作用，因此我们首先研究它在一些简单生物的热量限制过程中扮演的角色。,发现，在酵母菌中限制养料的可用度，会通过两个途径提高Sir2在细胞中的酶活性。一方面，热量限制会启动一个叫PNC1的基因，这种基因编码的是一种清除细胞中烟酰胺的酶，而烟酰胺是一种类似维生素B3的小分子，它通常会抑制Sir2的活性。同热量
10、限制能够激发生存反应一样，其他一些已知的可以延长酵母菌寿命的温和应激因子(例如，高温或过量的盐分)也可以激活PNC1基因。,SIR2蛋白酶,SIR2基因所编码的蛋白质是一种具有全新活性的酶。,.,在酵母菌中，热量限制诱发的第二个途径是呼吸作用。呼吸作用是一种能量的生成模式，在这个过程中，会产生名为N A D的副产物，同时NADH的水平会降低。因为不仅其副产物NAD可以激活Sir2, 而且NADH又是Sir2的抑制剂，所以细胞中NAD/NADH比率的改变就会极大地影响Sir2的活性。,端粒,细胞的染色体（含DNA，其上有基因）顶端有一种物质叫做端粒，它如同一顶小帽子戴在染色体的头顶上，细胞每分裂
11、一次，端粒就缩短一点。人的正常体细胞一般分裂次数平均是50次，当端粒最后短到无法再缩短时，细胞的寿命也就到头了。,发现,伦纳德瓜伦特和麻省理工学院的科学家们已发现了在普通的酵母菌细胞中，存在着超过100个这样的rDNA重复序列，而且它们相当不稳定。这些重复序列彼此之间很容易发生重组，而在人体内，这种重组则会导致多种疾病(例如，癌症和亨廷顿舞蹈症)。我们对酵母菌的研究显示，母细胞的衰老是由某种形式的rDNA不稳定性所造成的，而Sir蛋白则可削弱这种不稳定性。,但是癌细胞却没有寿限，可以不停地分裂下去，原因在于它们的端粒不会缩短。端粒不缩短的原因在于有一种酶（telomerase），称为端粒酶，它
12、可以使端粒长期存在。由此设想，如果让人的普通细胞也具有这种酶以抑制端粒的减少，那么细胞的寿命就会延长，衰老也就被延缓了。相反，如果使用抑制或抵消端粒酶的物质，也可能医治癌症。,前景,SIR2 热量限制药物白藜芦醇激活剂（resveratrol Sirtuin-activating compound，STAC) 白藜芦醇是一种存在于红酒中的小分子，许多植物在受到环境胁迫时，就会产生这种物质。植物在胁迫条件下产生的化合物中，另外至少还有18种可以调节Sirtuin，这表示植物也许就是利用这些分子来调控它们自己的Sir2酶。,植物拉丁名：Polygonum cuspidatum Sieb. et Z
13、ucc提取部位：根和茎作用与用途：虎杖是一种广泛分布于中国的药用植物，它为蓼科草本植物，在中国被广泛地应用于烫伤的治疗。白藜芦醇是一种天然的抗氧化剂，可降低血液粘稠度，保持血液畅通，它也可预防癌症的发生及发展，白藜芦醇具有雌激素样作用，可用于治疗乳腺癌等疾病。 色泽： 棕色（低含量）类白色（高含量） 外观：粉末 目数：80目 分子式 ： C14H12O3 化学名称： trans-3,4,5-Trihydroxystilbene 分子量 ： 228.2 CAS 分析方法： HPLC 有效成分含量： 80%,90%,95%,白藜芦醇的提取途径,1.姚金娘科的桉属,2.葡萄科的葡萄属,有关花生中白藜
14、芦醇的研究开发将是21世纪最重要的营养课题之一。迄今美国宇航局已将花生定为航天食品，花生油、花生酱等富含白藜芦醇的食品将会成为21世纪营养健康的新时尚。白藜芦醇对金黄色葡萄球菌、卡他球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌有抑制作用，并对孤儿病毒、单纯疱疹病毒及肠道病毒、柯萨奇A、B组有较强的抑制作用。,抑制血小板非正常凝聚，预防心肌硬塞、脑栓塞，对缺氧心脏有保护作用，对烧伤或失血性休克引起的心输出量下降有效恢复，并能够扩张动脉血管及改善微循环。1998年美国艾尔；敏德尔编撰抗衰老圣典时，将白藜芦醇列为“100种最热门有效抗衰老物质”之一。,走近梦想，还要更多时间和努力,长寿基因家族的发现，让我们离长生不老的
15、梦想又近了一步，许多与衰老有关的疾病也有望得到治疗。可是，我们要想了解这些基因的功能，研制出一些长寿药物的话，还需要更多的时间和更多的努力。,长寿基因挑战寿命极限,不让生长和活力因为年老的衰退而却步；使人能够在70岁、90岁乃至100多岁时，仍然持他50岁时的蓬勃朝气。,END,陈伟,基因的形成和进化是稳定而自成系统的，它们有着适应进化的自组织系统。一种功能基因并非单独发挥其功能，而是与其他基因甚至基因序列的“荒漠部分”共同起作用。人的基因组存在一个基因与所有基因的平衡制约关系，或称牵一发而动全身的关系，如果仅仅想要依靠长寿基因就能使人长寿，则过于简单。基因不仅与长寿相关，也与生命质量,同样，这一研究再次证实了SIR2家族的基因与衰老之间的密切联系，这使衰老的研究会出现突破性进展。同时也会带来抗衰老药物的研究的突破。如传统的抗衰老药物白藜芦醇的最新研究进展，已被证实确能提高该基因的活性,
