1、肾病综合征高脂血症机理,低蛋白血症肝细胞间胶体肾透压 甲羟戊酸在肾内分解胆固醇前体,脂质合成,清除降解,尿丢失脂代谢辅助物质(LPL,LCAT等),LDL受体,血脂与脂蛋白,关于“血脂合适水平”的描述,中华心血管病杂志2007;35(5):390-413,NCEP ATP (2001)中国成人血脂异常防治指南 (2007),单位：mg/dL,中国 美国,新近的血脂指南 (包括2009加拿大指南和2011 ESC/EAS指南) 均没有既往指南中(包括2001 NCEP ATP 和2007中国指南) “血脂合适水平”的描述； 这源于近年来血脂水平“分层管理”观念的深入人心,血脂异常患者开始治疗标准
2、值及治疗目标值mg/dl(mmol/L),LDL-C 80(2.07),LDL-C 80(2.07),LDL-C 80(2.07),TC 120(3.1),TC 160(4.14),TC 160(4.14),极高危：急性冠脉综合征，或缺血性心血管病合并糖尿病,LDL-C 100(2.6),LDL-C 100(2.6),LDL-C 100(2.6),TC 160(4.14),TC 160(4.14),TC 160(4.14),高危：CHD或CHD等危症，或10年危险性1015,LDL-C 130(3.41),LDL-C 160(4.14),LDL-C 130(3.41),TC 200(5.2),
3、TC 240（6.21）,TC 200(5.2),中危：(10年危险性5-10),LDL-C 160(4.14),LDL-C 190(4.92),LDL-C 160(4.14),TC240(6.21),TC270(6.99),TC240(6.21),低危：(10年危险性5%),治疗目标值,药物治疗开始,TLC开始,危险等级,2011 ESC/EAS指南对于血脂干预靶点的推荐,European Heart Journal 2011;32:17691818,LDL-C：目前所有指南均将其作为首要干预靶点； HDL-C：新指南明确指出尽管HDL-C和CVD风险相关，但目前尚不支持将其作为干预靶点；,
4、血脂降不下怎么办?,1.量变决定质量，增加他汀的用量？2.换换更健康，更换另一种他汀类药物？3.强强联合，联合用药？4.抓根本？先治疗肾综？,3步递增法,他汀存在难以逾越的他汀“6原则”,他汀的起始剂量,1st,2nd,3rd,剂量加倍,LDL-C的降幅 %,5-6%,5-6%,5-6%,Bays H, Dujovne C. Expert Opin Pharmacother. 2003 ;4(5):779-90.,他汀类药物剂量加倍1次LDL-C的降幅仅增加5%-6%,“6原则”是他汀治疗“致命的弱点”,Knopp RH. N Engl J Med. 1999;341(7):498-511.
