1、ANCA相关小血管炎的诊治策略和研究进展,解放军昆明总医院肾脏风湿病内科,云南省血液净化中心,余月明,在临床上，几乎没有什么疾病比系统性血管炎的诊断和治疗更具有挑战性。,Kelleys textbook of rheumatology,内容,血管炎概念和历史背景血管炎流行病学血管炎发病机制ANCA相关性血管炎（AAV）,AAV的共同特征ANCA的致病机制ANCA的临床意义AAV的诊断AAV的治疗,概 念,系统性血管炎（Systemic Vasculitis）是一组原发于血管壁的免疫炎症和坏死为主要病理改变的炎性疾病。临床表现因受累血管的类型、大小、部位及病理特点不同而表现各异。其常累及全身多个
2、系统，引起多系统多脏器功能障碍，但也可局限于某一脏器。本组疾病临床表现复杂多样，变化多端，大多数属疑难杂症。,历史背景,1866年，Kssmaul和Maier描述了一例 具有发热、厌食、感觉异常、肌无力、肌痛、腹痛以及少尿的患者，血管病理显示为全身中到小动脉的结节性炎性损害，命名为结节性动脉周围炎 (periarteritis nodosa)。1903年，Ferrari在报道类似病例时称之为结节性多动脉炎 (polyarteritis nodosa)，后来被称为“经典的结节性多动脉炎”。,历史背景,1936年，德国病理学家Wegener系统描述了Wegeners granulomatosis,
3、 WG1948年，Davson提及的“显微镜下的动脉周围炎 (microscopic form of polyarteritis nodosa)1951年, Churg和Strauss描述了伴有嗜酸性粒细胞增多的变应性肉芽肿性血管炎 (Churg-Strauss syndrome)。,历史背景,1952年, Zeek在综述结节性动脉周围炎后首次对5种血管炎进行了分类，即超敏性血管炎、变应性肉芽肿性血管炎、风湿性动脉炎、结节性动脉周围炎和颞动脉炎，此分类中未包括韦格纳肉芽肿以及大动脉炎 (Takayasu arteritis)。 1964年Alarcn-Segovia分类标准1975年de sh
4、azo分类标准1978年Fauci分类1988年Scott分类标准。,历史背景,1990年， 美国风湿病学会 (ACR) 发表的7中血管炎的分类标准：结节性多动脉炎、Churg-Strauss 综合征、韦格纳肉芽肿、超敏性血管炎、过敏性紫癜 (Henoch-Schnlein purpura)、颞动脉炎以及大动脉炎。 1948年就被提及的“显微镜下的动脉周围炎 (microscopic form of polyarteritis nodosa)”，即显微镜下多血管炎 (microscopic polyangiitis) 并未包括在ACR的分类中。,历史背景,1994年Chapel Hill会议（
5、Chapel Hill Consensus Conference, CHCC） 主要根据受累血管的大小对系统性血管炎进行了命名和定义。此次会议首次提及并建议使用显微镜下多血管炎(microscopic polyangitis)这一命名，而非显微镜下多动脉炎 (microscopic polyarteritis)，因为显微镜下多血管炎主要累及微动脉、静脉和毛细血管，可无动脉受累。根据Chapel Hill会议的定义，显微镜下多血管炎的发病远多于结节性多动脉炎的发病。确定了主要血管炎性疾病的分类诊断标准 。,系统性血管炎的分类和定义（Chapel Hill, 1994）,疾病分布,流行病学调查的主
6、要资料都是来源于欧洲，各地总的年发病率为39141.54/百万成年人口 。,血管炎疾病的相对构成比,巨细胞动脉炎占21.4%结节性多动脉炎（包括经典型PAN和MPA）占11.8%过敏性紫癜占9.3韦格纳肉芽肿和白细胞碎裂性血管炎各占8.5多发性大动脉炎占6.3川崎病占5.2变应性肉芽肿性血管炎占2.0其他（其他类型血管炎和未分类的血管炎）占27.0,年龄、性别分布,系统性血管炎性别分布随疾病不同而不同，总规律是除多发性大动脉炎和巨细胞动脉炎以女性多见外，其他疾病均为男性略多于女性，或无明显性别差异。 总的分布是50岁以上的患者患病率为50岁以下患者的5倍。,年龄、性别分布,川崎病则均发生于儿童
