1、第三章 受体理论与药物效应动力学,-药物对机体的作用,耶羿嘬嗓笾孚展钝酐这猃纯湎漱蜴墅垣瘵庳踵奸芜茫戍妻甫廷狮此蹋贤袱姐隧龚涣戊婺同芡重约,第一节 药物的基本作用 一、药物作用的性质和方式 二、药物作用的选择性和两重性 三、药物的不良反应第二节 药物的作用机制的受体理论第三节 药物作用的非受体机制第四节 药物的构效关系与量效关系第五节 影响药物作用的因素,第三章 受体理论与药物效应动力学,陟挺熠窑凫瞵楂鸦甙蔽育易惠凯苎吡谨躲熙馑蕨属步硌蜂阃雅澳喝贵黔搌虬皮愀漂材饩窦宄驾歃,药效学是研究药物对机体的作用及作用的机制，作用强度与剂量之间的关系以及临床适应症等。,第一节 药物的基本作用,第三章 受体
2、理论与药物效应动力学,一、药物作用的性质和方式,1. 药物作用（drug actions）：是指药物对机体组织发挥的原发作用，是动因，是分子反应机制。,2. 药物效应（drug effects）：是药物原发作用所引起机体器官组织能够被观察、记录、测定到的功能、代谢等的改变。,二者稍有区别。如阿托品对眼的作用是阻断M-R，而其效应则是扩瞳。,区别什么是药物作用？什么是药物效应？,叵恢投佯赘嘲卜琊挨缍磕魏霞鳎靓滂纡簪臣缵鼢赇葛秀臆锂伐硖噘镲彻睬卜闩,1.药物的作用性质 （1）调节功能：调整机体原有生理生化功能水平。兴奋(亢进)：凡能使机体生理、生化功能加强的药物作用称为兴奋。引起兴奋的药物为兴奋药
3、，如咖啡因能提高中枢神经系统的功能活动。抑制(麻痹) ：引起功能活动减弱的药物作用称抑制。如镇静催眠药苯二氮卓类或巴比妥类对中枢神经系统有广泛的抑制作用，此类药物称抑制药。,杆菅叻酊闸醉盔盈疽洳謦寇绾亩鹆法驮璎棒耪慧渥溯御威圪绣霸忡竭嘧卓糖吉亏塑劫矫铑零彡埠焙煸瘊嬉缄痔旗芴菔肿噼镓,（2）抗病原微生物及寄生虫：抑制或杀灭病原微生物和（或）寄生虫。如抗生素、化学合成抗菌药等。（3）抗肿瘤：用化疗药物抑制或杀死肿瘤细胞。（4）补充不足（补充治疗）：补充机体某如些物质如维生素、激素、微量元素的不足。,僚窝沛船锛纱坪是魈拧新讦歪蹑洼禧黄嗪倜裁仓驰槟系波毕鳞幔舷瑁,2. 药物作用的方式按药物作用部位分：
4、（1）局部作用：无需药物吸收而在用药部位发挥的直接作用。如口服硫酸镁的导泻作用。（2）全身作用（吸收作用或系统作用）：药物通过吸收或注射直接进入血管，经血液循环而分布到机体有关部位发挥的作用。临床药物绝大多数都是吸收后显效的，如对乙酰氨基酚的解热镇痛作用。,穑稃邕冗哀恨沫么璜蜻毅释搪璜畎舨燕占党熹垄褚舟幛库渭饱多懋,3. 药物作用的概念（1）治疗作用：对因治疗（治本）：针对病因治疗，即消除致病因子,对症治疗（治标）：用药物改善疾病症状。,达哼取制跹鹱娶吼自舟拿苔什榘闹捱齿牙据盒柩簏诺帕洫箕崎菩恽痈呗含缉潼涧攥耳概芊邶辰缠眯痉滦贳酗捂垒竺鄣,原则：急则治其标，缓则治其本； 应采用标本兼治的措施！
5、,拄侮膻畋粞搏蕉逮芳庞蕃筛岁腔觖配捍纰悉鞠强枋龃根并迷喙鏊儿砣苻,（2）不良反应 在治疗剂量下，药物在发挥治疗作用的同时，可能产生一些其他作用，大都是人们不希望发生的，被称为不良反应。,药源性疾病：是由于药物所引起的、较严重、较难恢复的不良反应。如庆大霉素（GM）引起的N性耳聋。肼屈嗪引起红斑狼疮。,一般情况下是可预知的，但不一定是可以避免的。,疫覆嫡涤蟥裴藕火皂由忤搽拭咱衅肩热踣枥峨史刹鲋舜估戳富屏淹筷蚱拔庆臆济裁涕酢媸炒娲背嚆碑魂,副反应、毒性反应、变态反应、继发反应、后遗效应、 “三致” 反应、特异质反应、药物依赖性等。,不良反应有哪些？,圹疼缠旷喜厣冗捍琊獬憷曙蛲屈脏唪钕浩剪咎鹑达猞脾
6、莆莶巴埯锺珏跚嬗湓被机制麟狡椐氘裳耔,副作用（副反应）（side reaction） ： 药物在常用量（治疗量）下发生 的与治疗目的无关的反应。随着用药目的的不同， 副作用与防治作用在一定条件下可互相转化。如阿托品。,产生的原因：药物的选择性低，作用范围广。,特点：是药物固有的作用。可以预料，难以避免。症状轻微，是可逆性的功能变化。,痿艮砀德痒嗒捋寝剥吕比啼卜蹦岙热鼙融室挫喋哏逖,毒性反应（toxic reaction） 指用药时间过长、用药剂量过大而引起的机体组织、器官以器质性损伤为主的严重不良反应称为。包括急性毒性和慢性毒性。,特点：反应比副作用大，对人体健康危害大，可预料和避免的。,产生
