1、影响血液和造血系统的药物,第二十三章,要求,1了解抗贫血药铁制剂、叶酸及维生素B12的作用机制，并掌握其临床应用及主要不良反应。2熟悉抗凝血药、促凝血药的作用机制。掌握其临床用途和主要不良反应。3了解促白细胞生成药的临床应用及不良反应。4. 熟悉血容量扩张药的作用、应用。,第一节 抗贫血药,分类：缺铁性贫血： 铁剂 营养性贫血巨幼红细胞性贫血： 恶性贫血 叶酸和维生素B12 再生障碍性贫血： 治疗比较困难。,分类及治疗,巨幼红细胞性贫血,缺铁性贫血,再生障碍性贫血,铁剂,维生素B12、叶酸,环孢菌素A、骨髓移植,贫血的治疗,主要应用抗贫血药进行贫血的补充治疗，并根据贫血的类型选择不同药物。 一
2、、铁制剂 二、叶酸 三、维生素 B12,铁是构成血红蛋白、肌红蛋白、血红素酶等不能缺少的成分。铁缺乏，会引起小细胞低色素性贫血，即缺铁性贫血,铁 制 剂硫酸亚铁、枸椽酸铁铵和右旋糖酐铁。,制剂特点 硫酸亚铁 为Fe2+，吸收良好，价格也 低，最常用。 枸椽酸铁铵 为Fe3+，吸收差，但可制 成糖浆供小儿应用。 右旋糖酐铁 供注射应用，仅限于少数 严重贫血而又不能口服者应用,药动学 吸收：Fe2+,小肠上段，被动转运，少部分以主动转运吸收。 影响因素 肠粘膜: Fe2+ Fe3+ +去铁蛋白 铁蛋白储存 血液： 入血 Fe3+ +转铁蛋白 造血组织,铁剂,铁,转铁蛋白,造血,影响因素：胃酸、维生
3、素C、食物中果糖、半胱氨酸等有助于铁的吸收。 胃酸缺乏以及食物中高磷、高钙、鞣酸等物质使铁沉淀，妨碍吸收。抗酸药和四环素等药物不利于铁的吸收。,转铁蛋白饱和后，吸收停止，未吸收的铁随大便排出。,排泄 肠粘膜细胞脱落、胆汁、尿液、汗液,贮存 铁蛋白和含铁血红素两种形式,作用用途 Fe3+与转铁蛋白结合复合物，再与胞浆膜上受体结合，通过受体介导的胞饮作用输送至造血组织，酸性环境下释出铁供造血或储存，而释放出的转铁蛋白恢复其转铁功能。,原卟啉,Fe3+,血红素,珠蛋白,血红蛋白,线粒体,用途,1. 慢性失血性贫血 月经过多、消化道溃疡、痔疮等2. 缺铁性贫血 营养不良、妊娠、儿童生长期等,不良反应,
4、1. 胃肠道反应；便秘、黑粪 便秘，因铁与肠腔中硫化氢结合，减少了硫化氢对肠壁的刺激作用 2. 急性铁中毒 小儿误服1g以上铁剂可引起急性中毒，表现为坏死性胃肠炎症状，可有呕吐、腹痛、血性腹泻，甚至休克、呼吸困难、死亡。 急救措施以磷酸盐或碳酸盐溶液洗胃，并以特殊解毒剂去铁胺,叶酸 folic acid,构成 蝶啶核、对氨苯甲酸、谷氨酸分布 动植物性食物，其中以酵母、 肝、绿叶蔬菜中含量最多。特点 不耐热,叶酸类和维生素B12,叶酸,5-甲基四氢 叶酸,VB12,甲基VB12,嘌呤合成 胸嘧啶合成 氨基酸互变,参与核酸、胆碱、蛋氨酸合成、脂肪、糖代谢 维持神经组织髓鞘完整性,四氢 叶酸,食物中
5、叶酸进人体内转化为具有活性的5甲基四氢叶酸。进入细胞后5甲基四氢叶酸作为甲基供给体使维生素B12转成甲基B12，而自身变为四氢叶酸后者能传递一碳单位，参与体内多种生化代谢,药理作用,甲氨蝶呤、乙胺嘧啶、甲氧苄啶等抑制二氢叶酸还原酶，所致巨幼红细胞性贫血，应用叶酸无效，需用甲酰四氢叶酸钙治疗。,巨幼红细胞性贫血 因胸腺嘧啶核苷酸合成受阻，细胞有丝分裂发生障碍，影响血细胞发育。胃炎和舌炎 因生长迅速的胃肠粘膜、上皮细胞受损,叶酸缺乏时,临床应用,（1）巨幼红细胞性贫血 补充疗法，与VB12合用效果更好 但甲氨蝶呤、乙胺嘧啶、甲氧苄啶等所致的需用甲酰四氢叶酸钙治疗，因FH2还原酶被抑制，应用叶酸无效
