1、,仿制药一致性评价中的 杂质溯源,杂质分析之难,PPT模板下载： 行业PPT模板： 节日PPT模板： PPT素材下载： PPT图表下载： 优秀PPT下载： PPT教程： Word教程： Excel教程： 资料下载： PPT课件下载： 范文下载： 试卷下载： 教案下载： PPT论坛：,为什么受伤的总是分析,山东创新药物研发有限公司邵涛明2018-10-23,杂质审评-我的认识,1,2008后 0.1%时代 大家开始重视指导原则,2011年 潜在杂质时代 几乎所有的项目被要求研究潜在杂质,2008前 0.5%时代 有法不用依,2013年 遗传毒性杂质时代 磺酸酯类杂质,2015年 遗传毒性杂质
2、警示结构时代 带有遗传警示结构的杂质,2017年 元素杂质 吸入剂、注射剂、口服,一千个人眼里有一千个哈姆雷特一千个人眼里有一千种杂质研究方式,杂质是什么,2,按杂质化学类别和特性，分为：有机杂质、无机杂质、有机挥发性杂质。按其来源，分为：一般杂质和特殊杂质。按其毒性，分为：毒性杂质和信号杂质。除主成分之外的其他物质均为“杂质”，因为他们影响了药物的纯度。粒度、晶型、异构体也同样会影响生物利用度和安全性。任何影响药品纯度的物质都是杂质。,有毒溶剂试剂-大孔树脂(2007年),3,工艺如使用大孔吸附树脂，需对终产品中树脂中引入的残留溶剂进行研究。苯、甲苯、二甲苯、苯乙烯、烷烃类(正己烷)、二乙基
3、苯类(1 ,2二乙基苯)及其他可能溶剂进行研究。,有毒溶剂试剂-共存物(2011),4,TOP TEN DEFICIENCIESNew Applications for Certificates of Suitability -2011,丙酮、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、二甲苯、正己烷、石油醚中苯的共存物研究。国内的公开要求，起于艾司奥美拉唑钠审评资料中，关于乙醇中苯的研究。上述溶剂合成很难避免，因此，几乎苯的研究成为了必然。三氯甲烷中的四氯化碳，乙腈中的氢氰酸,常见杂质-构造异构,5,邻、间、对的异位取代 来自起始物料的异位取代，来自反应过程的异位取代。异位取代是重要的难以避免的工艺杂质。采用
4、五氟苯基柱或全氟C8柱进行分析，一般可获得良好的分离。碳链异构和异类异构(官能团异构)这样的一般作为一般杂质控制。,常见杂质-旋光异构,6,异构体和对映异构体一些非对映异构体也可在ODS下得到分离。对映异构体一般需要采用手性填料的色谱柱进行分析。,常见杂质-顺反异构,7,由C=C双键、CC叁键、C=N双键、N=N双键或脂环等不能自由旋转的官能团所引起。顺反异构体，它在物理、化学、生物性质上具有明显的区别，是典型杂质。HPLC分离比较容易，一般ODS柱即可分离。,常见杂质-互变异构,8,醛、酮分子中由于羰基的影响，-H变得活泼，具备互变异构的性质，并且具备了酸性。在溶液中有-H的醛、酮是以酮式和
5、烯醇式互变平衡而存在的。,烯醇式具备了羟基极性基团，所以两者在HPLC往往会得到分离。烯醇式具有酸性，不同的pH值将使两者产生分离。“为了避免酮式的出现，应采用更高的pH值、增加有机相，使用低柱温。反之则向酮式转化。”作为杂质研究则希望两者分离(当然有时也不希望出现分离)；作为主成分则希望互变减少。,制剂中的杂质一、制剂中的常见杂质二、API与“外来物”的杂质三、遗传毒性杂质四、包材中的杂质五、元素杂质,一、制剂中的常见杂质,杂质溯源-酯和内酯的水解,1,阿托伐他汀钙,USP41杂质H(Q1.0%),杂质H是API的脱水物，在原料中相对稳定，在辅料的影响下，变得较为不稳定。在溶液状态的降解实验