5、Stein E. Am J Cardiol. 2002;89(5A):50C-57C.,0,10,30,50,80,他汀剂量 (mg),LDL-C降低 (%),他汀“6原则”,20,40,70,60,降低6%,进一步降低18%的LDL-C,8倍剂量！,8倍剂量,降低6%,降低6%,STELLAR研究：起始剂量他汀的降脂效应已决定其约70%的最大效应,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册,83%最大效应,72%最大效应,62%最大效应,68%最大效应,起始剂量的效应,Jones PH, et al. Am J Cardiol. 2003;92(2):152-60.,themegallery,Co
6、mpany Logo,1997年，德国拜耳公司将独立开发的降血脂新药Baycol（西立伐他汀，商品名：“拜斯亭”）推出美国市场，因其降脂效果很好，当年，即开出了200多万张处方。正当拜耳信心满满地准备与美国制药巨头放手一搏之时，意想不到的事发生了。在2001年，美国FDA药物不良反应监测中心接到全美各地发来的有关Baycol存在严重不良副作用的多起事故报告，在美国服用这一降脂药的病人中，共计发现有400多例横纹肌溶解症，其中31人不治身亡。之后，拜耳主动将其撤出国际市场。 引起世界震惊的横纹肌溶解事件并非因单纯使用Baycol所引发，而是美国和欧洲一些医生为了能以最快的速度将患者的血脂降下来，
7、而将另一种降脂药物吉非罗齐与Baycol合用，从而加剧了后者的横纹肌溶解副作用。,拜斯亭事件,ACCESS研究：即便剂量增加，大部分患者还是不能达标,Ballantyne CM et al. Am J Cardiol. 2001;88(3):265-9.,血脂异常的药物治疗,其他调脂药,普罗布考 可使血浆TC降低20%-25%, LDL-C降低5%-15%, 而HDL-C也明显降低(可达25%)。主要适应于高胆固醇血症尤其是纯合子型家族性高胆固醇血症。该药虽使HDL-C降低, 但可使黄色瘤减轻或消退,动脉粥样硬化病变减轻。常用剂量为0.5g, 2次/d。-3脂肪酸（鱼油） 主要为二十碳戊烯酸(
8、EPA，)和二十二碳已烯酸(DHA)，海鱼油的主要成分，制剂为其乙酯。当用量为2-4g/d时，可使TG下降25%-30%。主要用于高甘油三酯血症；可以与贝特类合用治疗严重高甘油三酯血症，也可与他汀类合用治疗混合型高脂血症。,themegallery,Company Logo,代表药物,themegallery,Company Logo,他汀类药物体内处置比较（1）,他汀类药物体内处置比较（2）,FDA:氟伐他汀发生药物间相互作用的危险最低,半数以上的他汀相关性横纹肌溶解与合用药物间的相互作用有关,药物间相互作用,无药物间相互作用,* 基于标签,环孢素,烟酸,大环内酯类抗生素,唑类抗真菌药,药物
9、种类,氟伐他汀,阿托伐他汀,洛伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,罗苏伐他汀*,维拉帕米,选自 Corsini A. Cardiovasc Drugs Ther 2003;17:257277.,Thompson PD et al. JAMA 2003;289:16811690,他汀类药物对脂质和脂蛋白影响的比较,-2535%,48,-55%,-42%,80,-2030%,48,-48%,-37%,80,40,-1525%,48,-41%,-32%,80,40,20,-1020%,48,-34%,-27%,80,40,40,20,10,-1015,48,-27,-22,40,20,20,10,TG,HD
10、L-C,LDL-C,TC,氟伐他汀,普伐他汀,洛伐他汀,辛伐他汀,阿托伐他汀,脂质和脂蛋白的改变水平,他汀类药物(mg),目前中国临床可用他汀：仅阿托伐他80mg降LDL-C幅度50%,阿托伐他汀10-80mg,瑞舒伐他汀5-20mg,辛伐他汀5-40mg,洛伐他汀10-80mg,-33%,普伐他汀10-40mg,氟伐他汀20-80mg,-33%,-45%,-37%,-48%,-55%,瑞舒伐他汀在中国批准的最大使用剂量是20mg/日辛伐他汀80mg的肌肉安全性受到FDA和SFDA警告，临床很少使用,M R Law, BMJ. 2003;326:1423,National Kidney Fou
