1、,抗乙肝病毒治疗 持续应答还是维持应答?,Professor: Graham Cooksley澳大利亚 布里斯班翻译：尤红 教授,“维持”还是“持续”?,维持应答核苷（酸）类似物抑制病毒复制无限期疗程1年的对照试验停药反跳持续用药 耐药可产生致命的反跳不良反应较少 (长期安全性?)疗程延长费用升高,持续应答干扰素双重作用 免疫 & 抑制病毒复制有限疗程对照研究 反跳后可再次用药可出现致命的反跳不良反应可能限制试验长期结果更具成本效益优势,核苷/核苷酸类似物,干扰素,慢性乙肝治疗的选择,抗病毒作用,抗病毒作用,免疫调节作用,T辅助细胞,自然杀伤细胞,细胞毒性T细胞,抗原提呈细胞,B细胞,84,N
2、iederau NEJM 1996,病人生存率,无并发症患者的比例,Months,Months,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,24,36,48,60,72,84,12,24,36,48,60,72,12,IFN治疗获得HBeAg 转阴,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,IFN治疗未获得HBeAg转阴,P=0.004*,P=0.018*,*According to the proportional hazards model,采用IFN治疗取得HBeAg 血清转换能够改善临床结局,至2005年已获批准的治疗慢性乙肝的药物,单一抗病毒作用维持缓解,免疫调节和抗病毒双重模式有限的疗程
3、,抗病毒为主治疗拉米夫定阿德福韦恩替卡韦,基于免疫调节的治疗普通IFN聚乙二醇干扰素alfa-2a (40KD),目前的乙肝治疗指南的推荐,推荐为一线治疗:EASL = 干扰素1APASL = 干扰素, 聚乙二醇干扰素 2a 或 拉米夫定2* (2005年更新)AASLD = 干扰素, 拉米夫定或阿德福韦3(03/2006更新)中国指南 =干扰素, 聚乙二醇干扰素 2a ,拉米夫定, 阿德福韦或恩替卡韦 (12/2005),* IFN or PEG-IFN for ALT 25 x ULN only; lamivudine for ALT 25 x ULN and 5 x ULN,EASL C
4、onsensus Statement. J Hepatol 2003 (EASL Guidelines); 2. Liaw et al. Liver International 2005 (APASL Guidelines Update); 3. Lok and McMahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidelines) 4. Chinese HBV guideline. CJH 2005,直接抗病毒治疗,已批准的和在研的治疗乙肝的核苷（酸）类似物,拉米夫定阿德福韦恩替卡韦Tenofovir*Emtricitabine* Telbivudine* Clevudine
5、* Others. X ovir, Y vudine, Z ythum,* Not currently approved,已批准的核苷（酸）类似物治疗第1年的应答（ HBeAg阳性）,Lok and McMahon. 2004; Chang et al. EASL 2004; Chang et al. AASLD 2004; Chang et al. APASL 2005; Dienstag et al. N Engl J Med 1999; Lai et al. N Engl J Med 1998; Shiffman et al. EASL 2004,拉米夫定：杂交或bDNA检测阿德福韦和恩
6、替卡韦：PCR检测 主要发生在基因A型白种人中,拉米夫定治疗4年应答（治疗时）vs 干扰素治疗4个月的应答 (停药后),0,0.7,0,12,24,36,48,月,累积HBV清除率,Niederau NEJM 1996,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,治疗组,对照组,0,10,20,30,40,50,60,70,1 年(158/995),2 年 (134/773),血清转换 (%),16%,17%,23%,28%,3 年 (148/654),4 年(155/561),Data from Lok Gastroenterology 2004,拉米夫定维持治疗,干扰素alfa-2b
7、疗程4个月,AASLD Guidelines Lok, McMahon. Hepatology 2004; Shouval et al. AASLD 2004; Hadziyannis et al. Hepatology 2000; Tassopoulos et al. Hepatology 1999; Shiffman et al. EASL 2004,已批准的核苷（酸）类似物治疗第1年的应答（ HBeAg阴性）,* By PCR,核苷（酸）类似物治疗HBeAg阴性乙肝的持久应答,Lok. N Engl J Med 2005; Lai et al. APASL 2005,病毒反弹常引起核苷类
8、似物停药后的应答率低需要终生治疗,* 误导:停药6个月后的终点： 700,000 拷贝/mL和ALT 1.25 x ULN1.5 x ULN,Fung et al. J Viral Hepat 2004,PCR检测阴性至少6个月的病人的累积复发率,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,2,4,5,6,10,12,14,16,18,24,23,22,20,13,7,No. at risk:27,Proportion of patients with relapse,复发时间 （月）,病毒复发,临床复发,在30%-50%的病人中，PCR检测HBV DNA 阴性至少6个月并不是满意的治