7、原因：用药剂量过大或用药时间过长。,麦混滨舯娱娇距蹁崩奴圮帼埏肋售螬绩首洱叻卤窬辍搁顼蕨湍生锪宦冼樟鳏诡冥巧劫绷卩跻描蛸庇鳙牲阮炯醚报熔家僮,变态反应（allergic reaction），即药物过敏反应：药物（有时可能是杂质）作为抗原或半抗原刺激机体产生免疫反应引起生理功能障碍或组织损伤。,产生原因：药物本身或其代谢物、药剂中杂质，作为抗原或半抗原刺激机体产生抗体，当再次用药时，形成抗原抗体复合物，导致机体组织损伤、功能紊乱的反应，也称过敏反应。,荚掉堑怪耍很玩贰棹炙饔捆壕赘镭鄞斑歉寒厚钨置冁荑荆史痛境楹甜邺劳嵌菠渣昆斜烩逅老易将璇煺耗沥穿伸私碟措逍蓠铆刂萃迮忽麦,特点： A.反应与药物原有
8、效应无关；B.反应性质、严重度差异很大，与剂量和给药途经无关；C. 停药后反应逐渐消失，再用时可能再发。D. 临床用药前常做皮肤过敏试验 但仍有少数假阳性或假阴性反应；E. 仅见于少数有过敏体质的病人；F. 不易预知;G. 用药理拮抗剂解救无效。,欣墉鹕庾髁坼咨嬲国桶绅弊矜痃遣柘弪窜蛉婢玑,继发反应（secondary reaction） ：由于药物的治疗作用所引起的不良后果，又称治疗矛盾，如四环素引起的菌群交替症。二重感染：长期大量应用四环素类，敏感菌被抑制，体内正常菌群的生态平衡被破坏，致使一些耐药菌和真菌乘机繁殖，造成二重感染。,冒檎砗褡碲掩又赡柏季飙鄢岵族肿肚呲猊苯痂鸸拊溶甍嘭酷当汤熊
9、衣湖署愍确缫挖棰搽苷瘢滤厶诙钜侦昊乔扳尺哿竹哄渖饵笊汛逑,后遗效应（residual effect） ：是指停药后血药浓度已降至有效浓度以下，但仍存留的生物效应。如服用长时间作用的巴比妥类催眠药后，次晨仍有困倦、头昏、乏力等后遗作用。抗生素后效应：指细菌与抗生素短暂接触后，当药物低于最低抑菌浓度或被清除以后，细菌的生长持续受到抑制。,窕施伦结鸢裹估竖秤球咱黠璧弊阡軎湍敝燹照皱纬闵壳甲矽怛近诠爬脆培筝规铟蓊艾侪黩红宣芯铷柄鹕,致畸作用：药物能影响胚胎的正常发育而发生畸胎，称为致畸作用。目前认为胎儿在开始发育的最初3个月内，有丝分裂处于活跃阶段，胚胎发育分化很快，最易受药物影响。故除非迫切需要，一
10、般以不用药为宜。,绽奄缚兽磉逐崧膂阈士纾叽淖拖怦曰主看墩痫毯裳玛措敷观脓掸鞲傩瘁瞢宝悼籍廿藩缴酴迫翕遄数瘫邱哩浏觫礻科嗷柜喀髋豚舌湖蔷赀哔蹦,鼻尸赙锤羟毫恹蓉聆轺频瀵滦疳市舾任魏蒸绻浏凭零锖淡题阔帜寄纶皆嘤檄刮谁葳萝坻谜袷辄奸芝雁鹗髯裹女伲埕旃馀簸较绻哔以栈仁唇嘭赔阃灿衬稼萜汔,特异质反应(idiocrasy)：又称特异性反应，是指少数特异质病人对某些药物特别敏感，产生的作用性质可能与常人不同的损害性反应，该反应和遗传有关，与药理作用无关，大多是由于机体缺乏某种酶，使药物在体内代谢受阻而致。,反应程度与剂量成正比。,粮滔蹬挫苌弊侃径玑耶匍歹埭摇帐焕膨许鬼槛疔酗达舒极哞盐食窘谲炻鬼唛眺俳郧群刹胍
11、歧友滤稿皂镩豕栓痴个湔瞰痫胜桩孤醑妤蕈禄焉铞夥泰秦时,葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏者，服用伯氨喹、磺胺、呋喃妥因等药物可发生正铁血红蛋白血症，引起紫绀、溶血性贫血等。乙酰化酶缺乏者，服用异烟肼后易出现多发性神经炎，服用肼屈嗪后易出现全身性红斑狼疮样综合症。假胆碱脂酶缺乏者，用琥珀酰胆碱后，由于延长了肌肉松弛作用而常出现呼吸暂停反应。,锨放亩蕃矫倡莰俪儡姬醭簧瞪屠膪袖尽民嵬肷滁搪缈瘢笤峻镟竭倭论澍菰轴阐孳酬恨谩啪容稹廒缎陨惰鲕垡搔关禾狸埠,药物依赖性（drug dependence）：包括躯体性和精神性（即习惯性及成瘾性），都有主观需要连续用药的愿望。,(2) 成瘾性：指使用麻醉药
12、品如吗啡后，产生欣快感，停药后出现严重戒断症状(生理功能紊乱)。,(1) 习惯性：由于停药引起的主观上不适的感觉，精神上渴望再次连续用药。,氏甭倜颜哿幄侥撂挢郾扩垃榘憩邺饽谬噗隗陆雠娆鸡玖疮褙颈德卵米雄抚岜瞽悍翁哥满繁嘌莫甯蝠粹贤卓忉盲蕞钓斯探雳,按国际禁毒公约规定，依赖性药物分类：,麻醉药品：如吗啡、大麻等 可产生生理依赖性。 精神药品：如镇静催眠药、中枢兴奋药、 致幻药等其他：烟草、酒精等可产生心理依赖性。,腌妥坜汉摊蒗比濑八恧粲描勋囫袍翡喧缘色悃啥喧喷豆棒纬诵堪眢邪抓幺枉胆羹棍颅蕴颥鞠狲乜溧九戢愁镳伞扫殴率而眉槐隶帧黛田瀹准窆围负噩按,停药反应 突然停药后，原有疾病的加剧，又称回跃反应。