6、中，水的过量存在，促使向形成水解产物边平衡。,杂质溯源-酯和内酯的水解,2,阿司匹林制剂也要严控水分。游离水杨酸(Q0.3%)为 CQAs。,阿司匹林在酸性和碱性条件下都可以水解，生成乙酸和水杨酸。碱水解：碱水解往往要远快于酸催化的水解，因为氢氧根离子是一个强大的亲核基团，并且直接反应。酸水解：一个质子不得不“寻找”一个碱性原子相互作用，并“等待”水分子接近羰基碳才能水解。,杂质溯源-酰胺类,3,酰胺易受酸或碱催化水解形成羧酸和胺。其中内酰胺，二酰亚胺，环状二酰亚胺和酰基肼均易发生水解。酰胺比其相应的酯稳定，因为对于酯，酰胺是一个更难离去的离去基团。相对于酯，酰胺增强的稳定性也是因为部分氮孤对
7、电子离域到了酰胺的羰基上。一般单纯的水不足以显著的速度水解大多数酰胺。需要延长加热，甚至与酸性或碱性催化剂一起才能引起较大的降解。,杂质溯源-酰胺类(水解),4,-内酰胺是经典的酰胺水解反应。,杂质溯源-酰胺类,5,巴氯芬加热失水变成巴氯芬内酰胺， 内酰胺水解变成巴氯芬。,杂质溯源-酰胺类(水解),6,阿莫西林可以发生酰胺水解、脱羧反应，生成相应的杂质。,杂质溯源-酰胺类(水解、聚合),7,阿莫西林聚合,阿莫西林水解的羧酸于另一分子的阿莫西林聚合，继而形成多聚物。,杂质溯源-氨基甲酸酯类(水解),8,氯雷他定可以发生类似于酰胺的水解。,杂质溯源-羧酸类(脱羧),9,加热、碱性条件、加热+碱性条
8、件均可发生脱羧反应。,杂质溯源-腈类(水解、氧化),10,当溶液的pH大于7。使用乙腈作为共溶剂用于过氧化氢的破坏性试验可能导致异常迅速的氧化。,杂质溯源-腈类(水解),11,西咪替丁的水解,杂质溯源-胺类,12,胺与甲醛反应,胺也可能与痕量级的甲醛(或其他偶然存在的醛类)反应形成半缩醛胺，可能脱水成亚胺和/或与其他胺或亲核试剂交联。辅料碳水化合物、聚乙二醇或聚山梨酯类(乙二醇重复单元的聚合物辅料)是一种常见的甲醛来源，甲醛源自聚合链的氧化分解。,13,著名的美拉德反应，就是乳糖与伯胺的反应。乳糖开环以后就以醛的形式存在，是一种活性醛。与胺结合后，形成缩醛胺，经过一系列的转化，造成了乳糖的变色
9、。,杂质溯源-胺类(叔胺的氧化),14,杂质溯源-胺类(叔胺的氧化),15,N-氧化物的形成，是片剂中的粘合剂聚维酮和崩解剂交联聚维酮中残留的过氧化物的结果。,杂质溯源-胺类(叔胺的氧化),16,一般认为叔胺氧化物是相对稳定的氧化降解的终端产物。但是一些胺氧化物可以很容易进一步降解成其他产物。,杂质溯源-胺类(氧化),17,仲胺或伯胺被氧化成羟胺，进一步氧化成亚胺。如果是伯胺会氧化成亚硝基，如果存在-H，则进一步形成肟。如果是芳胺，又出来一个遗传毒性杂质芳亚硝基化合物。,杂质溯源-亚胺类（氧化、水解）,18,甲胺、二甲胺是毒性杂质需要进行控制。,杂质溯源-肼类(水解),19,肼(R)2- N-
