1、2019/5/30,PUMCH-MASUI,1,急性疾病演进规律探讨,2019/5/30,PUMCH-MASUI,2,常有这样的病人,52 1623251 工人 2009-3 急诊二病区,循环：60/40, BNP 1291,cTnI 3.22 呼吸：PaCO2 25 PaO2 62mmHg RR 32血相：WBC 9530 中性96.5% lym计数230/mm3 单核80，Plt 10w出凝血：PT 16.9s,A 55.7%,Fbg 6.72 APTT 49.4s,D-Dimer 1351ug/L GI：腹胀、肠鸣消失肝功：ALT 763u/L T-Bil 31.1uMOL/L肾功：U-
2、pro 1g% S-cr 189 BUN 9.18代谢：Glu 10.3 Alb 34g/L,急性化脓性阑尾炎局限性腹膜炎素健查体正常,4天后,2019/5/30,PUMCH-MASUI,3,4个病人左心衰,58岁3年前心梗史感冒肺炎,数天后CHF肺底罗音粉红泡沫痰或伴心动过速/心律紊乱/BP,85岁 10年前胃癌史感冒肺炎,80岁MDS/COPD/肺癌感冒肺炎,59岁SAP 素健腹腔脓肿肺炎,2019/5/30,PUMCH-MASUI,4,“我很少见到疾病只局限在某一个脏器”- 张孝骞,2019/5/30,PUMCH-MASUI,5,墨子,医之攻人之疾者然不知疾之所自起则弗能攻,2019/5
3、/30,PUMCH-MASUI,6,为什么疾病通常不局限在某个局部？疾病怎样从局部演进到全身？急性与慢性疾病的这种演进有何异同？,2019/5/30,PUMCH-MASUI,7,协和急诊的科研（一）,肠缺血（兔）：阻断肠系膜血管1小时看门脉血流中肠源和内源介质（ D-Lac与LPS，TNF-、MCP-1、ICAM-1、IL10 ）看肝、肺损伤和血压变化变化发生在血流阻断开放后,2019/5/30,PUMCH-MASUI,8,结果,BP、肠源和其它内源介质在阻断期间门脉血流中无明显变化，肝、肺功能也无变化重新开放肠道血运后，BP立即下降，介质同时上升，肝、肺功能损害开始某些治疗（高渗盐水、低温）
4、可干预,2019/5/30,PUMCH-MASUI,9,MAP改变趋势图,开放,2019/5/30,PUMCH-MASUI,10,肠源介质D-Lac与LPS变化,阻断,阻断,开放,开放,2019/5/30,PUMCH-MASUI,11,结论,急性危重症发展中有介质的作用“再灌注损伤”,2019/5/30,PUMCH-MASUI,12,协和急诊的科研（二）,脑卒中（犬）模型右颈内静脉内注射硅胶条观察血液中肠源性介质（LPS），血浆DAO活性、血浆D-lac浓度肠粘膜结构：紧密连接蛋白Occludin和ZO-1表达肠粘膜上皮细胞凋亡情况,2019/5/30,PUMCH-MASUI,13,制膜成功后
5、,612小时后发生肠屏障功能的明显抑制组成肠粘膜结构的紧密连接蛋白和ZO-1表达明显减少病理形态上：回肠部小肠绒毛水肿、断裂、部分脱落，固有层充血，粒细胞及淋巴细胞浸润、少量柱状上皮坏死，肠腔炎性渗出 肠粘膜上皮细胞凋亡明显增加,2019/5/30,PUMCH-MASUI,14,实验组血浆LPS随时间增长呈逐渐升高，12h和24h血浆LPS的增高与对照组和0h相比较差异有统计学意义 。,血浆LPS浓度变化,*,P0.05 (与实验组12小时相比较)，*P0.01(与对照组对应时段相比较，和实验组0小时相比较)。,2019/5/30,PUMCH-MASUI,15,实验组24hDAO和D-lac活