7、期；过敏性紫癜绝大多数发生于47岁的儿童，成年发病的较少；多发性大动脉炎以青年发病为主，40岁以上很少发病；结节性多动脉炎、变应性肉芽肿性血管炎、韦格纳肉芽肿及超敏性血管炎等发病高峰期在50多岁；巨细胞动脉炎（又称颞动脉炎，TA）均发生于60岁以上的老年人中，随年龄的增高发病率亦增加，80岁以上TA发病率是60岁的630倍。,病因与发病机制,大多数血管炎的病因至今不明，其发病机理也多不清楚。目前认为血管炎的发病机制主要是在基因易感性基础上，感染、药物、环境等因素对血管的直接损害和免疫异常介导的炎症反应。,临床表现,一般症状：发热、体重下降、乏力、疲倦、厌食。肌肉骨骼：肌痛、关节痛、关节炎、肢体
8、的间歇性跛行。皮肤：网状青斑、紫癜、结节红斑、荨麻疹等。神经系统：头痛、中风、视力改变、单或多外周神经炎。呼吸系统：副鼻窦炎、咯血、哮喘、肺泡炎、肺内结节、肺侵润病变。肾脏：肾性高血压、蛋白尿、坏死性肾小球肾炎消化系统：腹泻、腹痛、消化道出血、肝酶升高。化验异常：血Cr及BUN升高、贫血、WBC升高、血小板减少、低补体血症、高-球蛋白、血沉增快、CRP增高。ANCA阳性，抗内皮细胞抗体阳性。,临床表现,系统性血管炎无特异性的临床表现上述表现也可见与感染、肿瘤等疾病，但用常见疾病无法解释的情况下，尤其是多个系统受累，反应急性期炎症反映的指标（血沉,CRP等）异常时，应高度怀疑血管炎的存在，进一步
9、做相应的检查以确诊。,抗中性粒细胞胞质抗体相关小血管炎(ANCA-associated vasculitis, AAV),Wegeners granulomatosis，WGMicroscopic polyantritis，MPAChurg-Strauss syndrome，CSSRenal limited vasculitis，RLV（特发性坏死性新月体肾小球肾炎）,于2000年由Watts首次命名,ANCA相关血管炎共性,这些疾病的组织学特点都是小血管（如小静脉、毛细血管和小动脉）易受累；均合并的肺组织和肾小球损伤（如纤维素样坏死、新月体形成、无或寡免疫球蛋白）；有相似的临床表现，如肺肾综
10、合征。最重要的是，它们都是ANCA阳性。,AAV临床特征,全身症状：发热、乏力、肌痛或关节痛、体重下降。肾脏损害：明显血尿、蛋白尿伴进行性肾功能损害。肺及呼吸系统损害：肺出血、肺间质纤维化、肉芽肿、哮喘、慢性鼻窦炎。多种类型皮疹：紫癜、红斑、溃疡、结节、网状青斑。,ANCA在AAV的作用,AAV中阳性率明显升高抗-MPO和抗-PR3复制小血管炎动物模型ANCA阳性患者复发率较高,ANCA的靶抗原,蛋白水解酶3（Proteinase-3, PR3）髓过氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO）弹性蛋白酶（Elastase） 乳铁蛋白（Lactoferria，LF）组织蛋白酶G（Cathe
11、psin G）溶酶体（Lysozyme）、-烯醇酶（-enolase）-葡萄糖醛酸酶(-glucuronidase)杀菌/渗透-增加蛋白）Baxtericidal/permeability-increasing protein,BPI）人溶酶体相关膜蛋白2（Human lysosomal-asocited membrane protein2，HLAMP2）防御素（Defensin）天青杀素（Azurocidin）过氧化氢酶（catalase),ANCA的致病机制,ANCA靶抗原诱导抗体产生，参与组织损伤：MPO-ANCA活化MPO产生次氯酸导致血管内皮溶解。ANCA激活中性粒细胞和单核细胞：诱
12、导炎性细胞局部浸润，释放细胞因子、氧化酶、弹性蛋白酶，引起血管炎症和组织损伤。ANCA激活内皮细胞：内皮细胞具备细胞趋化作用。,ANCA分型,荧光检测分型：细胞浆型 (c-ANCA) 细胞核周型 (p-ANCA)不典型（a-ANCA）,C-ANCA靶抗原,蛋白水解酶3（Proteinase-3, PR3）增加痛透性杀菌蛋白（Baxtericidal/permeability-increasing protein, BPI） 弹性蛋白酶（Elastase） 组织蛋白酶G（Cathepsin G）天青杀素（Azurocidin）,P-ANCA靶抗原,髓过氧化物酶（Myeloperoxidase，M