10、 N-(R)2与胺相似，容易水解和氧化，最终形成醛和肼。生成物肼是基因毒性警戒结构。,杂质溯源-肼类(水解),20,异烟肼在酸碱条件下均能水解成4-甲酸吡啶和肼。,杂质溯源-硝基类（光解、氧化）,21,硝基易受光化学影响，导致不稳定。硝苯地平(nifedipine)发生硝基降解反应。同时二氢吡啶氧化成吡啶。在紫外线以及可见光照射下，硝苯地平的硝基迅速转化成亚硝基化合物。伴随着芳构化，形成取代的吡啶环。由二氢吡啶变成了吡啶。在氧分子存在的情况下，亚硝基官能团再氧化成硝基衍生物。,杂质溯源-磺酰类(酸水解),22,磺酰胺普遍容易酸水解，但在碱性条件下不容易水解。磺酸具有良好的离去基团能力。伯醇与N
11、,N-二取代磺酰胺反应迅速，产生磺酸酯。磺酸酯是众所周知的遗传毒性杂质。,磺酰胺不容易氧化因为硫已经完全被氧化了。,杂质溯源-磺酰类(脱磺酰胺),23,布林佐胺谁溶液在光照条件下，发生磺酰胺的裂解，形成相应的脱磺酰胺化物。,杂质溯源-磺酰类(水解),24,磺胺甲基嘧啶(sulphamerazine)磺酰胺基团出现水解形成对氨基苯磺酸和2-氨基-4-甲基嘧啶。芳基水解生成2-羟基-4-甲基嘧啶和磺酰胺 。,杂质溯源-磺酰脲类（酸水解）,25,磺酰脲类在酸催化的条件下，发生水加成反应，随后失去一份子的氨和二氧化碳而生成相应的磺酰胺。,杂质溯源-磺酰脲类(酸降解),26,格列本脲：酸降解产生相应的磺
12、酰胺，氨和二氧化碳。,杂质溯源-硫醇类(水解、氧化、自氧化),27,硫醇容易被过氧化物，氧分子和其他氧化过程氧化。硫醇氧化通常生成硫醚，进一步自氧化亚磺酸，最终在碱性条件下生成磺酸。,与羟基和卤代烷类似，硫醇经酸或碱催化可以水解成相应的羟基，反应过程中释放出硫化氢。,杂质溯源-醚类，硫醚类(水解),28,醚和硫醚都可以经酸催化分别水解成相应的醇或硫醇，但在中性和碱性条件下相当稳定。,杂质溯源-醚类，硫醚类(水解),29,马来酸噻吗洛尔醚的水解。在pH5湿热高压灭菌条件下(120)，出现三个降解产物。,降解途径包括：(1)重排成异噻吗洛尔；(2)醚水解形成4-羟基-3-吗啉-1,2,5-噻唑；(
13、3)硫氧化形成4-羟基-3-吗啉-1,2,5-噻二唑-1-氧化物。,杂质溯源-醚类，硫醚类(水解),30,盐酸度洛西汀是一个芳醚在酸性条件下特别不稳定而水解的例子。度洛西汀在酸中易水解原因是阳离子中间体的极度不稳定性。进行肠溶包衣的主要目的是保护化合物免受胃的酸性环境的影响。,杂质溯源-醚类，硫醚类(水解),31,在微酸性，弱碱性和水的光照条件下硫醚即可发生水解。形成硫醇取代的四唑和醇。,杂质溯源-硫醚类(氧化),32,硫醚易氧化形成亚砜和砜均由过氧化物和自由基所介导。,杂质溯源-醚类,33,小分子的脂肪和芳香饱和醛可是遗传毒性杂质哦。,醚容易自动氧化形成不稳定的氢过氧化物。这些氢过氧化物能通
14、过各种途径分解生成相应的醇，羧酸和醛类。,杂质溯源-硫醚类(氧化),34,艾司奥美拉唑钠的氧化,杂质溯源-羟基类(脱水),35,在酸性条件下，羟基在脱水反应中可被消除，继而形成烯。,杂质溯源-羟基类(脱水),36,维生素D类似物在酸性条件下发生消除反应生成相应的E/Z异构体(主要的降解产物)。,杂质溯源-羟基类(内酯),37,分子内的羟基对羧酸攻击形成内酯。羧酸，酯和硫代酸酯的羟基均能参与分子内环化反应形成内酯。特别是形成的内酯为五或六元环时。,杂质溯源-羟基类(氧化),38,在氧化条件下，羟基氧化成相应的酮衍生物。降解化学中在固态能发生无法预料的反应。,杂质溯源-羟基类(氯衍生物),39,在