6、性明显增高，与对照组及其他时间点比较差异有统计学意义,血浆DAO和D-lac活性变化,*P0.01，（与对照组对应时段相比较，和同一组内0h相比较）,2019/5/30,PUMCH-MASUI,16,紧密连接蛋白Occludin和ZO-1在对照组均匀一致地分布于小肠上皮细胞连接处的尖端，呈蜂巢状。实验组Occludin和ZO-1分布不均，染色变淡。免疫组化平均OD值可见:实验组Occludin和ZO-1蛋白OD值明显低于对照组，说明Occludin和ZO-1蛋白在实验组肠粘膜表达明显低于对照组。,紧密连接Occludin和ZO-1蛋白表达,*,*P0.01，与对照组相比较,*,2019/5/3
7、0,PUMCH-MASUI,17,肠粘膜细胞凋亡,*P0.01,和对照组相比较,*,TUNEL法肠粘膜细胞原位凋亡检测：实验组见较多的肠粘膜凋亡细胞，实验组凋亡指数（AI）明显高于对照组。,实验组,对照组,2019/5/30,PUMCH-MASUI,18,科研（三）,脑卒中与胃肠障碍的关联机制鼠缺血性脑卒中测定CRH多种组织中表达，脑室内、腹腔中注射拮抗剂，观察胃肠屏障CRH起关键作用、中枢和外周效应证明应激经神经内分泌途径激活 CRH-HPA-SNS轴，从而GI功能抑制,2019/5/30,PUMCH-MASUI,19,其它研究 - 进行中,心理应激（鼠）胃肠屏障改变初步结果：与躯体疾病应激
8、产生同方向屏障抑制脑外伤（鼠）的胃肠动力改变初步结果：胃肠动力明显抑制,2019/5/30,PUMCH-MASUI,20,结论,应激机制在急性危重症演进中有重要作用应激主轴可能是下丘脑-HPA-SNS为主的神经内分泌调节,2019/5/30,PUMCH-MASUI,21,临床和科研提示 - 急病演进途径,低灌注损害介质损害应激损害分解代谢功能生克（关联与冲突）,2019/5/30,PUMCH-MASUI,22,组织功能依赖于灌注,大血管内 流体力学定律 BPCOTPR脉冲式,微循环 交替开发 1/5半透膜 生物+物理调节,2019/5/30,PUMCH-MASUI,23,慢病几乎不存在组织灌注
9、衰竭心衰？定义 后向性衰竭慢性 前向性是急诊浮肿？会不足 但不坏死急性重症普遍存在低灌注损害休克 大血管内循环衰竭微循环衰竭各种危象：高血压、甲亢、心律紊乱呼吸衰竭重症感染,2019/5/30,PUMCH-MASUI,24,缺氧后细胞死亡的时效关系,损伤开始时间,50%,100%,细胞死亡数量,时间,T 50,2019/5/30,PUMCH-MASUI,25,T50的影响因素,组织种类缺氧程度 休克/心衰/呼衰/贫血代偿建立,100%,组织细胞死亡数,50%,时间,T 50,T 50,T 50,T 50,T 50,2019/5/30,PUMCH-MASUI,26,低灌注后果,细胞死亡数增加，功
10、能累积损失加重 50% 不可逆？细胞死亡与死亡中的细胞后果 其它脏器的功能丧失,2019/5/30,PUMCH-MASUI,27,介质与网状内皮系统,介质不仅来自再灌注损伤，内源、外源、肠源，时刻发生，细小、活性，局部生、局部灭或突破RES屏障，溢出进入循环,人体70%巨噬 细胞在肝内,2019/5/30,PUMCH-MASUI,28,介质根据活性特征分两类,促炎介质Cytokines TNF、IL-1白细胞自溶后降解产物血小板及凝血过程中产物补体降解产物PAF花生四烯酸途径代谢产物Chemokines外源物质，内毒素、外毒素自家抗原自家免疫抗原抗体复合物组织损伤、炎症、微血管渗漏、高代谢、难
11、治性休克,抗炎介质IL-4,10,11,13Transforming growth factorCytokines：集落刺激因子可溶性TNF receptorsReceptors antagonists to IL-1PGE-2T,B淋巴细胞活性抑制剂皮质激素、儿茶酚胺类对感染抵抗力下降、不愈合、不修复,2019/5/30,PUMCH-MASUI,29,慢病和急病的介质,慢病：细流肝硬变、肺纤维化、免疫病、血管内皮损伤（心血管病）等急病：“风暴”大量产生：内源+外源屏障破坏：易进入循环，异抗原 全身毛细血管床广泛、非特异、自身放大,2019/5/30,PUMCH-MASUI,30,轻、中度炎症