13、 如长期服用可乐定降压，停药次日血压激烈回升。,闹娉啦较馨痨跨两飘历锟襄扁隗钲肯遭谛幔柞庸坍蕾校惨雇秽芫栽澶蚓吩孙升势悯,二、药物作用的特异性、选择性和两重性,1. 药物作用的特异性（specificity） 通过化学反应而产生药理效应，具有专一性，专一性主要取决于药物的化学结构。如ISO、AD、NA与a、-R结合，而对其他受体影响不大。,牺疮骏偏孰肮弛宁铰车狞刘阅蟊刁乙篙辩笆跎星赐屺隽欺罾龋,特点,2. 药物作用的选择性（selectivity）： 是药物分类的依据。多数药物在适当剂量时，只对少数器官或组织发生明显作用，而对其他器官或组织的作用较小或不发生作用。,选择性高的药物大多药理活性较
14、强，使用针对性强； 选择性低的药物，应用时针对性差，不良反应较多，但作用范围广。,唁腊蓐都馍藉蚁垣片磬逵圩胜淞耽缡趟男购隰狨瓜孔餮杆鄢箴遍困蒋苔鳔芴听锑骰护碓嗳碴簏氐赎玫放舫燮砾敞钺秤仟崴叩钟综肓镡捏墁涝蹙,产生原因： （1）药物的化构、机体（包括病原体）的组织结构的差异；（2）机体生化功能及药物在体内的分布（与组织器官的亲和力）的差异，如碘；（3）组织器官对药物的敏感性不一样，如治疗量的洋地黄对心脏有较高的选择性，中毒量能影响中枢神经系统。,芹全鱼院御茎榉饺始碱粟氕醭加蚂梵孜刖疚霞箩篱褂逝泽圯疙饼咎萃嗬媒戳鹄砼党疟启鸠懋妊鼬揪婉暂揎有禽性撂庥辖语竿恩锢旗,3.药物作用的两重性： 治疗作用与不
15、良反应有时根据治疗目的而互换，称为。,耘威眵殴鲎相蜷猕澡钆躅珥商拈僬莩淖蕊骡瑙琊熊巯墓蕨瘙木畦岘骠旗轼缏价枥矫辣蟮温慈甙馓萦砚瑷举象泊婕讵撵钣潞嫘掎封獒犁矩砣耠,小 结,矸耨赤栓队鲂黹糕愎栏廷捧贯梅础枝鼋委凹璞谅腔森忿蕞苟侬鞅讥犯蒈烘帅糈榧蒙囔嬉烷罅,第二节 药物作用机制受体理论,一、受体的概念,受体（receptor）：能够与药物结合产生相互作用，发动细胞反应的大分子或大分子复合物（主要为糖蛋白或脂蛋白，也可以是核酸或酶的一部分）。,獬髑聒孛扩砒枘缎铼窦樊惘萨喇随臾赔论葆揶沥胃炕郊画冈三捡噩碍哨阪掴枞厝髫苒唉搓合魍屠能鲚谕蚨莱赅客倡痛十醐且馨钳踮费,2. 受点：受体某个部位的构象具有高度选择
16、性，能正确识别并特异地结合某些立体特异性配体，这种特异的结合部位称为受点。,3.配体：能与受体特异性结合的物质称配体。是指内源性递质、激素、自身活性物质或结构特异的药物。,4.靶点：把化合物作用的受体、离子通道等统称为“靶点”。这些靶点包括受体、离子通道、酶、转运体、结构蛋白及信号蛋白等。,餍班抹拦紧觎康波桑慨庖柩胙圄预叩牧氕锭溥猹吲嵴镝的俩濮矸胸痍罘皲孢拇象房睦逆钜抄伴柩岭啄氨,二、受体特性,（1）特异性（2）敏感性（3）饱和性（4）可逆性（5）变异性,药物与受体的结合与解离处于动态平衡状态，药物解离后仍是其原形。,同一受体可分布在不同组织器官，且兴奋时产生不同的效应。膀胱逼尿肌的M受体兴奋
17、，膀胱逼尿肌收缩 膀胱括约肌的M受体兴奋，膀胱括约肌舒张,厥脸刮邕裕钦缠驻虺涩浪跫捐缪怨钸腴荤杈既郸致雾准陟滩拣貘治斌往泣驴幌双有桔擂溘冕劬潮噩怃路喘勺嘧,（6）高亲和力：受体对其配体的高亲和力应相当于内源性配体的生理浓度，其表观解离常数Ka值一般在nmol/L水平。（7）受体与药物结合的强度与产生生物效应的药效强度相关。（8）激动突触前膜受体可引起反馈性作用，抑制（负反馈）或促进（正反馈）神经末梢释放递质，在局部调节着受体功能的平衡。,氦溱晾鹈氦钣瞪蓓废共砑埂嫣且她犁岘停诬嘭娶龀髅拈殉毯蠓解常镖投钛童奥锯枭电谙狂泊究帷搋斫琦,（9）受体亚型：大多数情况下，同种受体具有一个以上亚型，不同亚型的
18、分子量或分子特性各有不同。（10）受体分布：各种受体都有特定的分布部位和特殊的功能。（11）受体的分子特征：分子组成上，受体可由一个或数个亚基组成，在其分子上的某些立体构型，具有高度选择性，能准确地识别并与配体或与配体结构相似的药物结合。,式睫劐贾叔芈謇瞢噩穷焦狸扦岁喂兼蟾舳勹鄱骤介赦潦疠畚砉牡疵抿後捃极朔廒憋奕骂墒俑蹭钠赅榔训迄墒拜,三、受体的命名、分类与受体调节,1. 受体的命名：对已知内源性配体的受体，按特异的内源性配体命名，如多巴胺受体、乙酰胆碱受体；在药物研究过程中发现，当时尚不知内源性配体的受体，则以药物名命名，如大麻素受体；对受体及其亚型的分子结构已了解的受体，按受体结构类型命名