6、。（2） VB12缺乏所致的恶性贫血 大剂量叶酸可纠正血象，但不能改善神经症状。,维生素 B12 (vitaminB12 ),含钴复合物，广泛存在于动物内脏、牛奶、蛋黄中。药用的有氰钴胺、羟钴胺、硝钴胺。,吸收 先与胃壁细胞分泌的内因子结合，再与微绒毛膜上的特殊受体结合进入细胞后释出内因子和B12，B12即进入血中。 当胃粘膜萎缩而致“内因子”减少时，B12吸收减少引起恶性贫血。储存 大部分储存于肝内，排泄 尿,体内过程,药理作用 维生素B12为细胞分裂和维持神经组织髓鞘完整所必需 1. 参与核酸和蛋白质的合成 B12是dUMP甲基化生成dTMP过程中辅酶，dTMP参与DNA的合成，,2. 促
7、进THFA的循环利用 细胞内储存的N5-甲基四氢叶酸，在B12的参与下生成甲基B12和THFA。此反应同时也将B12的甲基转给同型半胱氨酸生成蛋氨酸即甲硫氨酸。,N5-甲基四氢叶酸 四氢叶酸 同型半胱氨酸 蛋氨酸,3. 参与三羧酸循环 B12能促进脂肪代谢的中间产物甲基丙二酸转变为琥珀酸而参与三羧酸循环，保持有鞘神经纤维功能的完整性。,L-甲基丙二酰CoA 琥珀酰CoA,L-甲基丙二酰CoA变位酶,5-脱氧腺苷胺素,恶性贫血及巨幼红细胞性贫血神经系统疾病、肝病等辅助治疗。,临床应用,红细胞生成素 EPO,1、EPO与红系干细胞表面的EPO受体结合细胞内磷酸化和 Ca2+，促进红系干细胞增生和成
8、熟，并促使网织红细胞释放入血。 2、用于各种原因的贫血，尤其肾衰进行血液透析贫血者 3、不良反应少，主要有与红细胞快速增加，血粘度增高有关的高血压、血凝增强等。 4、临床用为重组人红细胞生成素,第二节 促凝血药和抗凝血药,凝血和抗凝血纤溶和抗纤溶 保持动态平衡，共同维持血液的流动性。凝血亢进-血管内凝血-血栓栓塞性疾病抗凝亢进- 出血性疾病,血液凝固过程,内源性途径 参与凝血过程的全部物质都存在于血液中，不需要其他组织的物质参加；或血液在体外接触异物表面而触发的凝血过程。外源性途径 在凝血过程中有其他组织的物质（如损伤组织释放的因子）参加而引起的凝血过程。, 纤维蛋白原 凝血酶原 组织凝血激素
9、 Ca2+ 前加速素 前转变素 抗血友病因子 血浆凝血激酶 Stuart-Prower因子 血浆凝血激酶前质 接触因子 纤维蛋白稳定因子,凝血因子,前激肽释放酶、高分子激肽原血小板的磷脂,一、促凝血药,通过激活凝血过程的某些因子而防治某些凝血功能低下所致的出血性疾病。维生素 K、氨甲苯酸、氨甲环酸,维生素K,基本结构为甲萘醌。K1：存在于植物中K2：由肠道细菌合成K3：人工合成K4：人工合成,脂溶性,水溶性,药动学,吸收 K1、K2需胆汁助溶，K3、K4肠道吸收，肌注时均很快被吸收。分布 先集中于肝并迅速降低，少量贮存于组织排泄 大部分以原形经胆汁或尿排出,药理作用 参与凝血因子II, VII
10、, IX, X活化 氢醌型维生素K 环氧型维生素K,g-羧化酶,维生素K环氧化还原酶,凝血因子II, VII, IX, X,凝血因子IIa, VIIa, IXa, Xa,维生素K,临床应用 用于维生素K缺乏引起的出血 1.阻塞性黄疸、胆瘘、慢性腹泻、胃肠广泛手 术后患者(维生素K吸收障碍） 2. 长期口服广谱抗生素、新生儿出血 (维生素K合成障碍） 3. 口服过量香豆素类和水杨酸类等所致出血 （抑制维生素K反复利用）,不良反应,1. 局部潮红，出汗，胸闷，支气管痉挛，血压剧降等（静注过快） 2. 新生儿、早产儿溶血及高铁血红蛋白症 3、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏病人也可诱发溶血。 过量用香豆素
