1、药品风险管理 的技术标准与规范,曾 繁 典 华中科技大学同济医学院 2007. 11. 30,1,2,孟加拉热带风暴-2007.11.15风险,3,孟加拉强热带风暴-大自然不可抗拒风险,提 纲,4,风险、风险管理概念药品风险管理的概念药品风险管理的程序美国的药品风险管理药品风险的类型药品风险管理的技术标准与规范药品不良反应报告和监测管理办法 药物警戒(pharmacovigilance)观念药品不良事件自愿报告 建立我国药品风险管理的新模式,风险(risk)：指现实生产、经营和生活中人们 面临的导致伤害或损失等不测事件的 可能性(potential harm)风险：指某一不利事件将要发生的概率
2、 (probability)风险：指导致一个组织或机构日常工作出现 不稳定或出现中断的一系列事件企业风险定义：指未来的不确定性对企业实现 其经营目标的影响 中央企业全面风险管理指引 国务院国有资产监督管理委员会 2006年6月20日,风险与风险管理(1),5,风险的特征： 客观性-不以人的主观意志为转移的客观存在 偶然性-不经常发生，受偶发因素的影响 可变性-随人类生活、社会经济结构变动和科技 事业的发展，风险频度和程度可变，且可能 诱生新的风险 未来不确定性-对未来某一个时间段内可能发生的 多种因素无法或尚未准确把握 社会普遍性-可发生于社会生活各个领域， 并可对社会生活产生广泛影响,风险与
3、风险管理(2),6,风险管理：通过对风险的识别、衡量和控制，以最小成本使风险造成的损失降到最低程度的管理方法 风险管理与保险威廉斯 & 汉斯 (1964)风险管理(risk management)：人们对风险进行识别、分析、估计和处理的过程风险管理-专门的管理学科 通过有效组合各种相关技术(系统的、有计划的操作过程)，有效控制风险，妥善处理风险所致损失的后果，以期以最小成本获得最大安全保障,风险与风险管理(3),7,全面风险管理：围绕总体经营目标 在企业管理的各个环节和经营过程中执行风险管理的 基本流程 培育良好的风险管理文化 建立健全全面风险管理体系(风险管理策略、风险理财 措施、风险管理的
4、组织职能体系、风险管理信息系统、 内部控制系统) 为实现风险管理的总体目标，提供合理保证的过程和方法,企 业 风 险 管 理,8,中央企业全面风险管理指引 国务院国有资产监督管理委员会 2006年6月20日,9,药品是保护人类健康的重要物质药品是特殊商品-具有作用的两重性 药物作用的有效性 致不良反应/不良事件的可能性药品使用具有个体化、专业化特征药品质量把握的专业化特征,药品风险管理的概念(1) (Risk management for pharmaceutical products),10,“药品安全”是一相对的概念，任何药品的使用都可能存在风险上市前药品评价存在局限性 批准上市的药品有效
5、性和安全性的结论，基于上市前在规定 适应证下对目标人群的效益大于风险的评价结论 上市前药品临床试验受试者样本量小、暴露时间相对短 受试样本在年龄、性别和种族上存在局限性 有关并发症、联合用药对用药效应的影响信息十分有限药品在真实用药条件下、大范围人群应用时，可能发现特异质 人群的高风险以及许多未知的、不确定因素带来的影响。 这就是实际的或潜在药品风险,药品风险管理的概念(1) (Risk management for pharmaceutical products),11,-药源性伤害的多源性 药物的不良反应假, 劣药物应用所致伤害药物治疗错误所致伤害药物的急性、慢性中毒药物滥用所致伤害药物与
6、化学品、其他药物及食物的不良相互作用扩大临床用药适应证所致药物不良事件,药品风险管理的概念(2) (Risk management for pharmaceutical products),12,药源性伤害(风险)的来源分析,药物已知不良反应不可避免 可避免,药物治疗错误,药品质量问题,可预防的药物不良事件,未知因素：非预期不良反应非临床适应症患者的应用未试验人群的应用,对患者的伤害（致伤, 残或死亡）,13,海豹样畸形(phocomelia),沙利度胺(In the 1960s),沙利度胺灾难 (thalidomide disaster),非预期不良反应(受人的认知限制),14,二硝基酚 (