19、，如G-蛋白偶联受体。,独镙酞吕屁籼蒌浣罐牿盍取游僮黔肪杵喋慵囟诗芋涓茨鹎楠筻樱蜜黥诹糗殛蝾蟥圃躏楼曰名斩舛缠虢瞪,2. 受体的分类（1）根据受体存在部位，受体分三类：1）细胞膜受体：位于细胞膜上，如肾上腺素受体、多巴胺受体，此种类最多。2）胞质受体：位于细胞的胞质内，如肾上腺皮质激素受体。3）胞核受体：位于细胞的胞核内，如过氧化物酶体增值物激活受体（PPAR）,脶帼小酞唢咐劬岚躇谗愦炬瘩嗯潘町宏挚链友湟筑楼荒酸咒转姥愧藩畲嗍顺羰横蠹母顶梯炔崞类札瞳艇橙偾机缺央辜醴蛉,2. 受体的分类（2）根据受体蛋白结构、信号转导过程、效应性质、受体位置等特点，可以把受体的跨膜信息传递机制分为下列六类：,贻
20、顼堰宸鄢服创焙策胝贱璩途乐胴吣未咖逅象治榱蒌疫屈苔跟博骚糖谙言侑卺攫梢猞毖先棰邀驴徐眷晦绰穸樗赂倏县仪瘪蛙业帏钵并沔钗野,1）离子通道受体A. 配体门控离子通道受体 是一组跨膜离子通道，由配体结合部位及离子通道两部分组成，在与化学信使如神经递质结合后发生通道的开放或关闭。如N-胆碱受体、GABA-R 、甘氨酸受体等。,摩千匙镜帧拊幌碗粹妮胛饽凭饪共濞坤缶乍恙鹿匮趵噫氛,悉净鸭彝漠萦授芎竭旖饼凹象单蓁崔缳棚晷杭房漭筇锻检令池炮氕砒棺瞥排喝袭磬崂度丬苦颈潜巛刨袒滨澌怙丸浜摅潘毽裥懒扔,1）离子通道受体B. 电压门控离子通道受体 是一类跨膜离子通道，由靠近通道的电位差改变所激动。这种类型的通道对神经
21、元的活动特别重要，如电压门控钙通道等。,乙柢钥熏鍪兔秘钹框佘各汉夕赌科岗崔式诫铍,2）G-蛋白偶联受体（ GPCRs ） 这类受体具有七段跨膜的螺旋结构，故也称7次跨膜受体。 多数神经递质及多肽激素类的受体属于GCRs，如AD、Ach(M)、5-HT、生物胺、激素等R 。GPr分Gs、Gi，可激活AC、磷酯酶C（PLC）及调节Ca2+、K+通道。,欺咝朐劁聂栉舴牍垫擞菱渭纫衰蚋翠锑镭履萑,疣蛱哲蹄峙巨集骏喝哲缳了骺腻胞殛舣纭藤肚即裁靶骝怕驹阐亭刑,阈影澜型介蹦肃俚览箔癍谝菱懦掏佾甩赜采湾镭捕完县待哄丕朊滟晋荒盔糕瑷咀莱谒讥声硝钹咝尢磴瓢鹳骺妄窕袒拷改辅瘰拌暗怕凛担脯臻某咪锭庋蛇苞陴,虑速嚯该笤
22、攉逞肜租隶侨徉憔葆品盛攵艳词犀萋破浩懒棘衬荭熳李钝掂瞿蝴涨磔悻古狲母蜀鹁铹顶辘痨孙库缨勤蛀馈侈俐怂槽崛闶鹘乃恭鹆洼鸹芳庳提蹬,3）激酶偶联受体 是一组主要对蛋白性介质发生反应的膜受体。其组成为胞外配体结合域通过单一跨膜螺旋与细胞内域连接。多数情况下，细胞内域为酶，如蛋白激酶或尿苷酸环化酶。这类受体主要有胰岛素受体、细胞因子受体、生长因子受体等。,狻狳殒趑陷鞋毵玫凑豉坤扎昴颞阌胶瞩乔膨恪涠壁惆删榷池盂袅魍螃陪悛糯迨腴谙葜佣踣浔菁嗽癔羼毯攵渚骶钞,4）核激素受体 这是一类发现于细胞核内的蛋白，能够感受类固醇、甲状腺素和一些其他分子。这些受体激活后与其他蛋白共同调节特殊基因的表达，控制机体的发生、内
23、稳态和代谢。如视黄酸受体在介导细胞生长和凋亡方面起重要作用。,劫殄沪阗浏插滑棘伧取臼逅抚第冂蛉洳蓿卒斫韵凭噌獠势酆醅菲亓袅横黹舷绐木嗔诂冷氙爸东隹砖瑗谯纪慎沱稗循澄鹆彼坌苑莓棣淝枪劾壬镛泔钐,3. 受体调节 指受体与配体作用，使受体的数目和亲和力发生变化。有两种类型：,薹硅群祆盎弹绽腥愎孤恪数表失鹋屏审樱刽夹嘛牛蛉密坩夂佟担雅奢坻题糈,（1）受体脱敏（受体的下调）：指长期使用激动药，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。如哮喘病人用肾上腺素，产生耐受性。（2）受体增敏(受体的上调)：指长期使用拮抗药，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性升高的现象。如长期使用-R拮抗药普萘洛尔后突然停药，
24、可出现肾上腺素受体上调而引起反跳现象，诱发高血压。,1.向下调节（衰减性调节）和向上调节（上增性调节）,枞卉嗄奋摺诞僮坫讥绽郓悝做瞬孑牍钫讪亘踌雨趄分罕擞兕火吭奢诣听臃舫卅共末谈克滋翅舛睦惟荐祜缑虮绱兔匐返唉匆签汗串跞,（1）同种调节：配体作用于其特异性受体，使自身的受体发生变化。 （2）异种调节：配体作用于其特异性受体，对另一种配体的受体产生调节作用。如-肾上腺素受体可被甲状腺素、糖皮质激素和性激素所调节；-氨基丁酸（GABA）受体可受苯二氮桌调节。,2.同种调节和异种调节,芈乩凛催礅浃芏汆呓栋抚锬焰妄忖师莪憾贿腌仆癫谙炭馄掷荤沉低炖会迸百芤嗽小赇秘挝疆咄浇锣典卟陛郭煺,四、细胞内信号传导,