11、类解救,（二）抗纤维蛋白溶解药 氨 甲 环 酸 体内过程 给药途径 口服吸收但缓慢而不完全 t1/2 1-3h药理作用 止血 机制： 竞争性抑制纤溶酶原激活因子，使纤溶酶原不能转化纤溶酶,临床应用 纤溶系统亢进引起的出血 如前列腺、尿道、肺、肝、胰、子宫、肾上腺、甲状腺 等富含纤溶酶原激活物脏器外伤或手术后出血不良反应 1.头晕、头痛及嗜睡 2. 血栓或心肌梗死,氨 甲 苯 酸 抗纤溶，但抗纤溶活性低于氨甲环酸 临床应用同氨甲环酸 不良反应较轻,二、抗凝血药,抗凝血药是一类干扰凝血因子，阻止血液凝固的药物，主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。,主要有肝素及香豆素类, a凝血酶原 凝血酶纤维蛋白
12、原 纤维蛋白,凝血过程：三阶段,粘多糖硫酸酯大分子化合物带有大量负电荷，呈强酸性药用肝素由猪小肠粘膜和牛肺提取,肝素,化学结构与来源,体内过程,口服无效皮下注射吸收差，肌注可致血肿一般静脉给药肝代谢，肾排泄肝素抗凝活性t1/2与随给药剂量增加而延长,促进抗凝血酶（AT ）的活性 AT 是凝血酶及因子、 、 、 的抑制剂 AT 与凝血酶及因子、 、 、 形成复合物并抑制这些凝血因子 肝素可加速这一反应达千倍以上,机制,【药理作用】,1、抗凝特点：（1）体内、体外均抗凝（2）作用强而迅速（3）对已形成的血栓无溶解作用（4）口服无效,静脉给药,2、调血脂 释放脂蛋白酶到血液中，分解甘油三酯，加速乳靡
13、微粒和VLDL分解，提高HDL。3、抗炎作用 抑制白细胞游走、粘附、趋化4、抑制血小板聚集，抗血管内膜增生,1急性血栓栓塞性疾病 防止血栓形成与扩大2弥漫性血管内凝血（DIC） 早期应用，防止因纤维蛋白原及其他 凝血因子耗竭而发生继发性出血。 3体外抗凝 心血管手术、心导管、血液透析等,【临床应用】,1. 自发性出血 措施：停用肝素 注射鱼精蛋白 2. 过敏反应 3.其他： 早产及胎儿死亡 血小板缺乏 骨质疏松（长期使用）,【不良反应】,（口服抗凝药） 基本结构：4-羟基香豆素,香豆素类,常用药： 双香豆素 华法林（苄丙酮香豆素） 醋硝香豆素（新抗凝）,1、口服吸收完全 2、与血浆蛋白结合率为
14、90%99% 3、 t1/2为1060小时 4、 主要在肝及肾中代谢,【体内过程】,维生素K拮抗剂 阻止凝血因子、的活化,【机制】,氢醌型维生素K 环氧型维生素K,g-羧化酶,维生素K环氧化还原酶,凝血因子II, VII, IX, X,凝血因子IIa, VIIa, IXa, Xa,1、抑制维生素K由环氧化物向氢醌型转 化，从而阻止维生素K的反复利用2、影响含有谷氨酸残基的凝血因子、 、的羧化作用，使这些因子 停留于无 凝血活性的前体阶段,1、体内抗凝，体外无效 2、对已具活性的凝血因子无抑制作用 3、 起效慢，作用时间长 4、口服有效 5、对已形成的血栓无溶解作用,抗凝作用特点：,血栓栓塞性疾