15、盐酸条件下叔羟基降解形成氯衍生物。,杂质溯源-羟基类-酚类(氧化),40,肾上腺素是邻羟基苯酚，在其-位置含有一个羟基而容易被氧分子氧化。其氧化通过形成短暂的肾上腺素醌随后形成肾上腺色素，在光照下在水溶液中形成肾上腺色素。,酚容易发生氧化的原因：羟基对于苯环是强供电子。氢原子的抽取提供了一个特别稳定的自由基。,杂质溯源-卤化物(烷基醇),41,美法仑的水解是一个包含胺基协助的烷基卤化物溶剂分解，形成烷基醇的例子。烷基和芳基卤化物容易水解，生成一个羟基和相应的卤代酸。,芳基卤化物水解敏感性一般是FCl BrI。卤代烃一般是I Br ClF。,杂质溯源-卤化物(脱氯),42,盐酸舍曲林当暴露于光(
16、UV&LED）下，溶液中的芳基二氯化基团发生分解。主要的光化学分解产物包括单氯和脱氯舍曲林。,杂质溯源-卤化物(脱氯),43,甲氯芬那酸存在芳香感光去氯作用。光化学作用下发生脱氯和闭环生成咔唑。,重排产生,杂质溯源-苄基,44,苄基大多数情况下稳定，但容易自氧化，形成羰基和羟基产物。,杂质溯源-氨基酸,45,氨基酸可能的降解途径脱酰胺异构化外消旋化二硫键交换水解氧化光降解-消除,当下多种氨基酸注射液还是放弃吧,能搞明白吗,有机化学最常见的规则，都是高等化学上可预见的药物降解的降解途径。有时药物降解化学会很复杂，可能会导致各种不寻常或意外的产物。,杂质控制策略-ICH Q1A,在强制破坏条件下检
17、查降解产物，对于了解降解途经和建立并论证所使用的分析方法的有效性是有用的。然而，如果在加速或长期放置条件下已证明某些降解产物并不形成，则可不必再做专门检查。作为仿制药如何“合理”理解这个规则呢？制剂杂质研究的核心是降解杂质研究。降解杂质研究的核心是加速或长期放置条件下增加的降解杂质。我们需要做的是提前预估某些杂质出现的可能性。有理论按理论，没理论做试验。,一般杂质控制策略-杂质分析手段,80高温；60高温；40高温；80加510%水；60加510%水；40加510%水；60 氧环境60 充氮-空白40 氧环境40 充氮-空白光照,自由基引发剂2,2-偶氮二异丁腈(Vazo64)，一般40下使用
18、。偶氮二异庚腈(Vazo52)，一般30下使用。,二、API与“外来物”的杂质,杂质溯源-外来物-醛,1,1989年，EMS的爆发与作为非处方药的膳食补充剂L-色氨酸使用有关。 EMS的爆发导致超过36人死亡和超过1500人出现严重疾病。由乙醛和两分子L-色氨酸反应生成了EBT这种杂质。,EMS：嗜酸性粒细胞增多-肌痛综合征,杂质溯源-外来物-甲醛,2,可能存在与甲醛反应的API或者胶囊剂。建议制剂人员进行例行的“处方筛选”。,杂质溯源-外来物-醛,3,胶囊剂开发过程中需要考察，配方活性成分中含有醛的杂质或者辅料形成的降解产物，需要通过稳定性研究进行考察（醛会促使交联反应）。“在产品和溶出检测
19、方法开发过程中，可以通过在辅料中掺入一定量的甲醛。人为形成的交联可以帮助建立在溶出介质中使用酶的类型和数量，并更了解制剂在溶出介质中的溶出行为。”,USP41 CAPSULESDISSOLUTION TESTING AND RELATED QUALITY ATTRIBUTESUSP41 胶囊溶出度检测和相关质量属性,杂质溯源-外来物-美拉德反应,4,N-甲酰产物的生成乳糖和微晶纤维素嫌疑最大,杂质溯源-外来物-酸,5,胺特别容易与羧酸发生反应。因为酸酐相对容易形成，并且对于胺相当活泼，酸能够形成环状酸酐。马来酸，琥珀酸，柠檬酸，酒石酸倾向于发生这种反应。,杂质溯源-外来物-羧酸,6,羟基与琥珀