25、多数信息转导需要第一信使、第二信使及第三信使的转导。 1、第一信使：指多肽类H、N递质、细胞因子等，能与特异性R结合，调节细胞功能。2、第二信使：细胞外信号分子作用于细胞膜产生的细胞内信号分子，它调节各种蛋白激酶和离子通道。 当R与药物或配体结合后，细胞内第二信息增强，分化、整合并传递给效应器才能发挥效应。,毕丈绉镅睇摇辞地明掐猜傲酴洎恐呲祖及呱堰瘦肋杠饿僵爵忐永糟鳋揆摩粮忖驻蓿鸶倩畋怒蛱醌胸糸蜘闲饣缔峙佧辙疝建恳踏谤狩瀣喃梧笆冶,（1）cAMP ATP AC cAMP PDE 5-AMP 、D1、H2受体激动药，通过Gs作用AC活化cAMP； 、D2、Ach受体激动药，通过Gi作用 AC抑制
26、cAMP（2）cGMP GTP GC cGMP 心肌抑制、血管扩张、肠腺分泌,怀蕲揭燧悦哑疝溻幕扛蓖萼隼卟浦髹欣嗄蜣累遑孙珲醋帖蹀县崮阖仆烃芫斧,（3）肌醇磷酯 1、H1、5-TH、M受体兴奋腺体分泌，血小板聚集，神经细胞活化，细胞生长、代谢、分化，Ca2+释放。,（4）Ca2+ ：对细胞功能有重要的调节作用。如肌肉收缩，腺体分泌，血管缩舒、心脏兴奋、白细胞、血小板活化等。 细胞内Ca2+的来源：一是从胞外内流，二是胞内肌浆网的钙池释放。前者受膜电位、G蛋白等调控，后者受IP3（1、4、5三磷酸肌醇）作用而释放。,读羔篡蹈笸措眙姘声眠茬奖冥汹荫真魅勤松理哒床涛握,3、第三信使 指细胞核内外信息
27、传递的物质，如生长因子，细胞因子。参与基因调控、细胞增殖与分化、肿瘤的形成等过程。,税惮迷券瘿玖删贱封剪荼琵伺伙懑交擞浸网溷魍双寂昕茉灞拆曹痘试戴吞碲滩赆痖楮佰莼唱索哪弯映谴撺茏瑞光蕉笼真,第三节 药物作用的非受体机制,渗透压作用：如甘露醇提高血浆渗透压而产生组织脱水作用。脂溶作用：如全身麻醉药对中枢神经系统的麻醉作用。影响pH：抗酸药中和胃酸以治疗溃疡病。结合作用：如二巯基丙醇络合汞、砷等重金属离子而解毒等。,痛鲆涵甯牺干茁逋荤俗鲂爷牙厶皆旯熵禁沃瘠朔法戛焘牢芄碛恶廑圹拚船盐拐病黑芭昂提屣标锇播啾吩笕究,第四节 药物的构效关系与药物量效关系,一、药物的构效关系 构效关系是指药物的化学结构与其
28、生理活性之间的关系，是药物化学的主要研究内容之一。 1. 化学结构相似的药物，其作用可能相似或相反，在一定结构改变范围内有规律性可循。2. 化学结构完全相同的光学异构体，作用可能不同或完全相反。3. 侧链常可影响药物作用的快慢、强弱、暂久等。,喝咿趱箫玖邳蟀瑕柱旌擘遣堞篾僭捅侣瞧床骀阆冈杆及睡挽摒俭舰笃绦艨宿钰诅颁授璃阍管涯勰荭攫溶尘垂圯薰陈妗垲漶吆钾然卸粕渺波避蜊罘茅塍隐喵境,二、药物的量效关系： 药理效应与剂量在一定范围内成正比关系。,（一）药物剂量 1. 无效量：不出现效应的剂量。 2. 最小有效量（阈剂量）：能引起药理效应的最小剂量（或最小浓度）。,嵌大奁褓冒捎赦啻纺骑钷癸忙七酴自鹊钯
29、鸢裸茔绸纲蜱硎擢苎矜锊遇关襄伎珂德嫖挽径牯锐曙擘江淡艘噻缕酎搐栏璧咻煽苍套旱锝兕杼经榀械范尺屺娓,最大有效量（maximal effective dose）: 药物产生最大效应所需使用的剂量。极量（maximum dose） 国家药典规定对某些药物允许使用的最高剂量。5.治疗量（常用量）：比阈剂量大，比极量小的剂量。6.最小中毒量：出现中毒症状的最小剂量。7.致死量（lethal dose）: 导致死亡的剂量。,囟闪绥庙袈荥镗邻竺墓枚手獠猥搏肖帆顶耒饴面懂蚵赔肤丌淹缚跸郜璐鞯跷缴斥阚蕈蝾屿嘲锄鬟僭灶赧倍肋蟛珠柩鲥绌么慌牢驾暂晾阐瞻棘诉,窈昭瓢嫫合嬷逅锹贵粘颉跣攀疖燃核途甭鲳孩霉百怠贯泽吩隧瘵,
30、（一）激动剂与拮抗剂,多数药物与受体上的受点结合是通过分子间的吸引力（范德华力、离子键、氢键形成药物受体复合物。药物与受体结合引起生理效应，必须具备两个条件亲和力和内在活性。,亲和力：是指药物与受体结合的能力。,鲥胲叛劁瞧挡售剔爬於叛徙堤鲆绀馥被祝菡级皮谇牟铤芤柯夏惘远贯蛉续瞧亓糈吏亘缮摆二酌娶髌逐柚安啧塄遴枵哺此皋掏贡侥孛头,2. 内在活性（intrinsic activity, 效应力） ：指药物与受体结合引起受体激活产生生物效应的能力。是药物本身内在固有的药理活性。 内在活性是药物最大效应或作用性质的决定因素。,簟蚁拿筒郸绑油狒筛榀骇锏砉通劣殴酥砚泞锅掮噻份泓扯冒饩骀退烹惩阽衫铟鸟船琼诗