11、ndation. Am J Kidney Dis. 2007;49(suppl 2):S1-S180.,CKD患者他汀治疗剂量调整建议,瑞舒伐他汀不良事件发生率（横纹肌溶解、蛋白尿/肾病、或肾衰）均显著高于其他他汀（P0.001） 。62%瑞舒伐他汀相关的不良反应发生在10mg/日剂量。,Circulation 2005;111;3051-3057,FDA上市后分析：瑞舒伐他汀不良事件显著高于其他他汀（除外西立伐他汀）,指定时间内（2003.10.1-2004.9.30）向FDA报告的所有不良事件,上市后一年向FDA报告的所有不良事件,管理他汀肌肉安全性：美国FDA给出的辛伐他汀使用限制,服用
12、下列药物时不要使用辛伐他汀:,服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过10mg,伊曲康唑酮康唑红霉素克拉霉素泰利霉素HIV蛋白酶抑制剂奈法唑酮,服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过20mg,吉非罗齐环孢菌素达那唑,服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过40mg,胺碘酮 维拉帕米,地尔硫卓,fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm204882.htm,调脂药物的联合应用,抑制肾小球系膜细胞增殖,Linda F. Fried Kidney International 2008; 74,
13、 571576,抑制TGF-生成，并减少细胞外基质,抑制MCP-1生成 (减少巨噬细胞浸润),减少炎症反应和氧化应激,改善足细胞损伤,对内皮功能和血管舒张功能的血流动力学作用,改善肾脏血管疾病,他汀具有肾脏保护作用的可能机制,慢性肾病相对危险降低 = 32%(绝对危险降低 = 4.1%)HR = 0.68 (95% CI 0.55, 0.84)P = 0.0003,阿托伐他汀 10 mg (n=1505),阿托伐他汀 80 mg (n=1602),从TNT-CKD亚组看：CHD合并CKD患者强化他汀治疗获益更多,阿托伐他汀 10 mg (n=3324),阿托伐他汀 80 mg (n=3225)
14、,eGFR正常相对危险降低 = 15%(绝对危险降低 = 1.4%)HR = 0.85 (95% CI 0.72, 1.00)P = 0.049,From David Waters Slides,32%,P=0.0003,主要终点：自基线到52周的尿蛋白/肌酐比值改变次要终点：自基线到26、52周的肾功能和血脂变化的关系评估自基线到26周和52周的GFR改变,2010年6月 第47届欧洲透析和移植大会报告 medscape/viewarticle/724583,2010肾脏安全性观察：PLANET研究 比较瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对肾脏影响,-30,-20,-10,0,10,阿托伐他汀40/80
15、mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg,5%,5%,24.6%,10%,10%,P=0.003,2010年6月 第47届欧洲透析和移植大会报告 medscape/viewarticle/724583,尿蛋白/肌酐的改变(%),P=NS,P=NS,12.6%,P=0.033,对尿蛋白排泄的影响：阿托伐他汀40/80mg显著减少，瑞舒伐他汀40mg无显著变化,2010年6月 第47届欧洲透析和移植大会报告 medscape/viewarticle/724583,eGFR改变 (mL/min),-8,-6,-4,-2,0,P=0.01,P=0.0002,-3.7,-7.29,-1-2,P=N
16、S,P0.03,-2.71,-3.30,-1.74,P=NS,P=NS,阿托伐他汀40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg,对肾功能的影响：阿托伐他汀40/80mg组不显著影响肾功能，瑞舒伐他汀组eGFR明显下降,Dick de Zeeuw进一步指出他汀对肾脏的影响不是 “类效应”，研究结果表明，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀确实对保护肾脏及肾功能方面有不同的影响,基于目前的研究结果，PLANET研究者Dr. deZeeuw 建议“如果考虑给这类患者使用他汀，就不应给予瑞舒伐他汀治疗”,medscape/viewarticle/724583,PLANET I,II 结果提示：他汀肾脏保