15、病可防止血栓形成与发展因起效慢一般先与肝素合用，经1-3日后，再停用肝素,【临床应用】,【不良反应】,自发性出血 措施： 1、 用药期间凝血酶原时间控制在18-24S 2、用维生素K对抗,食物中维生素K缺乏或应用广谱抗生素可使本类药物作用加强。阿司匹林、羟基保泰松可与本类药物发生协同作用。巴比妥类、苯妥英钠诱导肝药酶，可使本类药物作用减弱。 西咪替丁等因抑制肝药酶使本类药物作用加强。,【药物相互作用】,枸橼酸钠,机制 枸橼酸根离子与血中Ca2+形成难解离的可溶性络合物血中Ca2+减少凝血过程受阻,作用特点,体外抗凝用途 体外血液保存不良反应 大量输血导致血Ca2+降低，导致手足 抽搐，心功能不
16、全，血压下降 新生儿及幼儿易发生,环氧化酶,TXA2合成酶,PG过氧化物,TXA2,ATP cAMP5-AMP,腺苷酸环化酶,磷酸二酯酶,双嘧达莫,（）,（）,花生四烯酸,二、 抗血小板药,ADP,强效血小板抑制剂；能抑制二磷酸腺苷(ADP)、花生四烯酸(AA)、胶原、凝血酶和血小板活化因子等所引起的血小板聚集。,噻氯匹定,双嘧达莫（潘生丁）,药理作用 抑制血小板聚集 磷酸二酯酶抑制药 机制： 1. 增加血小板内cAMP浓度 2. 增加PGI2活性 3. 抑制腺苷再摄取 4. 轻度抑制血小板环氧化酶,cAMP,磷酸二酯酶,5-AMP,(),双嘧达莫,溶栓药,也称纤维蛋白溶解药治疗急性血栓栓塞性
17、疾病对形成已久并已机化的血栓难已发挥作用,纤溶酶原,纤溶酶,纤维蛋白纤维蛋白原,降解产物,激活物,抑制物,纤维蛋白溶解药,链 激 酶 药理作用 溶栓 间接激活纤溶酶,链激酶 纤溶酶原 链激酶纤溶酶原复合物,链激酶纤溶酶复合物,构象改变而自身催化,纤溶酶,（）,纤维蛋白 溶解产物,（）,体内过程 给药途径 静脉给药 t1/2 23min 临床应用血栓栓塞性疾病 急性心肌梗死、静脉血栓形成、肺栓塞、动脉血栓栓塞、透析通道栓塞、人工瓣膜栓塞等首次剂量宜大早期给药血栓形成不超过6h疗效最佳,不良反应,1. 出血 严重出血可注射对羧基苄胺对抗 2. 过敏反应 活动性出血、严重高血压、急慢性肾功能不全患者
18、禁用,尿 激 酶（UK） 药理作用 溶栓 直接激活纤溶酶原 纤溶酶原 纤溶酶,尿激酶,（）,凝块表面纤维蛋白或 裂解产物 血液中的纤维蛋白原,体内过程 给药途径 静脉给药 t1/2 16min临床应用 血栓栓塞性疾病 仅用于SK过敏或耐药者 （价格昂贵）不良反应 出血但较链激酶轻，无过敏反应,组织型纤溶酶原激活药药理作用 溶解血栓 选择性纤维蛋白溶栓药 对血液中纤溶酶原作用弱 对与纤维蛋白结合的纤溶酶原作用则强,体内过程 给药途径 静脉给药 t1/2 5-10min临床应用 血栓栓塞性疾病（越早治疗效果越好）,血容量扩充剂,基本要求能维持血液胶体渗透压排泄较慢无毒无抗原性,右旋糖酐,中分子量（平均分子量为70 000）低分子量（平均分子量为40 000）小分子量（平均分子量为10 000）分别称右旋糖酐70 右旋糖酐40 右旋糖酐10,【药理作用】,扩充血容量，维持血压防止血栓形成和改善微循环 低分子和小分子右旋糖酐能抑制血小板和红细胞聚集，并对凝血因子有抑制作用渗透性利尿,【体内过程】,右旋糖酐70作用维持12小时。右旋糖酐10则仅维持3小时。【临床应用】1、低血容量休克，包括急性失血、创伤和烧伤性休克。 低分子右旋糖酐由于能改善微循环，抗休克效 应更好2、血栓形成性疾病。 低、小分子右旋糖酐用于DIC、脑血栓形成、心肌梗塞、心绞痛、血管闭塞性脉管炎等,
