1、1,郭 曦,肿瘤内科,晚期肺癌化疗及靶向药物治疗,2,肺癌病理类型,腺癌 化疗，靶向治疗大细胞癌 化疗鳞状细胞癌 化疗,占肺部肿瘤15%，与吸烟密切相关侵袭性强化疗、放疗 EP方案,3,患者的体能状态评分 PS 评分,ECOG-WHO (ZPS5) 分级 体力状况 0 正常活动 1 症轻状，生活自在，能从事轻体力活动 2 能耐受肿瘤的症状，生活自理，但白天卧床 时间不超过50% 3 肿瘤症状严重，白天卧床时间超过50%，但还 能起床站立，部分生活自理 4 病重卧床不起 5 死亡,4,EGFR-TKI（易瑞沙、特罗凯）,第3代含铂双药方案 GP TP DP NP,培美曲塞+铂类 MP,一线化疗方
2、案+/-靶向治疗（安维汀爱必妥恩度）,白蛋白紫杉醇（nab-紫杉醇）,晚期NSCLC肺癌的一线治疗选择,5,非小细胞肺癌含铂的两药联合方案,TP方案紫杉醇+顺铂,DP方案多西紫杉醇+顺铂,GP方案吉西他滨+顺铂,NP方案长春瑞滨+顺铂,MP方案培美曲塞+顺铂,IP方案依立替康+顺铂,第3代含铂两药方案,EP方案依托泊苷+顺铂,6,EGFR-TKI（易瑞沙、特罗凯）,第3代含铂双药方案 GP TP DP NP/ 顺铂P 卡铂C,培美曲塞+铂类,一线化疗方案+/-靶向治疗（安维汀爱必妥恩度）,白蛋白紫杉醇（nab-紫杉醇）,晚期NSCLC肺癌的一线治疗选择,7,成份： 22-二氟脱氧胞嘧啶核苷，d
3、Fdc。进入肿瘤细胞，代谢为有活性的三磷酸盐，整合到DNA分子中，促使1)ATR/Chk1激酶激活，阻断细胞周期进程；2)激活P53依赖性途径，引起DNA双链断裂。临床药理学：剂量1000mg/M2,30min静脉滴注，最长150min，长时间滴注可能产生更强抗肿瘤作用，亦出现更严重的毒性。清除：脱氨作用迅速从血浆中清除，半衰期15-20min。药物毒性：骨髓抑制；长期用药的有轻度肝损，其他少见的有肺毒性、呼吸困难、肺间质受累、贫血等。 溶于NS 100ml中，滴注15-30min，d1，d8, Q3W,GP方案吉西他滨+顺铂,吉西他滨 GEM,8,TP方案紫杉醇+顺铂,紫杉醇 Paclita
4、xel P/T,作用：是微管稳定剂，阻碍有丝分裂的进程，改变信号传导通路并促进凋亡。另外，具有抗血管生成生物学效应。代谢：1口服利用度低，静脉滴注给药；2经肝细胞色素p450酶系统代谢；注意：血胆红素水平大于1.5mg/dl，紫杉醇应减少50%。TP或DP方案时，顺铂先于紫杉用药时，紫杉的清除率下降25%。建议顺铂给药24小时前给予紫杉醇。但是与卡铂联用不会。毒性：中性粒细胞减少；心律失常，尤其是无症状性心动过缓；紫杉醇联合顺铂，剂量相关的肌痛和神经病变。其他：恶心、呕吐、腹泻等。过敏反应与赋形剂蓖麻油相关，需要激素预处理。,9,目的： 聚氧乙基-35-蓖麻油引起的过敏反应。药物：1.地塞米松
5、20mg：输注前12h、6h口服2.异丙嗪25-50mg：输注前30min肌肉注射3.西咪替丁300mg或雷尼替丁50mg：输注前30min静脉输注。,预处理,紫杉醇135-175mg/M2 大于3小时,Q3W 溶于NS 500ml中，d1，特殊皮条，心电监护，激素预处理,TP方案紫杉醇+顺铂,10,多西紫杉醇 Doc D,临床常用剂量下多西紫杉醇骨髓抑制较重，口腔炎更多见。使用激素预处理，降低了液体潴留综合征。多西紫杉醇 60-100mg/M2 d1 大于1小时 Q3w 激素预处理 地塞米松8mg，bid 3天,DP方案多西紫杉醇+顺铂,11,来源不同,紫杉醇来源于美国西部紫杉树皮中分离得到