12、,如卵巢排卵、感冒、肺炎防御细胞炎性介质介质大部局限在创口或病灶，局部排：咳嗽、腹泻、呕吐，成脓等），部分溢出透过肝、肺引起全身反应全身应激反应* 发热 * 疲劳 *循环加速 * 肾负荷增加* 分解代谢优势 * 胃肠功能下降 * 呼吸急促* 各种交感应激反应 * WBC增多、趋化、免疫活化等有利：氧与代谢底物输送、激活免疫等；不利：牺牲肌肉与远期利益轻中炎症在一定限度内自限（机体功能储备、抵抗力）,2019/5/30,PUMCH-MASUI,31,大量组织坏死-防卫失控,应激有限度，达限后转向衰竭防卫反应仍有，但效率降低分解代谢继续，营养底物告罄介质大量生成，越过肝肺进全身毛细血管网-炎症播散
13、,2019/5/30,PUMCH-MASUI,32,网状内皮系统超限溢出,达限后转向抑制和衰竭清除效应和由此的防卫反应仍有，但效率降低大量介质越过清除屏障，全身毛细血管网损害，广泛、非特异、自身放大的病理过程，MODS挤压综合征中，Purine类沉积在肾小管，ATN，急性少尿性肾衰,2019/5/30,PUMCH-MASUI,33,毛细血管网广泛损害,毛细血管通透性增加、组织水肿A-v短路开发微循环缺血、淤血、凝血氧弥散 ，细胞缺氧，线粒体效率介质直接细胞毒作用细胞病后果：ARDS、DIC、骨髓抑制、肝功、肾功,2019/5/30,PUMCH-MASUI,34,介质疾病的瀑布放大反应,急病都有
14、介质参与感染、休克、肠梗阻、AMI急诊都导致应激防卫反应活化两种过程都与时间关系密切,时间,应激防卫,介质活性,急性疾病中机体应激防卫与介质损害变化示意图,强度,2019/5/30,PUMCH-MASUI,35,介质病的“时间窗”,重症感染救治也存在黄金时间Hayes和Rivers观察治疗开始时间对治疗效果的影响（ICU开始/急诊立即开始，同样积极） ICU开始 急诊开始 死亡率 71% 42.3% 都是Collaborative Study 都是有目标积极干预，差4小时 都遵循EBM,2019/5/30,PUMCH-MASUI,36,急病演进的应激途径,躯体+心理急性应激的特点高反应性、全身
15、性、时相性应激的时相性及后果早期部分功能：心缩力、HR 、冠脉、 血压、呼吸、网状内皮系统活性、神经传导、肌缩力、分解代谢、血糖、部分免疫、部分内分泌部分 ：胃肠运动、消化、吸收和屏障,2019/5/30,PUMCH-MASUI,37,应激时相,应激水平,时间（天）,平时,急性应激早期,急性应激后期,慢性应激线,急性应激线,2019/5/30,PUMCH-MASUI,38,应激兴奋相,部分功能兴奋、激发：循环、呼吸、骨髓、免疫、代谢、CNS、出凝血消耗储备：当该功能储备不足时-不全/衰竭肺炎引发心衰感染引发高血糖、甲减部分功能抑制，GI、合成代谢,2019/5/30,PUMCH-MASUI,3
16、9,消耗抑制：所有功能 强度+效率，进入抑制相表现或不全和衰竭慢病也有应激，强度低，消耗少，急病发展为衰竭较慢病快双刃剑 常过度 治疗几乎都增应激应激保护，减少不必要治疗胃肠营养、睡眠疗法、心肌过度做功的保护,应激抑制相,2019/5/30,PUMCH-MASUI,40,急病时的代谢 自噬,人体的能量储备肝、肌糖原、脂肪蛋白 或功能或结构 无储备慢病 维持一定血浆糖水平，消耗脂肪为主，蛋白为辅，小量、慢性负氮平衡急病先糖原，到一定血糖水平，消耗蛋白为主，快速大量负氮平衡先内脏、肌肉，先功能后结构,2019/5/30,PUMCH-MASUI,41,高分解代谢后果,助推抑制相低下免疫低下屏障不全消