13、PO） 溶酶体（ Lysozyme）乳铁蛋白（Lactoferria，LF）天青杀素（Azurocidin）,a-ANCA靶抗原,乳铁蛋白（Lactoferria，LF）组织蛋白酶G（Cathepsin G）溶酶体（ Lysozyme）杀菌/渗透-增加蛋白）Baxtericidal/permeability-increasing protein,BPI）,ANCA临床应用,ANCA的检测的方法ANCA在临床中的意义,ANCA的检测的方法,间接免疫荧光法ELISA检测法,ANCA的检测的方法,方法：将正常人白细胞乙醇固定与载玻片与待测血清 和荧光标记的抗人IgG反应。分型：胞质型（C-ANCA）
14、：荧光在胞质内呈颗粒状均匀分布。核周型（p-ANCA）：荧光沿核周呈“花瓣样”分布。不典型（a-ANCA）：荧光分布无明确规律。,间接免疫荧光法,ANCA的检测的方法,方法：将纯化的ANCA抗原包被于酶标板，采 用ELISA测定特异的ANVA类型。分型：MPO-ANVA：Myeloperoxidasep-ANCA 。PR3-ANCA：Proteinase-3c-ANCA。,ELISA检测,ANCA的临床判读,间接免疫荧光法特异性较低，可见于其他结缔组织疾病。单纯p-ANCA易见于SLE和溃疡性结肠炎。ANCA阴性不能排除血管炎，尤其轻型和单纯下呼吸道肉芽肿病人、RLV，组织病检有利于确诊。间接
15、免疫荧光法结合ELISA检测法的标准方法： C-ANCA与PR3阳性、p-ANCA与MPO阳性诊断AAV的特异性99%。,Hagen EC, Daha M, Hermans J. Kidney Int, 1998;53:74353.,ANCA类型与疾病关系,ANCA检测的临床判读,PR3-ANCA和MPO-ANCA只能WG、MPA、CSS和RLV检出。一项大型多中心合作的欧洲实验结果：强调大量原发性小血管炎的病人ANCA阴性。RA、SLE 、CTD、肌炎和感染，可出现酷似血管炎的症状，偶可表现出ANCA阳性，但大多是非MPO-ANCA, 和非PR3ANCA。炎症性肠病（IBD)可出现 ANCA
16、阳性，溃疡性结肠炎比克隆病常见。抗原靶点可能是组织蛋白酶G、乳铁蛋白、弹性溶菌酶和BPI，但大部分还不明确。其它消化系统疾病（GI）如硬化性胆管炎和自身免疫性肝炎，有报道ANCA阳性（多种非PR3-ANCA,非MPO-ANCA）。药物可导致ANCA假阳性，特别是异烟肼、丙基硫氧嘧啶、D-penacillamine、二甲胺四环素可引起高滴度 MPO-ANCA阳性，相关的血管炎症状可有可无。,ANCA只在临床综合分析的前提下有价值,抗内皮细胞抗体 (Antiendothelial cell antibodies, AECA),抗内皮细胞抗体 (Antiendothelial cell antibo
17、dies, AECA) 可见于WG、MPA、大动脉炎、川崎病，以及伴有血管炎的系统性红斑狼疮和类风湿关节炎.AECA的检出率约在59% 87%之间，其中以川崎病的检出率最高。而动脉粥样硬化等心血管疾病却很少检测出此抗体。,抗内皮细胞抗体（AECA）,免疫损伤机制主要有: 抗内皮细胞抗体（AECA）和ANCA损伤内皮细胞。AECA通过补体介导或细胞毒性反应引起内皮细胞的损伤和溶解。 AECA的水平还与疾病的活动性有关。,血管炎的病理诊断,病 理,血管炎可以累及体内任何血管，根据侵润细胞的种类与病理特点可分为：坏死性血管炎；淋巴细胞肉芽肿性动脉炎；巨细胞血管炎；白细胞破碎性血管炎。这些病变构成血管
18、狭窄或管壁瘤样变，使局部组织缺血。,WG病理学特点,WG典型的炎性病变包括坏死、肉芽肿和血管炎。,WG鼻和副鼻窦病理,头颈部可获得的病理组织(多来自鼻和副鼻窦)较少，以此来表现WG的所有病理学特点有困难。血管炎、坏死以及肉芽肿炎症三者之间有所重叠只可见于三分之一到一半的病理标本。血管炎和坏死同时出现只见于五分之一的活检标本。血管炎和肉芽肿炎症同时出现的频率也大约是五分之一。,WG肺部病理,支气管活检很少能够诊断(不足7%)，而在开放性肺活检的病例，约90%可见血管炎，肉芽肿、坏死三者的结合。尽管如此，支气管镜与支气管活检对于诊断以及排除细菌、分枝杆菌或真菌感染仍有价值，这些感染可出现类似WG的