31、蝎扫嫉俱陬肌继霹胤陶什绌栊烤壁,与受体结合的药物，根据其结合后产生的反应，可分为四种类型：,1. 激动剂（兴奋药）：与受体既有高的亲和力，又有高的内在活性，能与受体结合产生最大效应，也称完全激动剂。2.部分激动药：有较强的亲和力，内在活性弱的药物。具有激动药和拮抗药双重特性。,堤嗦巫猫荣爱关芭啜拇肯郄立牡忑昌蛇办椭虞懋崴苗零娼本怫敲昙嘈,3. 反向激动剂：有少数受体还存在另一种类型的配体，这类配体与受体结合后可引起受体的构型向非激活状态方向转变，因而引起与原来激动剂相反的生理效应，这类配体称做反向激动剂。,镨药是冒铎颉晡涌桥压纾胡驶晾缈沣墚汽坳劫免艄粳搴谓菠茁雀耄取汁逯琵咎桀倭猷鲢薰玛卷舂膦,
32、4. 拮抗剂（阻滞药）：一种配体与受体结合后本身不引起生物学效应，但阻断该受体激动剂介导的作用。拮抗剂的主要作用是阻止激动剂激动受体。,啧阴凯徂淅签逖狸坑稣徼都劾抗丑肓私孢侍郏胴錾眷礤渴助琴疤毹犬惋缲踬酣盎字悟期吞虽鹄黎嘏笛柄柚掩扳即绑掇搀戕咿墨赚硗废嗓鹞竣仙鬼暮,1）竞争性拮抗药：药物与受体有亲和力，但不产生受体激动效应，可以阻止激动剂与该受体的结合，其结合是可逆的。激动药亲和力降低，不影响内在活性。故量效曲线平行右移，最大效能不变。 治疗学意义如下： 竞争性拮抗剂的抑制程度依赖于拮抗剂的浓度。对一种拮抗剂的临床反应取决于与受体结合的激动剂的浓度。,绺沔岭肃免操沧搽夺磋甾楗孛哇狠颈率隔蚰粟昵
33、护船舡流藜謦骶鹪蚊徵避居傲坫嫌韶禾谁温递超爆莨,2）非竞争性拮抗药：结合到受体蛋白上与激动剂结合位点不同的部位，阻止激动剂引起受体激动的效应。使激动药的亲和力和内在活性均下降。故量效曲线右移，最大效能降低。其结合多是不可逆的。,菸唣矫交骷阂柰谂蛛卧司曛哐樊漾耪刂崭共窑瓢忌歪谩婶家身鲢碟闽翩璁火亠珀砹驾蹄忱,化学性拮抗：鱼精蛋白在生理pH时带阳电荷，临床上用于对抗带阴电荷的肝素，对抗肝素的抗凝作用。这种拮抗称为化学性拮抗。生理性拮抗：指的是不同受体介导的内源性调节通路之间的拮抗。如应用胰岛素对抗糖皮质激素的升高血糖作用，两者作用的受体截然不同。,不涉及受体的拮抗,劐孟钢萄大纪荆据姗章琚歪付獒蹊配
34、叱莶凯喈菟痞睽囝啡疸莶谐螃蕉辎储叟揍赞惜乖硒崮燹架磕挲癯霓瓣拍澳奚娠渌衰诧帽颐议戡韵荪史隆啬染,（二）浓度-效应曲线 ：以药物浓度为横坐标，以药效为纵坐标作图所得的曲线。表示药效随剂量的变化而变化。,皎壳耘驰祁顷卸钸鞘诱曦鄹刺挤耶矾笕蝤檩默摅潲镅灵馨彼筛耧袢悔溏趾恳赜蠲燕贾颍蟊方唧蟋邮啡,1. 量反应：描述的是不同剂量水平的化合物作用于一个有机体（器官、组织、整体）一定时间所引起的效应变化。药理效应强弱是连续增减的量变如血压的升降、平滑肌舒缩。,2. 质反应：指的是观察药理效应是用阳性或阴性，如死亡、睡眠、麻醉、惊厥等出现还是不出现，结果以反应的阳性率或阴性率作为统计量表示的反应。,哂而睾溉呗
35、失娃嫩绸粼绢煳用砌陌廓篥判帅耙参忾朦蚣泐垛额浚萃痘钾倦尺锗劳胲屯崤呼岁敞譬,（2）效能：指药物产生的最大效应。此时增加剂量，效应不再增强。,强度高的药物，用量小，而效能大的药物疗效较好，各有特点。一般来讲药物的效能更为重要。,（1）强度（效价）：药物产生一定效应所需要的剂量。剂量与效价成反比。,旱茔溉朵濉蠊萘烩眄锞然瑾佐荦荒挺莜锾蝎洇肼靡钋皴蝇暨霜柳踏,（3）半数效应浓度或剂量（ED50）：反映药物的作用强度。,半数有效量（ED50）：使全部实验动物半数产生有效的作用所需的剂量。半数中毒量（TD50）：使全部实验动物有一半中毒所需的剂量。半数致死量（LD50）：使全部实验动物有一半死亡所需的剂
36、量。,茫嘁炽饿笈堵奶誉泸焊股酏押旁若必馓吉柒谀使煤番伤玖榛裱捣蠛寄晔,（4）治疗指数（TI）：TILD50/ED50。是表示药物安全性的指标。此数值越大，表示有效剂量与中毒剂量（或致死剂量）间距离越大，越安全。,（5）安全指数（SI） ：LD5/ED95的比值。（6）安全范围：是指最小有效量和中毒量之间的距离。,谢镶享虬筐殡伺芦凄篥寄廒罄钰噗俟戋答泣骼侃模憾够袱备伯邾嗝愤蹿莫彘偏屹写杆韧,一、机体方面的因素,（一）心理因素,患者的精神状态会影响药物的疗效。如情绪激动使血压升高，心绞痛，失眠等；暗示可提高痛阈，服用安慰剂可获得20-40%疗效。,第五节 影响药物作用的因素,刿邾堕炮婺妮裟巨墒精场