20、酸反应的例子琥珀酸，枸橼酸，甲酸，乙酸、硬脂酸，硬脂酸镁与API的羟基形成酯。,杂质溯源-外来物-硬脂酸镁,7,诺氟沙星含有硬脂酸镁的片剂在60长时间存放后，发现形成一种硬脂酰胺衍生物。,杂质溯源-外来物-矫味剂(苯甲醛),8,杂质溯源-外来物-肠溶包衣,9,盐酸度洛西汀的仲胺与肠溶包衣聚合物HPMCAS（醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯）反应，形成琥珀酰胺降解产物。在加速(6014天)条件和正式的稳定性研究(30/60相对湿度和40/75相对湿度)过程中均出现这种反应。,杂质溯源-外来物-碳酸根,10,美罗培南为了达到足够的溶解度，需要加入助溶剂碳酸钠，就会引入新的氨基甲酸杂质。,杂质溯源-外来物-
21、氧化,11,有机氢过氧化物在许多辅料中含量甚微(几百至几千nmol/g 辅料)，比如Tween 80，PEG400，HPMC，PVP和其他辅料。有机氢过氧化物可以被痕量水平的过渡态金属离子催化降解尤其是普遍存在的Fe(III)形成等摩尔数量的过氧和烷氧自由基。基于此，金属离子的研究势在必行。,辅料相容性试验策略,12,基于原料药的稳定性数据开展。根据API对光照、高湿、高温、酸、碱、氧化及金属离子的敏感程度。设计更多的辅料相容性条件，将大大降低后期出现不稳定的几率，尤其是在使用国产辅料时。试验方案尽可能设置更多的阴性对照或者阳性对照。有条件时把参比制剂进行研细作为对照。辅料相容性去做你能想到的
22、所有条件。重视产生的每一个新杂质。,三、遗传毒性杂质,遗传毒性杂质-ICH M7,1,遗传毒性杂质-NDMA,2,NDMA(N-亚硝基二甲胺)分子式C2H6N2O，分子量74.08，黄色液体，可溶于水、乙醇、乙醚、二氯甲烷，由二甲胺与亚硝酸盐在酸性条件下反应而生成。该物质在环境中广泛存在。NDMA合成很简单，在酸性条件下，二甲胺和亚硝酸钠反应得到，很显然，如果二甲胺(或含有二甲胺基团的化合物)或亚硝基不存在的情况下，难以产生NDMA。从食物中摄入当食物中的硝酸盐和亚硝酸盐随着食物进入胃，与胃酸反应就会生成含有亚硝基的化合物，随机与胺类物质反应生成NDMA。内源性途径已经有证据证明，即使是痕量的
23、胺和酰胺在人和动物体内也可以经过亚硝化作用生成亚硝胺类物质。例如，胃内有一类含有硝酸盐还原酶的细菌，当胃酸缺乏时，胃液pH值大于5时此类细菌有高度活性，利于将硝酸盐转化成亚硝酸盐，进而与胺类结合成亚硝胺。亚硝胺类物质在各个器官形成的量的多少由很多因素所决定，例如不同种类胺的亲核性、底物的浓度、pH等。,遗传毒性杂质-NDMA,3,某海的调查报告“由于本次NDMA是溶剂降解物质与后一步的反应试剂反应产生的，且在产品中残留量极微，按照当时注册批准的分析方法无法检出，也就无法对该基因毒性杂质进行针对性的控制。因此，NDMA这个杂质是随着产品科学认知的深入、科学技术的发展以及检测手段的提升而新发现的。
24、”DMF与NDMA，虽然结构相似，但基于其本身性质，DMF发生化学反应生成NDMA是不太可能的，DMF的合成原料二甲胺却容易在亚硝酸钠存在下生成NDMA。DMF中混有残留的原料二甲胺，或者DMF高温下分解产生二甲胺，二甲胺在先“亚硝酸钠淬灭”后“调酸”的过程中生成了NDMA。二甲胺来源：二甲基甲酰胺(DMF)的固有杂质都有什么？二甲胺(起始物料)、甲醇、甲酸、DMAC等。DMF在温度超过350时开始分解成二甲胺和CO。碱性条件100就有二甲胺的生成。,遗传毒性杂质-苯胺&N-甲基苯胺,5,霍夫曼-马修斯反应,苯胺及N-甲基苯存在以下遗传毒性杂质：苯胺、N-甲基苯胺、苯、硝基苯、苯酚、甲苯、对甲