17、化减退运动不能意识淡漠,2019/5/30,PUMCH-MASUI,42,人的功能平衡态,心缩力,血容量,气体交换,肾功能,肝功能,脑功能,出凝血,内环境,胃肠,组织灌注,内分泌,肌力,COP,生命是各种功能的结合，解剖脏器 载体 各种功能相互间处在平衡中 不平衡导致不适，人感觉的是平衡状态 一部分功能低下或亢进成为疾病 机体自稳能力，代偿 健康水平意味不同储备量和自稳能力 慢病状态下各部分基本平衡 急病基本不平衡,功能储备,免疫,功能举例,2019/5/30,PUMCH-MASUI,43,急病时功能平衡态,心缩力,血容量,气体交换,肾功能,肝功能,脑功能,出凝血,内环境,胃肠,组织灌注,内分
18、泌,肌力,COP,功能储备,各部分功能间不平衡加剧 不适、痛苦 有些功能低下，甚至到最低储备下 衰竭 机体功能之间直接、间接相关 机体功能自我调整 牺牲其它，提高最差 其它中原本差的 更差,2019/5/30,PUMCH-MASUI,44,各部功能间互相关联,消化道出血心肌酶升高呼吸道感染ACS肾衰心衰、肝衰肺性脑病脑病胃肠胃肠疾病+肝损害肺水肿放腹水内分泌、循环、肾衰、心衰直接功能关联 + 机体神经内分泌调节知识不足,2019/5/30,PUMCH-MASUI,45,急病通路模型,灌注障碍内外介质躯体、心理应激功能关联蛋白消耗其它,疾病由局部演变为全身,2019/5/30,PUMCH-MAS
19、UI,46,对阻止急病发展的临床提示,急重症要十分关注组织灌注抢在损伤开始时间前，至少T50前不仅DO2，最终是微循环灌注 干预过度应激，减少医源性过度刺激均衡支持，支持最差早期营养支持,2019/5/30,PUMCH-MASUI,47,谢谢,2019/5/30,PUMCH-MASUI,48,案例3,42岁 1595994 2009-3 急诊病房二病区,8个月前发热38M39.3口腔溃疡消瘦水肿WBC1700HB 9.3%Plt 9.7万ESR 17,1周前40全身血疹血尿HR 140ST -0.50.7SpO2 55%血培养 绿脓Hb 5g% Plt 2万WBC 1100Ly 200 Mon
20、o 50总补体 10u/ml肠不动OB+，肝酶高,支持后稳定3天1天前肺炎脑膜脑炎自动出院,2019/5/30,PUMCH-MASUI,49,炎症介质趋势图,开放,开放,开放,开放,2019/5/30,PUMCH-MASUI,50,实验组血浆D-lac随时间增长而升高实验组血浆12h和24h D-lac与对照组及同组之前的时间点相比差异有意义。,血浆D-lac浓度变化,*P0.01，（与对照组对应时段相比较，和同一组内0h相比较）,2019/5/30,PUMCH-MASUI,51,肠粘膜病理学形态,光镜下观察对照组回肠结构正常，小肠绒毛结构完整，呈高柱状上皮，间质无水肿。实验组回肠可见小肠部分
21、绒毛水肿、绒毛断裂、部分脱落，固有层血管充血，中性粒细胞浸润及淋巴细胞浸润、少量柱状上皮坏死，肠腔炎性渗出 。,对照组,实验组,2019/5/30,PUMCH-MASUI,52,灌注的“时间窗”,损伤开始时间损伤开始 缺氧持续时间 T 50急性循环衰竭/呼吸衰竭急诊需优先重视对灌注的临床判断和及时干预,2019/5/30,PUMCH-MASUI,53,临床提示,AMI/缺血性脑卒中/肢体缺血融栓“时间窗”：6小时/3小时，侧枝/完全脏器移植错失时间窗MODS可逆/不可逆休克植物人,2019/5/30,PUMCH-MASUI,54,急病超过一定时限,若急病过程在前期能控制，则此后恢复，若在一定时限内急病得到控制，则进入应激修复期，先软弱、疲乏，后食欲增进、睡眠改善，逐渐康复若在疾病前程未能控制，或又有新并发症，则调动的抗病能力下降，原发病+前期应激消耗，全身症状表现多样,