9、疗终点,接受核苷（酸）类似物治疗耐药的情况,* 出现YMDD的病人,Lok et al. Gastroenterology 2003; Hadziyannis et al. N Engl J Med 2005; Tassopoulos et al. Hepatology 1999; Santantonio et al. J Hepatol 2000; Rizetto et al. J Hepatol 2003; Locarnini et al. EASL 2005; Colonno et al AASLD 2004; Lampertico et al. EASL 2004; Hadziyann
10、is et al. AASLD 2005,直接抗病毒治疗的局限性,缺乏持续应答（停药时）潜在的致命的反跳1HBsAg血清转换极少观察到疗程不确定，可能需要终身治疗产生耐药的突变发生生化和病毒反跳的危险性增加 (LAM, ADV)2,3发生失代偿和其他肝病的危险性增加 (LAM, ADV)3多重药物耐药 (在拉米夫定耐药的病人中阿德福韦耐药的发生率增加）潜在的肾毒性尤其在移植病人和失代偿肝硬化的病人中 (ADV)4,5,1. Honkoop et al. J Hepatol 2002; 2. Liaw et al. J Gastro Hepatol 2002;3. Fung. DDW 2005;
11、 4. Schiff et al. Hepatology 2003; 5. Chang et al. J Hepatol 2003,基于免疫的治疗,Peginterferon alfa-2a (40KD),12%,28%,24%,应答病人* (%),在HBeAg阳性慢性乙肝病人中聚乙二醇干扰素Alfa-2a 与普通IFN的比较：持续应答*,4.5 MIU IFN-2a,180 g,n=51,n=46,PEG-IFN2a,所有剂量,n=143, P=0.036,* 停药后24周，HBeAg消失, HBV DNA 500,000拷贝/mL 以及 ALT复常,Cooksley et al. J Vi
12、ral Hepat 2003,疗程: 24周,聚乙二醇干扰素Alfa-2a 治疗乙肝: III期研究设计,HBeAg阳性乙肝1 ITT样本量: n=814HBeAg阴性乙肝2 ITT样本量: n=537,拉米夫定 100 mg qd,聚乙二醇干扰素2a 180 g qw + 拉米夫定 100 mg qd,聚乙二醇干扰素2a 180 g qw + 口服安慰剂 qd,0,24,48,24 周随访,72,研究时间（周）,随机,治疗结束时48 周,随访结束时72 周,1. Lau et al. N Engl J Med 2005; 2. Marcellin et al. N Engl J Med 20
13、04,聚乙二醇干扰素alfa-2a 治疗HBeAg阳性乙肝的疗效,HBeAg阳性乙肝患者停药24周后HBeAg 血清转换,32%,19%,HBeAg 血清转换患者 (%),派罗欣+安慰剂,派罗欣+拉米夫定,拉米夫定,27%,n=271,n=271,n=272,P=0.232 (OR = 0.8),P=0.023 (OR = 1.6),P0.001 (OR = 2.0),Lau et al. N Engl J Med 2005,治疗期,随访期,疗程增加HBeAg 血清转换率提高,研究周数,HBeAg 血清转换 (%),27%,24%,20%,32%,27%,19%,派罗欣+安慰剂,拉米夫定,派罗
14、欣+拉米夫定,P=0.023,P0.001,Lau et al. N Engl J Med 2005,HBV DNA水平随时间的变化和随访结束时的HBeAg血清转换,12,*all numbers shown are log10 reduction from baseline,32%,27%,19%,P=0.023,P0.001,随访结束时的HBeAg血清转换率,派罗欣,n=271,n=271,n=272,派罗欣+ 拉米夫定,拉米夫定,观察周数,Lau et al. N Engl J Med 2005,HBV DNA 抑制不是全面的结果,随着核苷类似物的诞生，病毒复制的抑制被认为时治疗的关键H
15、BV DNA 的抑制越强越好最近的研究告诉我们获得持久的应答不仅仅意味抑制病毒,聚乙二醇干扰素alfa-2a 治疗HBeAg阴性 乙肝的疗效,59%,44%,患者(%),PEGASYS + 安慰剂,PEGASYS + 拉米夫定,拉米夫定,60%,n=177,n=179,n=181,P=0.004,HBeAg阴性患者停药24周后 ALT 复常率,治疗结束后24周 (第72周),Marcellin et al. N Eng J Med 2004,患者 (%),n=177,n=179,n=181,43%,29%,44%,P=0.849,P=0.003,P=0.007,PEGASYS + 安慰剂,PE
16、GASYS + 拉米夫定,拉米夫定,*应答： HBV DNA 20,000 cp/mL,HBeAg阴性乙肝患者停药24周后 HBV DNA 10xULN Hadziyannis NEJM 2005)(拉米夫定偶尔出现肝衰竭或死亡)继续治疗：耐药十分常见拉米夫定3年耐药50% ，阿德福韦4年耐药14-18%,聚乙二醇干扰素、拉米夫定或联合治疗乙肝的死亡病例,* 联合治疗组有三例非治疗原因死亡 (两例死于车祸，一例死于房屋火灾引起的感染性休克) *拉米夫定治疗组有两例在治疗停止后出现肝脏衰竭一例行肝移植，一例死亡* 血栓性血小板减少性紫癜,1. Lau et al. AASLD 2004; 2.