19、症状或使WG恶化。,WG肺部病理,外科活检及尸检中有报道35%至40%的WG病例可出现毛细血管炎的病理表现。一项研究发现11名出现弥漫性肺出血的WG患者，全部有毛细血管炎。毛细血管炎并没有诊断特异性在系统性红斑狼疮、免疫复合物相关性血管炎、皮肌炎、RA、过敏性紫癜甚至支气管肺炎都有过对毛细管炎的描述。,WG肾病理,WG肾病以局灶性、节段性肾小球肾炎为特征。可以看到不同程度的纤维素样坏死及增生性改变。新月体和硬化性改变经常见于不可逆的肾脏病变。真正的中等大小肾血管炎只是偶尔可见 (3%至5%)，肉芽肿同样少见(3%)。免疫病理一般为无或寡免疫球蛋白和补体沉积，部分可出现C3c沉积；也可发生于其他
20、有免疫球蛋白和补体沉积病。,血管炎的特殊表现,动脉瘤Takayasu ArteritisGiant cell arteritis/ Temporal arteritisClassic polyarteritis nodosaBechet disease,血管炎的特殊表现,咯血Takayasu ArteritisGiant cell arteritis/ Temporal arteritisWegener granulomatosisChurg-Strauss syndromeMicroscopic polyangiitisBechet disease,血管炎的特殊表现,心梗Takayasu A
21、rteritisGiant cell arteritis/ Temporal arteritisWegener granulomatosisChurg-Strauss syndromeMicroscopic polyangiitisBechet disease,血管炎的特殊表现,肺毛细血管炎和肺间质纤维化:Wegener granulomatosisChurg-Strauss syndromeMicroscopic polyangiitis,ANCA相关性血管炎诊断,ACR韦格纳肉芽肿分类标准（1990）,CSS分类标准（ACR，1990）,MPA无统一诊断分类标准,中老年，以男性多见；肾脏损
22、害表现：血尿、蛋白尿、急进性肾衰；伴有肺或肺肾综合征的临床表现；伴有关节、眼、耳、心脏、胃肠道等多器官受累表现；p-ANCA阳性；肺、肾活检病理表现。,以下情况有助于MPA诊断：,ANCA血管炎诊断要点,多系统病变是牢记“一元论”观点如出现无法解释下列情况应考虑血管炎的可能：多系统损害；进行性肾小球肾炎或肾功能损害；肺部多变阴影或固定阴影/空洞；多发性单神经炎或多神经炎；不明原因发热；缺血性或淤血性症状和体征；紫癜性皮疹或网状青斑；血沉增快，CRP升高；不明原因贫血；ANCA阳性；抗内皮细胞抗体阳性。,血管炎的诊断标准只是分类标准系统性血管炎的诊断需根据临床表现、实验室检查、病理活检资料及影像
23、学资料包括X胸像、血管造影、CT/MRI等综合判断，以确定血管炎的类型及病变范围。,血管炎临床表现共同点,S表示皮肤（skin） K 表示肾脏(kidneys)L 表示肺(lungs)E 表示耳鼻喉(ears, nose, and throat),N表示神经（nerve）如有以上3个系统受累应考虑血管炎诊断,SKLEN,426 patients,：Wegeners granulomatosis，87 (20.4%) Microscopic polyangiitis，337 (79.1%) Churg-Strauss syndrome，2 (0.5%) All patients had mult
24、isystem involvement. kidney involvement，371 (87.1%) lung involvement，260 (61.0%) Renal involvement ： MPO-p-ANCAPR3-c-ANCAThe one（ 13.1% ）and five year （22.4%）death ratesThe end stage renal disease at one（15.9%）and five years（27.1%） Conclusions: AAV is not a rare autoimmune disease in Chinese people.