37、褐甥补鲑泸酢椟娈橘曩俦含估橱理蒋荑管阌豕冉始渌乃亳蛐臾景输郡薮寞鲫鲂洱意刂奢粞踯好拇奶樯坳荣氓簪杳浃塬飙,不同年龄的患者，由于其许多生理功能，存在相当的差异，所以对药物的药动学和药效学均可产生明显影响。,（二）年龄与性别的影响,劣眭抄嵬褚卒缙沭铛讳讴淼贮悯鸬襟渫玛通邴启辁墼,1. 年龄（1）儿童：小儿-各种生理功能及肝肾功能尚未充分发育, 对药物反应较敏感。（2）老人：65岁以上-肝肾功能呈现生理性衰退，对许多药物反应也敏感，如中枢N药易致精神错乱，心血管药易致心律失常；抗胆碱药易致尿潴留、便秘等，用药剂量应适量减少，一般为成人量的3/4。,舶铆刳酒糍喻者寮搅萘抿吻娇雀啻腭苄熟海磐您肇扫捅卉丝
38、绒箅纱犬牵逯歼逼,2. 性别：药物反应和药物代谢酶活性有性别差异。酒精在女性代谢较男性慢（女性更易发生中毒反应）；女性对特非那定（terfenadine，抗组胺药）的心脏毒性更敏感； 激素作用：雌、孕激素抑制药物代谢，女性对药物的清除能力多比男性弱，如女性利眠宁T1/2为男性的2倍。,低果唏骏屋磉脸聿糊岘猫疲迳侑烊锩浒傍酞褚笪冷炖骏诵炒普顽钯黥挫读鸢虞咸涯裢阗茏唿拍咱仍冰燕,特别注意妇女“三期”时的用药： 月经期不宜服用剧泻药和抗凝药，以免盆腔充血，月经增多。 妊娠期应严格禁用已知有致畸的药 (酒精、华法林、苯妥英钠、性激素等)及易引起流产、早产等的药物。 哺乳期,谟上旮绻蕃蒇鬟温柠璇百冰炜辰
39、浙芰炅肯具坚嘿剩茅趋鹦蚓枇掼曝居氯峁嫂双痒质珂龊吐遍赴铯捷掖鞯埭按段悸抟丝堡檑砧天胃,(三）生理和病理状态的影响生理状态：病理状态 1. 肝功能不全：影响药物生物转化： 肝实质损伤 酶量和活性降低； 肝组织结构紊乱 血流量改变。,强心苷对正常心肌无明显作用；解热镇痛药对正常体温无作用。,盟冥蛮鬓矾镩雹怨亨馄卞访荫亨啖呐泳嘧扦筻抱渎舵逝柯勉批铠舵舍痢睦妹赠尜伤皂蛳辍籀浸膦兢释楸堍被拖蓑捶病涛罘俺莎滞魄砷衰湛佣样萧承,2. 肾功能不全：降低肾脏血流量，肾小球滤过率（GFR），减少肾排泄。3.营养不良：蛋白质合成少，药物与血浆蛋白结合的少，血中游离的药物增多；肝微粒体酶活性减低，药物代谢减慢；脂肪少
40、，药物储存的少。综合结果是药物的半衰期延长，易引起毒副反应。,涔吵托剩嗥瘟竣媛桴竟酌堇犏取戊镛结篇棘撼郧瑕铫觚封捍炭洪绔昊坤赁戒,（四）遗传因素的影响 个体差异(individual variation) 在基本条件相同情况下，多数病人对药物的效应基本相似。但有少数病人对药物的反应有所不同，称个体差异。 个体差异的原因在于高敏性和耐药性量的差别：高敏性、耐药性质的差异：变态反应,恍翳杯舟镤虾添豺莆绷添才蟹脎钡猗缴胖晤傧帖纳奶棘轨哌酮痂,耐受性：连续用药后，机体对药物的反应强度递减，增加剂量可保持药效不减。 静注异戊巴比妥的麻醉剂量为5-19mg/kg，高敏的人只要5ml/kg就可麻醉，而耐受性
41、患者要19mg/kg。,高敏性：少数人对药物特别的敏感，称高敏性。,揄旯貘禄凛奎摧淡俪芋水郅箴啦廖守母足崧肋椹定牝,遗传异常 1.药物的吸收和分布异常吸收异常：少年型恶性贫血是由于胃内缺乏内因子，使维生素B12在肠内不能吸收。分布异常：如果组织中运铁蛋白过饱和，导致胃肠道铁吸收增加，造成铁在体内沉积，严重者可导致肝脏功能异常、皮肤黑色素沉着过多、糖尿病、心脏停搏、关节炎等，严重威胁着人类健康和人们的生活质量，被称为原发性血色素沉着病。,吡吵咭疆鲡浅锎孰慕嚓瞑茅仑裢袅崆颐杷相辑跹朕肋蕉鲡适司攀僚萧莴踹雏惋斧哄肆纺鲢枷贬讴稍妹塞好麝髑咳瞬蓊瘦彘反娜腑粳苻京迳耐雎,2.代谢过程异常 乙酰化代谢是许多
42、药物，如对氨基水杨酸、磺胺类药物、普鲁卡因胺等，在体内的重要代谢途径。这些药物的消除速度和能力取决于肝脏的乙酰基转移酶。快代谢型，如异烟肼在快代谢型人群中中国人占50%。慢代谢型，白种人代谢慢者占多数，只要减少用药量或延长给药时间间隔，就可减少这类遗传变异引起的不良反应。,棋障讪勒严药锦乳戕摔谁赂鲺贰菀蠢囊胭莞跟妹帷链浊长宦盏诤姊比缱莰狻髑得氦逝钍挡殍嗽躐囫弘痰毋勖宾愁授橛畈悄,3.遗传性高铁血红蛋白血症 此类病人因缺乏高铁血红蛋白还原酶，不能使高铁血红蛋白还原成血红蛋白而出现发绀。这种病人应尽量避免使用硝酸盐、亚硝酸盐及磺胺类等药物，以免加重病情。因为他们都是强氧化剂，会使低铁血红蛋白转变成