7、1935-1937),白内障,减肥药二硝基酚诱发白内障 近万人失明 9人死亡,非预期不良反应(受人的认知限制),15,己烯雌酚 (1933-1972),阴道腺癌,己烯雌酚致子代少女阴道腺癌 (300例 ),非预期不良反应(受人的认知限制),16,氨基甙类抗生素,耳聋,耳毒性药物致听力残疾 听力残疾60-80%系药源性伤害,可避免的药物已知不良反应,17,18,WHO Medicines Strategy Countries at the core 2004 2007,Poster used incampaign to raise awareness of the dangers of coun
8、terfeitmedicines,齐二药 “亮菌甲素”假药造成人死亡,假劣药品是造成药害事件 的重要原因之一,19,假药伤害：可预防的药物不良事件,药品风险管理的程序(1),风险识别（risk identification）：依靠相关初始信息，对已知风险或潜在风险进行判断、归类和鉴定的过程风险评估（ risk assessment ）：是对风险的性质、特点、频度和严重程度进行分析 确定风险可接受性： 可接受风险-可不必主动采取风险干预措施 合理风险-通过实施风险控制措施，风险可得 以降低，效益超过风险，达到靠近可接受水平 不可接受风险，指风险可能导致的伤害严重，必须 采取有效干预措施，以规避风
9、险,20,药品风险管理的程序(2),风险干预( risk interference )：对产生风险因素 进行有效控制，以预防、减轻、规避风险或转 移风险风险交流( risk communication )：交换风险信息。 在风险管理全过程中，事件相关各方(stakeholders) 进行全面、连续的风险信息交流，是风险管理的重要 组成部分风险管理活动评价( assessment of risk management)：通过对风险干预效果的检查，评价上述各项工作是否 符合风险管理预期目标，进而针对性加强或调整相关 措施，以期达到风险预定管理目标,21,美国的药品风险管理,FDA于风险管理的框架
10、(FDAs Risks Management Framework) 2002年颁布21世纪药品生产质量管理规范：基于风险的举措 (Pharmaceutical cGMPs for the 21st Century： A Risk-Based Approach) 指出制药企业应建立以药品风险评价为基础的质量管理系统 药品风险管理的工业指南：2005年3月正式实施 上市前风险评估(Premarketing Risk Assessment) 风险最小化行动计划的制订与应用( Development and Use of Risk Minimization Action Plans，RiskMAPs
11、) 药物警戒规范与药物流行病学评价 ( Good Pharmacovigilance Practices and Pharmacoepidemiologic Assessment ),22,药品上市前风险评估(上市前指南),关注药品上市前临床试验的质量： 如受试人群的选择、样本量、数据分析统计 方法的合理性临床前安全性评估和临床药理评估的基础： 如药物代谢途径、药物相互作用 对肝、肾功能不良患者的影响提供科学的上市前药品风险与效益的背景数据， 构成药品批准上市的医学基础,23,目标教育及外展计划(targeted educationand outreach): 促进医务人员或患者实行合理用药；
12、建立备忘系统( reminder systems):对药品调剂、医师处方、患者用药的登记；医师新药知识的认知、患者对药品说明书 认知的确认记录，以减少不合理用药及用药错误的风险 动态链接系统(performance linked access systems)： 对少数有特别价值的高风险药品，实行使用、检验相关信息 链接，以保证医药学工作者正确处方、正确调剂、合理用药， 发挥药品最大效益，实现风险最小化依据药品临床研究或上市后监测的安全信息、已知风险人群 用药的风险/效益比、药品ADR的性质及可预防程度以及可能 获得的药品效益等因素，选定少部分代表性药品优先实施风险 最小化计划,24,风险最小
13、化计划的制订与应用(RiskMAP 指南),使用药物流行病学方法对药品上市后收集的安全性 数据进行分析和评估药品不良事件的因果关系 使用药品登记记录 (registries)系统对需多种途径 收集医学信息的药品进行登记记录，以评价影响 ADR的因素 使用问卷调查(surveys)以评价医患双方对合理 用药的认知状况 推荐药品安全信号报告的格式和规范 为有异常药品安全信号的药品制定药品警戒计划,25,药物警戒规范与药物流行病学评价 (药物警戒指南),美国的药品风险管理,上市前风险管理： 研发者及FDA对药品所作风险/效益评估、 FDA对药品的审批，对药品说明书及使用标签的管理；上市后风险管理：