25、 Kidney and lung were the most vulnerable organs.,M Chen Postgraduate Medical Journal 2005;81:723-727,Renal Division and Institute of Nephrology, Peking University First Hospital, Beijing，,Characteristics of Chinese patients with ANCA-associated systemic vasculitides,234 patients ：99（ 65 years),135
26、younger patientsThe older patients ：MPO-p-ANCA，94.9% The younger patients：MPO-p-ANCA，80.0%The older patients：MPA ,79.8% ；WG,18.2% ； RLA,0% The younger patients: MPA,50.4%；WG,37.8%；RLA, 11.1%Pulmonary involvement： The older The youngerConclusion：compared with younger patients, older patients with AAV
27、 had more severe and more prevalent pulmonary lesions, which might contribute to subsequent pulmonary infections after the initiation of immunosuppressive therapy. Age and pulmonary infection were independent predictors of death.,ANCA-associated vasculitis in older patients,M Chen；Department of Medi
28、cine, Peking University First Hospital, Beijing, China.,500 Chinese patients with AAV. 89 WG: MPO-ANCA positive（60.7%) PR3-ANCA positive (38.2%) . Patients with MPO-ANCA had multisystem involvement. The prevalences of arthagia, skin rash, ophthalmic and ear involvement： patients with MPO-ANCA (20.44
29、6.3% ） patients with PR3-ANCA （27.870.6%）CONCLUSION: Patients with MPO-ANCA positive WG were not rare in Chinese.,M Chen； Renal Division and Institute of Nephrology, Peking University First Hospital. Kidney Int, November 1, 2005; 68(5): 2225-9.,Characteristics of Chinese patients with Wegeners granu
30、lomatosis with anti-myeloperoxidase autoantibodies,治疗,诱导缓解治疗维持缓解治疗复发治疗,诱导缓解治疗,目标：力求获得完全缓解而减少复发。方案：CTX联合糖皮质激素（WG和MPA证据1A，CSS证据1B，推荐等级AEULAR）免疫抑制联合血液净化（严重肾病能加快肾功能恢复，证据1B，推荐等级AEULAR）生物制剂,诱导缓解治疗,高剂量激素是诱导缓解的基础：起始1mg/kg/d，46周后减量，三月内减至20mg/d，半年减至10mg/d，小剂量（10mg/d）维持1.52年甲泼尼龙冲击：0.51.0/d, 35天（重要脏器受损：细胞新月体肾炎、
31、肾小球和血管纤维素样坏死、严重肺泡出血）联合CTX，不主张单独使用激素：CTX2mg/kg/d, 36月；CTX0.75/m2 (0.61.0)/月，6次后可延长至912次。冲击较口服有更好缓解率和低副反应，复发风险高。,CTX联合糖皮质激素,诱导缓解治疗,MTX联合激素：用于无严重脏器损害患者（1B，B）MTX起始15mg/周，12月逐渐加至2025mg/周。MMF联合激素：11.5/d，69月后逐渐减量维持缺乏证据，推荐为维持缓解方案。,其他免疫抑制剂联合糖皮质激素,诱导缓解治疗,适用症：进行性肾功能损害、细胞新月体肾炎、严重 肺出血、高ANCA滴度。方案：免疫抑制剂联合血浆置换：置换血浆
32、5060ml/kg/d, 连续57天改为隔日或数天1次至活动降低， ANCA滴度下降（1B，A）免疫抑制剂联合免疫吸附：采用葡萄球菌蛋白A吸附IgG性致病抗体，可代替血浆置换。,免疫抑制联合血液净化,诱导缓解治疗,适用症：上述治疗无效的难治性患者。方案：免疫抑制剂联合抗CD20单抗：促进B细胞凋亡，阻断B细胞抗原呈递、产生抗体，激活T细胞。释放细胞因子作用。免疫抑制剂联合TNF拮抗剂：依拉西普、英夫利西单抗、阿达木单抗 。,生物制剂,维持缓解治疗,目标：控制复发、减少药物毒副作用疗程：24年以上激素用量：强的松10mg/d。CTX联合激素：CTX0.61.0/次，23月一次，维持1.52年。A
33、ZA联合激素： AZA2mg/kg/d，1年后减为11.5mg/kg/d（1B，A）。MTX联合激素： MTX2025mg/周，适用于血肌酐177mol/L，疗效同AZA联合激素（2B，B）来氟米特联合激素：2030mg/d，1.5年以上适用于WG （2B，B） 。MMF联合激素： MMF 0.751.0/d 。,复发治疗,目标：预防为主、减少药物毒副作用方案：个体化原则因用药不规则，过早减药、停药，出现较大复发按诱导治疗方案。规则用药出现小的复发或病情波动，可适当增加激素和免疫抑制剂用量，起效后减量。查找复发诱因：感染鼻腔寄生金黄色葡萄球菌是WG复发常见原因，口服磺胺类药物或局部使用莫匹罗星 。,谢谢,