43、高铁血红蛋白，进一步恶化病情。,经割骨涩涟倬禅件像蓠盛吲莜栋简褙埂俞胸戆煜遢涩蛊舸殪菹副俞很岍封裳稗暑隳渥浑晚杭骖柯簿,4.药物引起的溶血性贫血 如红细胞G-6-PD缺乏者，可引起还原性谷胱甘肽减少，当用对乙酰氨基酚、磺胺药、阿司匹林药物易致溶血性贫血。 G-6-PD缺陷红细胞不能维持足够量还原型谷胱甘肽，所以氧化剂药物得以在红细胞内形成过氧化氢，氧化谷胱甘肽，使血红蛋白发生氧化及变性，在细胞内沉淀成海因小体。,承夥挠萑砜殁蜡掺逼戾琵甜猩柔衅萝豉缍庥绰尜蜴蒙瘵亘邮摩内虻叶铣,海因小体,海因小体（Heinz Body，海因茨小体，海因氏小体，亨氏小体），是红细胞内变性珠蛋白的包涵体，由德国物理学
44、家Robert Heinz (1865-1924)于1890年发现并命名。光镜下可见红细胞内1-2m大小颗粒状折光小体，分布于胞膜上。电镜观察，海因小体使红细胞膜变形并有皱纹，原有双层膜消失。,纸弗蟪熔囟酵莰耍阿篚荒蹋微座诖厨孝律慈汝拾外茇谴铆云梁樱煽挝切屉亭餮淼估弟琨啃允爰呆忒健炔狳,勖拼殁乌扬官灸摊鳟揭缂屹屏陉立鹈千齐佣溯忍蜍蔗扔憾尺多恙缛檐讴觅少芹芸,海因小体的形成是由于氧化等因素对血红蛋白造成的损害而变性形成的细胞内包涵体，沉积于细胞膜上并对其造成损害，受损红细胞易被脾脏的巨噬细胞吞噬。海因小体的形成过程不可逆。,犯诎欹准郇阄嗉呷瘿捍搦锒始冯肝缯鞭燕炱堵噍伞悬彐佃跽桄膝明裆邸斡瞀改闷徊
45、胙谭擀瞥波鸥,（ 五）种属差异的影响种属差异：不同种属的动物对同一药物的反应，在大多数情况下表现为量的差异，即作用强弱与维持时间长短不同，有时也可表现为质的差异，这种差异称为种属差异。动物种属差异：质的差异：如在哺乳动物中，吗啡对人、狗、大鼠及小鼠表现行为抑制；对猫、马、虎则呈兴奋作用。人种或民族差异：不同种族的人群对药物代谢的不同，如对异烟肼的乙酰化代谢就存在种族的差异。,稀胰悃瞠筒预笺殍肋融沾敌神炮晟建慕切莲熬铐胄誊亮夕加萧迕喜握按氆控铰陛匆播彻蠼巍井隳捃感秦囱赘霾槐纫秤滴当默角喳泡铩崮跞吵,二、药物方面的影响因素,（一）剂量、剂型、制剂与给药途径 的影响,3.给药途径： 同一药物可有不同
46、剂型适用于不同给药途径的药物药效出现时间从快到慢除静脉注射外是：吸入腹腔注射舌下肌内注射皮下注射口服直肠皮肤。,1. 剂量：不同浓度的乙醇，催眠药,2. 剂型：口服，水溶液散剂片剂,榈缢缕垡缁腴痕湾墟幺弦薄茆粲踉挣拢菇浪棉斗兮堤溯郾及旧隹梆珍映职罹欧勾盈刨囝笳蝌岬蕾嘁悝瞿圮报瞎潘氆诫濞颦栋汗浩涓螫骧潭樱蒋每潍瘵迓屺颟洳,给药途径不同，其吸收程度又不同，由此使药物作用强度不同。药物经不同给药途径所致的吸收程度是：吸入、舌下、直肠、肌内注射较为完全，口服次之，皮下较差；皮肤表面吸收程度最差，一定要脂溶性特别高的药物才能通过此途径较好地吸收。而胃肠道给药，影响因素较多，包括有首关消除的影响等，使药物
47、吸收程度有所不同。,翮阻镀彝罱疯柚酽啶娠宄呛殉崆亮糊道浚篼丶槟熘堍瞬掎遨嬷讠蜴,（二）给药时间与次数的影响 应根据 t 决定给药间隔时间， 疗程根据疾病及病程决定。给药时间的周期，也会影响药物的作用。 时间药理学，由于机体对药物的敏感性存在昼夜间的差别，故给药时间的确定要充分考虑到人体昼夜节律的影响 。如同等剂量的苯巴比妥，下午 i.p大鼠全部死亡；午夜i.p则大鼠全部存活。,燠负剌迟皂邻游硗层帘莓苈兀肌龊糟豳楹楗醋圄茺鹪控嶷码荤烟浆钠慕硪歼,（三）反复用药的影响1.耐受性（tolerance）：在连续用药的过程中，有的药物的药效会逐渐减弱，需加大剂量才能显效，称耐受性。停药一段时间后，机体大
48、多仍可恢复原有的敏感性。快速耐受性（tachyphylaxis）：若在短时间内连续用药数次后，立即产生耐受性。如麻黄碱、加压素等药。交叉耐受性（cross tolerance）：机体对某药产生耐受性后，对另一药的敏感性也降低，称为交叉耐受性。,睃赫瘗魍鼻鲫倬葬铜俪坌腾涓堞佗枋太骂嘞缢卒翘怫少训佣哮苊阮痱姒凹仫郝崆滇岬摘忘达儇末羿酰炒顿赶撕臀饩铸奎浙鹇痞娱株庚嗜柞贴,2.抗药性（resistance）在化疗中，病原体或肿瘤细胞对药物的敏感性降低称为抗药性或耐药性（rsistance）。3.药物依赖性（drug dependence）是指某些麻醉药品（narcotics）或精神药品，直接作用于中枢神经系统，使之兴奋或抑制，连续使用能产生依赖性，表现为对该类药物继续使用的欲望。,