14、以对上市后药品风险/效益再评价结论为依据，对医药工作者及 患者进行风险信息交流 (如寄发给医师的信函、不良反应信息的发布、药品标签、 包装及药品应用注意事项的改变和患者用药反馈信息的收集) 风险干预措施(如发布药品警示信息、更改药品标签说明书、 药品使用范围限制、召回或撤市) 以及发布其他有关药品的 管制办法上市前、后的药品风险评估和实施是药品风险管理的循证评价 过程,26,27,药品风险的类型,-按药品生命周期不同阶段分类,药品生命周期：从药品研发、生产、药品供应流通 及至药品使用过程，更至撤市药品缺陷风险：药品的研发和生产过程中形成 产品不稳定、剂型质量不合格、有效性安全性评价失误 药品供
15、应风险：药品供应流通过程中产生药品过期、 变质、污染、失效 药品使用风险：药品使用过程中发生不合理处方、 用药错误所致不良事件,28,药品供应风险,泰诺速效胶囊注入氰化钾1982年，不知名凶徒出于不可知的目的，将剧毒物质氰化钾 注入数瓶强生制药公司泰诺速效胶囊，在短短两天内致7人死亡。 无名恐慌席卷全美，被视为首次“生化恐怖袭击”。强生向全美国15 000家零售商和分销商发出电报，请求从货架 取下1 100万瓶泰诺胶囊。陆续召回3 100瓶泰诺(1亿美元)， 当即销毁。发出45万封电报请各医疗单位提高警惕，设立专用 电话，解答疑问和咨询。泰诺胶囊全线停产，损失高达10万美元， 股票收益大幅下降
16、强生长期为公众提供优质药品的声誉和把公众利益第一形象泰诺事件发生后，强生面对风险的镇定坦诚，经历风险，反增强 在民众心中的可信度，成为风险管理的经典之作,29,药品风险的类型,-按可控性分类,可控制风险：指可预测并可采取相应措施加以控制的 风险-已知药品ADR、药品标示和包装错误、 用药错误、药品质量缺陷所致风险(多属人为风险)不可控制风险：如果风险因素不确定、不可预测，故 不可控制-非预期药品不良事件(多属天然风险)风险可控性的相对性 随着对药品信息的积累及风险管理水平的提高， 有些不可控制风险亦可变为可控制风险。,30,药品风险管理的技术标准与规范,上市前药品风险管理：药物生产质量管理规范
17、(GMP)药物非临床安全性研究质量管理规范(GLP)药物临床试验质量管理规范(GCP)药品注册管理办法 -重点说明药品上市后风险管理,ADRs报告和监测是药物风险管理的基础,31,ADR报告和监测是早期获取药品安全信号的唯一途径， 是上市后药品临床安全性评价的重要基础 ADR志愿报告体系的功能取决于ADR报告率高低和 信息质量优劣ADR志愿报告体系的建立和完善，依靠国家管理部门 的精心组织和领导、医药界同仁及民众的积极参入当ADR报告率达到一定高度，报告质量基本反映所报 病例的实际情况，ADR报告制度才可能发挥有效预警 作用,ADRs报告和监测是药物风险管理的基础(1),32,药品不良反应报告
18、和监测管理办法技术要点： 报告主体：药品生产、经营企业和医疗卫生机构 填报药品不良反应/事件报告表：ADR记录、调查、分析、 评价的基础 新的或严重ADR的不良反应报告和群体不良反应报告：应及时 报告、分析和评价 药品生产、经营企业和医疗卫生机构，对本单位生产、经营、 使用的药品所发生的不良反应进行分析、评价，并采取有效 措施减少和防止药品ADR重复发生,ADRs报告和监测是药物风险管理的基础(2),33,药品不良反应报告和监测管理办法技术要点：省、自治区、直辖市药品ADR监测中心：对药品ADR报告进行 核实，作出客观、科学、全面的分析，提出关联性评价意见， 分析评价意见上报国家ADR监测中心
19、，作进一步分析评价风险管理措施：根据分析评价结果，SFDA采取责令修改药品 说明书，暂停生产、销售和使用；对ADR大或其他原因危害人体 健康的药品，应撤销该药品批准文件；已被撤销批准证明文件的 药品，不得生产或者进口、销售和使用；已经生产或者进口的， 由当地药品监督管理部门监督销毁或者处理 上述要点体现了上市药品风险管理的基本内容,ADR报告和监测管理办法中药品不良反应定义: “合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。”根据定义，ADR为合格药品的固有属性，不同于用药错误及药品质量问题引发的有害事件.强调ADR定义, 有利将ADR报告内容与医疗事故，药品质量问题区别对待
