1、乙型肝炎治疗进展,近十年进展核心： 认识、重视抗病毒治疗的作用。近五年进展核心： 核苷类药物耐药的预防与处理。,慢性乙肝治疗目标,乙型肝炎的自然病程,免疫耐受期 免疫清除期 静止期/再活动期,免疫状态与疾病分期,HBV-DNA,肝脏炎症,免疫清除期,慢性乙肝自然史,水平,时间,免疫耐受期 免疫清除期 低复制期,治疗时机,DNA,炎症,乙型肝炎抗病毒的适应症,“免疫清除期”是抗病毒治疗的时机 以患者ALT2正常值上限（ULN）来判断患者是否处于免疫清除期的重要依据 。 HBeAg阳性，HBV DNA1105拷贝/ml，ALT2ULN；或者ALT2ULN，但肝组织学组织炎症坏死程度分级2（G2）时
2、，应考虑进行抗病毒治疗。,HBeAg阴性，当HBV DNA1104拷贝/ml，ALT2ULN；或者ALT2ULN，但肝组织学G2时，应考虑进行抗病毒治疗。 肝硬化或肝衰竭患者的抗病毒治疗的指征可放宽。,规范乙型肝炎的抗病毒治疗,乙型肝炎的抗病毒与不抗病毒治疗都有风险！风险主要与不规范用药有关。 免疫功能正常与免疫功能低下者，在进行抗病毒治疗的目的、适应症、药物选择、疗程等方面均有不同。,特殊病例肝损害的原因,原发病相关的影响 药物性肝损害 乙型肝炎的活动,HBV再激活的定义和诊断,1975年 Wands1HBsAg阴性/抗-HBs阳性患者显示抗-HBs丢失伴随HBsAg重现HBsAg阳性患者血
3、清HBsAg滴度增加；2000年 Yeo等2细胞毒性化学治疗期间或之后立即出现肝炎，伴随HBV水平增加不小于10倍或绝对值达9log10拷贝/ml，并排除其他病毒感染 HBV再激活,各类型肿瘤再激活发生率,再激活定义： HBV DNA 106 c/ml 且 ALT ,40,13,13,20,13,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,HBsAg+ve患者中出现HBV再激活百分比(%),淋巴瘤,GI 肿瘤,乳腺癌,肺癌,其它,Yeo W et al. J Med Virol 2000; 62: 299307.,化疗中HBV再激活的自然史,化疗后时间（周）,0,4,8,12,16
4、,20,24,28,32,36,52,100,化疗甾体类固醇,HBV DNA,中性粒细胞减少恢复停用类固醇,恢复,急性肝衰竭,坏死,慢性肝炎,肝硬化,急性肝炎,ALT,免疫抑制,免疫反跳,发生HBV再激活的原因,肿瘤本身：恶性肿瘤(如淋巴瘤) 本身即有免疫抑制的作用。化疗药物影响：不同的化疗药物，不论是传统的细胞毒药物(如环磷酰胺，甲氨蝶呤等)还是抗B（如利妥昔单抗）或抗T单克隆抗体等生物应答调节剂，均有不同的免疫抑制功能。化疗后：化疗结束后的免疫重建过程又造成对肝细胞的损伤。,激活的病毒学原因,免疫与复制HBsAg阴性的乙型肝炎现象（变异？）cccDNA,HBV 再激活的危险因素,免疫抑制水
5、平 类固醇（乳腺癌等肿瘤的化疗） 细胞毒化疗（乳腺癌、胃癌、肺癌等肿瘤的化疗）利妥昔单抗（非霍奇金淋巴瘤等肿瘤的化疗）免疫功能重建撤除类固醇 中性粒细胞减少症恢复血清病毒学与免疫学状态（检测的重要性!）HBsAg及抗HBcHBV DNA水平HBeAg状态,治疗中监测和优化治疗的节点,Santantonio et al, 2002,PCR,hybridization,ALT,HBV DNA,病毒学突破,临床耐药,突破,病毒学,生化学,6,12,months,主张主动应对而非被动处理，关键是节点的选择！,ALT,突破时?,24周？,初始或4周？,控制HBV再激活的治疗方法,1 Lau GK et
6、al. Gastroenterology 2003; 125： 17429. 2 Yeo W et al. J Clin Oncol 2004; 22： 92734.,免疫功能低下者的抗病毒指征,对于免疫功能低下的特殊HBV感染人群，即使ALT、HBV DNA正常也应进行抗病毒治疗（选择核苷类）的观点已为人们所接受。,免疫抑制治疗的影响,水平,时间,化疗开始,预防性抗病毒,DNA,炎症,化疗结束,乙型肝炎抗病毒治疗药物,干扰素（普通、长效）拉米夫定(LAM)、阿德福韦酯(ADV)、恩替卡韦(ETV)、替比夫定(LdT)。胸腺肽(日达仙）？中医中药？,核苷(酸)类似物,左旋核苷类 无环磷酸核苷类
7、 拉米夫定 (LAM) 阿德福韦 (ADV) 替比夫定 (LdT) 替诺福韦 (PMPA) 环戊烷类恩替卡韦(ETV),核苷类的剂量、疗程,阿德福韦酯不得增加剂量！拉米夫定不应减量使用。恩替卡韦则初治与复治时，剂量不同(初治0.5mg/d，复治1mg/d)。,疗程宜长，出现治疗终点：E系统血清转换（大三阳小三阳），在终点出现后再用药半年至一年。要有长期用药的心理、经济准备。重视耐药株的监测及耐药的处理。,挽救治疗思路,抗病毒治疗（核苷类药物）抗炎护肝治疗 联苯双酯、双环醇、健肝灵 苦参碱 思美泰 还原型谷胱甘肽,监测现状！,140例，HBV病毒标志物总测定频次为298.21341.00（天）。基线HBV DNA总测定率为68.57%，HBV DNA总测定频次为217.99348.17（天/次）。,