17、护存在“异质性”,致FDA的一封信，建议可定撤除市场：服用瑞舒伐他汀患者的肾脏损伤发生率是服用其他他汀患者的75倍。(Letter to FDA Renewing Call for Crestor to Be Removed From Market. Rate of Kidney Damage in Crestor Patients Is 75 Times Higher Than in Patients Taking Other Cholesterol Drugs, 2004),瑞舒伐他汀的肾脏“问题”一直被关注,美国FDA内分泌和代谢药物咨询委员会(7/9/03),“ 瑞舒伐他汀是一种会使部
18、分患者出现蛋白尿的药物，有可能在1年或两年后引起肾小管疾病，可能有2%或4%的患者最终会损害肾小球。 许多肾小管毒性作用需要数年即可出现损害，锂就是一个有慢性肾毒性作用的例子.”,J Am Soc Nephrol 2006; 17: 20062016,27项研究，39,704名受试者,阿托伐他汀,普伐他汀,辛伐他汀,其他,汇总,荟萃分析：他汀显著减少eGFR降低1.22ml/min/年,白蛋白 (g/24h),蛋白 (g/24h),白蛋白/肌酐比 (mg/g),蛋白/肌酐比 (mg/g),汇总,荟萃分析：他汀显著减少白蛋白尿或蛋白尿,J Am Soc Nephrol 2006; 17: 200
19、62016,27项研究，39,704名受试者,VG Athyros, et al. J Clin Pathol.2004;57: 728-734.,未使用他汀（n=704）,其他他汀（n=97）,阿托伐他汀（n=783）,-5.2%,12%,P0.0001 vs. 基线,P0.0001 vs. 基线,P=0.003 vs. 基线,肌酐清除率变化百分比 (）,4.9%,12,9,0,6,3,-3,-6,GREACE-肾功能亚组同样证实：阿托伐他汀治疗能显著延缓肾功能减退,N = 56 例慢性肾病患者 (平均年龄55.6岁) 基线LDL-C 198mg/dL； 基线UPE 2.2g/24h；CrC
20、l 50.4ml/min,1 年,优化治疗 ACEI, ARB, 或二者均用 BP 140/90 mm Hg (随访1年 BP: 133/84 mm Hg) 饮食 低钠 低蛋白 低胆固醇 低脂肪,优化治疗不加阿托伐他汀 (n=28),优化治疗加阿托伐他汀 * (n=28),优化治疗,1 年,主要终点： 尿蛋白排泄率 (UPE) 改变 肌酐清除率 (CrCl) 改变,Bianchi et al. Am Journal Kid Dis. 2003;41(3):565-570.,* 阿托伐他汀最大剂量可增至40 mg，使得LDL-C水平降至 120 mg/dL 或与基线相比LDL-C下降40%,阿托
21、伐他汀对蛋白尿和肾病进展的影响,加阿托伐他汀,不加阿托伐他汀,Bianchi et al. Am Journal Kid Dis. 2003;41(3):565-570.,尿蛋白排泄率 (UPE) 改变,肌酐清除率 (CrCl) 改变,在RAAS作用基础上，阿托伐他汀显著减少蛋白尿，延缓肾病进展,2010大规模荟萃分析 eGFR和蛋白尿与全因死亡及心血管死亡密切相关,入选14项白蛋白/肌酐(ACR) 测量研究 (n=105,872)；7项eGFR测量研究 (n=1,128,310),Lancet 2010; 375: 207381,eGFR和蛋白尿与全因死亡及心血管死亡密切相关,全球大规模心肾
22、保护研究评估降胆固醇对肾功能不全患者的心血管事件影响,入选患者：慢性肾功能不全病人(n=9,438)，其中非透析病人6,247例,Slides from medscape/cardiologyAm Heart J 2010;160:785-794.e10,降胆固醇治疗显著降低慢性肾功能不全患者的主要动脉粥样硬化事件,主要动脉粥样硬化事件包括冠脉死亡、MI、非出血性卒中、所有血管重建,安慰剂,依折麦布/辛伐他汀,事件发生率（%）,随访时间（年）,Slides from medscape/cardiologyAm Heart J 2010;160:785-794.e10,透析和非透析患者获益程度相似,与肾功能状态相关的动脉粥样硬化事件风险,依折麦布/辛伐他汀(n=4650),安慰剂(n=4620),非透析者(n=6247)透析者(n=3023),主要动脉粥样硬化事件,RR & 95%CI,透析与非透析者获益无异质性P=0.25,依折麦布更好 安慰剂更好,16.5%,P=0.0022,他汀疗效与慢性肾功能不全严重程度无关,Slides from medscape/cardiologyAm Heart J 2010;160:785-794.e10,