20、实施ADR报告和监测，有利于全面认识药物作用的两重性（有效性、安全性），并据此制定相应防制措施。,34,(2004. 3）,ADRs报告和监测是药物风险管理的基础(3),35,药品不良反应/事件报告表包括药品不良事件(ADE)， 但未就ADE作出相关定义 办法附则的限制，使有的医药工作者和ADR监测人员， 并不认为“报告和监测”应包括伪劣药品、用药错误 等所致ADE造成的人为风险 现有办法用于上市后药品风险管理存在固有局限性 引入药物警戒观念，可作为我国近期修订完善ADR 报告和监测管理办法,实行国家ADR报告和监测管理办法全面引入药物警戒(pharmacovigilance)观念,药品不良反
21、应/事件报告表的质与量 实施药品风险管理的基础,11,药品安全性信号( safety signal)：ADE经识别和评估，认定 与某一上市药品的使用存在关联性病例报告质量直接影响药品安全性信号的判定良好的“ADE病例报告”要点：不良事件经历(症状体征起始时间)；可疑药品的相关细节(批号、剂量、用药日期、使用持续时间 及合并用药状况)；(3) 患者特征(年龄、性别、种族)及疾病状况；(4) 事件的诊断，包括诊断依据；(5) 事件病程和患者的转归；(6) 事件对撤药试验和再次给药试验的反应。为获取药品ADE 真实完整的信息，对严重ADE尤其是药品使用时未知ADE， 应主动访视并获取医疗记录。,病例
22、系列集的建立和汇总分析,37,病例系列集(case series)构成：根据病例定义( case definition) 检索，收集补充病例，汇总病例系列集的临床信息，以对潜在 风险作定性评估病例系列集包括信息: (1) 不良事件的临床和实验室表现; (2) 不良事件患者人口统计学特征; (3) 暴露持续时间; (4) 暴露发生至不良事件出现的时间; (5) 用药剂量和用药途经以及与说明书规定的关系; (6) 伴随用药与伴随疾病； (7) 出现不良事件患者用药批号,数据挖掘( data mining )：从大量不完整的或随机数据中，提取隐含其中的、人们事先不知、但却具潜在价值的信息和知识的过程
23、 数据挖掘利用统计学方法对所报告药品不良事件信息进行系统检验，以期为判断某药品是否存在超过背景水平的不良事件，提供更多信息鉴定药品与不良事件的关联,38,数据挖掘鉴定药品与不良事件的关联性,药品说明书未标明的不良事件，严重不良事件尤然；药品说明书已标明不良事件的严重程度明显增加；发生罕见严重不良事件；药品间药品与食物间的不良相互作用；识别出尚未认知的危险人群；药品名称、标签、包装或使用上的混乱等,39,值得进一步调研的安全性信号,药物流行病学观察性研究确定药品潜在的安全性风险,14,计算药品不良事件报告率分子：以某地区或全国一药品不良事件全部病例数分母：以某地区或全国暴露用药的全部病例数的估计
24、值 在无法获得全国暴露用药全部病例数的估计值时 可用处方数及产品销售量作为替代指标。 鉴于分子、分母都具不确定性，故其意义具局限性，意义：对评估药品不良事件具有一定价值药物流行病学观察性研究：病例对照研究、队列研究 意义：评估发病率，对评估药品有关事件的相对风险有重要意义,建立我国药品风险管理的新模式,41,风险管理融入药品研发、生产、流通和使用全过程，体现风险管理的控制职能， -预先控制： 建立各项必要准入制度、 建立药品审批上市技术规范标准和 药品上市前检验标准 -同步控制：对安全信息实施实时跟踪、动态监测 -反馈控制：药品的再评价我国药品监督管理既重视产品研发各阶段的“准入” 又重视生产
25、流通使用过程的监测，以防风险于未然,42,建立我国药品风险管理的新模式,辨别药品风险性质，明确药品风险责任,我国产品质量法：提供存在危及人身、他人财产安全的 不合理的风险产品的主体，要承担相应的法律责任产品不合理的风险，在不同的情况下，具有不同性质药品天然风险与人为风险承担的责任不同天然风险造成的损害，是合理的风险一般可为人们接受人为风险造成的损害，是不合理的风险不合理风险的赔偿：基于公平的原则由各相关方共同承担对于人为风险，相关主体对可避免而未避免，对可管理而未管理 的风险应当承担责任。,43,建立我国药品风险管理的新模式,药品凤险管理涉及药品生产、经营企业、药品使用机构、 药品监督管理部门及广大民众风险管理程序是“反复评价”、“不断完善”的过程药品生命周期不同阶段的风险管理，由相关主体承担相应 责任、权利和义务不同阶段的风险管理，应有相对应的风险管理技术标准与规范， 不可能由一个技术标准与规范涵盖不同阶段内容药品凤险管理各相关主体有着共同目标，建立彼此合作、 互通信息、相互支持的关系，而不应互相推委、相互指责各成 一体各相关主体责任明确、和谐一致，才可达到合理用药、安全用药， 充分保障广大民众生命健康的崇高目标,药品凤险管理是一项系统工程,Thank you,