25、基苯胺、邻甲基苯胺,不只是工艺杂质哦,遗传毒性杂质-磺酸酯,6,2008年欧盟药典委员会成立了甲磺酸盐工作组，拟定了5个不同磺酸物的通则，这些通则在EP增补8.7中公布，将自2016年4月1日开始生效。通则标题如下：2.5.37 Methyl, ethyl and isopropyl methanesulfonate in methanesulfonic acid甲磺酸中的甲基、乙基和异丙基甲磺酸酯2.5.39 Methanesulfonyl chloride in methanesulfonic acid甲磺酸中的甲磺酰氯2.5.38 Methyl, ethyl and isopropyl
26、methanesulfonate in active substances原料药中的甲基、乙基和异丙基甲磺酸酯2.5.40 Methyl, ethyl and isopropyl toluenesulfonate in active substances原料药中的甲基、乙基和异丙基甲苯磺酸酯2.5.41 Methyl, ethyl and isopropyl benzenesulfonate in active substances原料药中的甲基、乙基和异丙基苯磺酸酯,你准备什么时候开始研究？审评中心什么时候开始要求？你准备买几台GC/HPLC-MS？,EP通则一般来说只有当它们在各论中被引用
27、时具有约束力。没有强制实施通则中所述的分析测试，但需要在申报文件中采用风险评估的方式充分论证这些杂质不会存在。怎么论述上述杂质不存在呢？没用磺酸、甲磺酸和苯磺酸比较简单，如果用了磺酸、甲磺酸和苯磺酸呢？除了甲醇，乙醇，异丙醇，至少二氯甲烷 三氯甲烷 吡啶 四氢呋喃 丙酮 二甲亚砜 乙酸乙酯 三乙胺都含有这些醇。,遗传毒性杂质-限度计算,7,Toxnet是美国国家医学图书馆(NLM)的化合物毒性相关数据库https:/toxnet.nlm.nih.gov/几个常用的子数据库：CCRIS(化学致癌作用研究信息系统)：内含8,000多种化学物质短期或长期生物分析所得的评估数据及信息。这些分析涉及到致
28、癌物、诱变剂、辅致癌物质和肿瘤启动物质、致癌物的抑制剂和代谢物。GENE-TOX：内含3,000 多种化学物质的基因毒理学测试结果。CPDB(致癌潜能数据库)：内含有1574种致癌物质。https:/toxnet.nlm.nih.gov/newtoxnet/cpdb.htm,遗传毒性杂质-限度计算1-PDE法,8,PDE首选用NOEL得出计算。如果没有NOEL值，可用LOEL。NOEL：未观察到作用的最低水平no-observed-effect levelLOEL：能观察到作用的最低水平lowest-observed-effect level,F1F5的数值详见ICH Q3C(R6),1.到网