17、Marcellin et al. N Eng J Med 2004,拉米夫定在乙肝肝硬化病人中的长期研究,亚太地区644例，F3/4拉米夫定 vs 安慰剂：2:1安全性临床终点的发生情况2例患者ChildPugh评分升高SBP肝细胞肝癌出血肾衰竭,Liaw et al. N Engl J Med 2004,野生型 (n=221),YMDD 变异 (n=209) (49%),随机后的时间 (月),0,5,10,15,20,25,0,6,12,18,24,30,36,拉米夫定: 随着YMDD变异疾病进展,疾病进展的病人 (%),安慰剂 (n=215),5%,13%,21%,Liaw et al.
18、N Engl J Med 2004,在完成研究后这些病人的情况怎样?,组别 病例数 ChildPugh 安全性终点 死亡率拉米夫定 2211 (1%) 11 (5%) 1/11 1/221YMDD ve (9%) (1%)拉米夫定20914 (7%) 23 (11%) 8/23 8/209YMDD +ve (35%) (4%) 安慰剂21419 (9%) 38 (18%) 4/38 4/214 (11%) (2%),拉米夫定治疗慢性乙肝合并肝硬化,Y-F Liaw AASLD 2003,组别 病例数 ChildPugh 安全性终点 死亡率拉米夫定 2211 (1%) 11 (5%) 1/11
19、1/221YMDD ve (9%) (1%)拉米夫定 20914 (7%) 23 (11%) 8/23 8/209YMDD +ve (35%) (4%) 安慰剂21419 (9%) 38 (18%) 4/38 4/214 (11%) (2%),拉米夫定治疗慢性乙肝合并肝硬化,Y-F Liaw AASLD 2003,抗病毒治疗: 治疗需要维持多长时间?,目前没有直接抗病毒药物治疗1年以后的随机对照研究 (除了拉米夫定在肝硬化病人中3年的数据), 尽管是标准治疗方案，但仍缺乏循证证据,干扰素和核苷类似物治疗慢性乙肝的错误理念,理念干扰素耐受不佳2. 干扰素在大多数病人中无效而每个人对拉米夫定都有应
20、答3. 对干扰素无应答患者抗病毒治疗直至产生血清转换4. 肝硬化病人发生反跳的危险 (但在代偿性肝病中安全)5. 干扰素的治疗成本高于拉米夫定,解释1. 不良反应在慢性丙肝患者中更常见2. 疗程限定 干扰素停药后有血清转换而抗病毒药物仅抑制病毒3. 抗病毒治疗时仅有血清转换的可能性4. 核苷类似物可用于失代偿肝硬化5. 随时间延长核苷类似物的治疗成本增高,改善临床结局的治疗策略,一线治疗疗程明确，持续应答（长期缓解）机会高如聚乙醇化干扰素 -2a 或 IFN理想的特点 持续应答率高 明确的治疗期 良好耐受性和安全性,生存,HBeAg 血清转化,是,否*,二线治疗维持治疗如核苷/核苷酸类似物理想的特点 耐受性好 不诱导变异 良好的安全性,*or IFN contraindicated / not tolerated,结 论,基于免疫的治疗能够克服许多直接抗病毒治疗的限制:限定的疗程治疗不产生耐药停药后持续应答能获得HBsAg 血清转换聚乙二醇干扰素 alfa-2a每周一次较普通干扰素疗效更好被批准用于 HBeAg阳性和阴性的慢性乙肝的治疗对活动性肝病获得最佳应答 (高ALT/低 DNA水平),