29、站查询NOEL https:/toxnet.nlm.nih.gov/,2.如查不到NOEL，可用LD50计算。NOEL=LD50(g/kg) 70 (kg a person)/2000From：Guidance on aspects of cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants70 kg is the weight of an average adult2000 is an empirical constant,遗传毒性杂质-限度计算2-TTC法,9,我们常说的1.5g/d(此为终身服药)，不同的治疗期按下表
30、计算,每日可接受摄入量应根据给药总天数计算，而不是给药的时间间隔。例如，2年期间每周服用一次的药物(即104个给药天数)，其可接受摄入剂量为每剂20g。,对于黄曲霉素、偶氮类和N-亚硝基等化合物具有高致癌性的物质。不适宜采用TTC方法进行安全性评价。,TTC值高于1.5g/日可接受的情况。短期用药、人的存活期少于5年(服药周期即考虑)用于治疗威胁生命疾病的药物从其他途经(如食物)获得的暴露量远远高于药物途经重要的代谢物,四、包材中的杂质,可浸出物,1,根据包材的成分分析，进行模拟提取试验获得可提取物，为包材相容性试验提供依据。1.接触条件(接触的性质和程度)。 覆膜的胶塞不宜剪碎处理。2.提取
31、溶剂。尽可能具备和治疗药物同样能使物质浸出的特性。3.温度和时间。AAF=Q10(TAA-TRT)/10AAT=DRT/AAFQ10=2常数TAA=加速老化温度(40)TRT=产品使用温度(20 )DRT=产品使用时间(730d)AAT加速老化时间=183d(半年),From ASTM F 1980-02,可浸出物-玻璃&金属,2,玻璃迁移入注射剂药液的常见元素包括Si (锶) 、Na(钠)、K(钾)、Li(锂)、Al(铝)、Ba(钡)、Ca(钙)、Mg(镁)、B(硼)、Fe(铁)、Zn(锌)、Mn (锰) 、Cd(镉)、Ti(钛)、Co(钴)、Cr(铬)、Pb(铅)、As(砷)、Sb(锑)等
32、。Cd (镉) 、Pb (铅) 、As (砷) 、 Co (钴) 、 Li (锂) 、Sb (锑) 、Ba (钡) 、Fe(铁)、Zn (锌) 、Cr (铬)重点评估对象。,316不锈钢主要成分C(碳) 、Si(锶)、Mn(锰)、S(硫) 、P(磷)、Cr(铬)、 Ni(镍)、Mo(钼)Cr(铬)、 Ni(镍)、Mo(钼)为重点评估对象。,可浸出物-胶塞,3,胶塞目前国内有两种注射液用卤化丁基橡胶塞（YBB00042005）注射用无菌粉末用卤化丁基橡胶塞（YBB00052005）鉴别时又分为氯化丁基胶塞和溴化丁基胶塞。从功能上又分为覆膜和不覆膜。胶塞成分复杂含有硅氧烷类化合物、抗氧剂和增塑剂、
33、烷烃类化合物、硫（S）、苯酚（P）、金属元素( Pb、Zn) 等具体按厂家配方，进行模拟提取试验，确定可浸出物。,可浸出物-包材发生相互作用的可能性,4,可浸出物研究方法-模拟提取研究,5,Compatibility of Pharmaceutical Products and Contact Materials中的一些观点需要引起我们的思考。药品与包装材料的相容性-可提取物与浸出物相关安全性研究 -中国医药包装协会组织翻译1.并不是包材中的每一种成分都会浸出。例如：无菌粉针或注射用粉针发生相互作用的可能性属于中等。冻干和无菌分装，玻璃和胶塞的浸出物程度上可能正好相反。2.设计模拟接触条件，应
34、采用适用的条件。利用无根据的常识或者单凭经验来证明模拟条件的适用性，进行有瑕疵的模拟研究的危害要远远大于不做研究。例如：无菌分装的注射剂，覆膜的胶塞，剪碎以后用提取就是不适用的模拟接触条件。3.设计模拟治疗药物，应选择合适的溶剂。设计模拟提取不是想加速获得产品最坏的使用情况，而是采用合适的模拟溶剂模拟产品最坏的使用情况。例如：无菌分装的注射剂，用异丙醇提取就是不合适的溶剂。4.模拟暴露条件，应选择合适的温度。模拟的目标是通过增加温度来缩短接触时间，而不是为了提取更多的可浸出物。提高温度，应使接触系统的性质或基本的反应机制不发生改变。例如：冻干产品选择60以上温度进行提取，就是不合适的温度。,五
35、、元素杂质,元素杂质,6,ICH Q3D分类1:这四种元素是人体毒素，都应进行评估。包括:As (砷)、Cd (镉)、Hg (汞)和 Pb (铅)。分类2A :出现的相对可能性较高。包括:Co(钴)、Ni(镍)和 V(钒)。分类2B :元素丰度较低以及与其它物料潜在共生的可能性较低。除非有意添加，否则无需进行风险评估。包括: Ag(银)、Au(金)、Ir(铱)、Os(锇e)、Pd(钯)、Pt、Rh (Rh )、Ru(钌)、Se(硒)和Tl(铊)。 分类3 :此类元素口服给药途径的毒性相对较低(高PDE值，通常500g/天)。但在吸入和注射给药途径中的风险评估中仍需考虑。包括: Ba(钡)、Cr
36、(铬)、Cu(铜)、Li(锂)、Mo(钼)、Sb(锑)和Sn(锡)。,ICH Q3D 风险评估中应考虑的元素,一致性评价杂质控制策略,与参比制剂的对比研究-着重研究的是参比制剂中不存在的杂质制剂的降解杂质-来自API的降解杂质-辅料引起的特定杂质对映异构体别商量，都研究。其他的异构体酌情研究。遗传毒性杂质还是尽量捕风捉影的去研究吧，万一产品中真有呢?!元素杂质 按ICH Q3 D研究工艺杂质不能证明是降解杂质的杂质，原则上就不要再研究了。尤其是邻、间、对的工艺杂质，不要研究。特定的不可避免的一些工艺杂质，有时会作为方法系统适用性的一部分。工艺杂质受制于原料药厂家的水平，国家既然承认他的法定地位
37、，我们就可以选择性无视。,原料会搞一致性评价么？,一致性评价杂质控制遇到的一些问题,某注射剂项目，不同原料药厂的原料都符合质量标准。多倍浓度下，一个几个杂质，一个几十个杂质(均小于0.005%)。技术人员选哪个？老板选哪个？谁来决策？杂质小的价格贵？技术服务商务？还是商务服务技术？技术上把这个事情捅上去，你觉的审评员会怎么评价有几十个杂质的注射剂？其实对于每一个层级来说都是一个艰难的抉择。最终方案很可能是：分析人员回避该事，假装没做过。你会怎么对待自制品多出几十个小杂质（小于报告限度的1/10 ）的事？,一致性评价杂质控制需关注点,制剂杂质研究的核心是降解杂质。 -降解途径的研究就显得极为重要。原料药的工艺杂质溯源是难点。 -源于原料厂家的不配合和工艺的保密。口服固体制剂一致性评价的核心是有效性。 -只需关注参比制剂没有的杂质。注射剂一致性评价的核心是安全性。 -在口服的技术上还应关注杂质含量的差别。遗传毒是需要特别需要关注的内容。 -能做的还是做吧。元素杂质是注射剂等不可或缺的研究。 -ICP(-MS)还是买吧。,一致性评价杂质控制策略-题外话,购买最好的原料药使用最好的辅料使用最好的包材使用最好的设备投入素养更高的人员这些都是杂质研究之外的东西，但是他们确确实实影响了杂质的水平。,感谢聆听！,