6、多西紫杉醇来源于欧洲针叶为原料的半合成品,规格与辅料不同,紫杉醇 规格： 30mg/瓶。 辅料： 聚氧乙基蓖麻油，无水乙醇。多西他赛 规格： 20mg/瓶。 辅料： 吐温（聚山梨酯）80,12,NP方案长春瑞滨+顺铂,长春瑞滨 N,机制：与-微管蛋白共价结合位点结合，阻止微管蛋白a和亚单位形成微管二聚化过程，使得处于有丝分裂期的细胞缺乏染色体分离所需的微管装置，导致有丝分裂受阻，随后细胞凋亡。临床药理：通过肝P450同工酶CYP3A4代谢，半衰期18-49h。血胆红素水平大于1.5mg/dl的患者，第一次给药剂量应减少50%。毒性：神经毒性，外周神经病变；静脉炎，外渗后皮肤毒性大，需要大静脉给
7、药。有骨髓抑制副反应。 25-30mg/m2. d1，d5 Q3W 大静脉，勿外渗，静脉推注,13,顺铂 P,作用：和DNA嘌呤碱基形成加合物，启动一系列程序，删除承载加合物的DNA序列，P53基因启动凋亡程序。副反应：1 急性恶心、呕吐，需要止吐药及激素预处理；2 肾小管损伤，需要含氯化钠的液体水化并利尿；3 渐进性高音听力损失；4 骨髓抑制作用轻，但是重复多次使用会引起贫血，EPO治疗有效；5 低钙、低镁，手足抽搐。用法用量 1 一般剂量：75mg/m2，分3-4天用；（20mg/m2，qd*5天，或30mg/m2，qd*3天）需适水化利尿。2 大剂量： 75mg/m2，1天用，水化；（每
8、次80120mg/m2，静滴，每34周一次，最大剂量不应超过120mg/m2，以100mg/m2为宜。） 为预防本品的肾脏毒性，需充分水化：顺铂(PDD)用前12小时静滴等渗葡萄糖液2000ml，DDP使用当日输等渗盐水或葡萄糖液30003500ml，并用氯化钾、甘露醇及速尿，每日尿量20003000ml。治疗过程中注意血钾、血镁变化，必要时需纠正低钾、低镁。,含顺铂案两药方案,14,卡铂 C/cP,经肾排泄。卡铂的剂量通过肌酐清除率、Calvert公式计算： 剂量（mg）=目标AUC(5-6mg/ml*min)*肾小球滤过率ml/min+25副反应：卡铂的肾毒性和耳毒性比顺铂小，但骨髓抑制、
9、血小板减少较严重。高剂量的可引起间质性肺炎及肺部纤维化。用法用量：用5%葡萄糖注射液溶解本品，浓度为10mg/ml，再加入5%葡萄糖注射液250500ml中静脉滴注。,15,EGFR-TKI（易瑞沙、特罗凯）,第3代含铂双药方案 GP TP DP NP,培美曲塞+铂类 MP,一线化疗方案+/-靶向治疗（安维汀爱必妥恩度）,白蛋白紫杉醇（nab-紫杉醇）,晚期NSCLC肺癌的一线治疗选择,16,培美曲塞 M,作用机制：抗叶酸制剂，破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。毒性反应：神经障碍，运动神经元病，腹痛，肌酐升高，中性粒细胞减少性发热，无中性粒细胞减少性感染，变
10、态反应/过敏和多型红斑剂量：500mg/ 滴注时间 大于10分钟 Q3W（MP方案中，应在本品给药结束30分钟后再给予顺铂滴注）预处理1 地塞米松4mg bid po*3天降低皮肤反应的发生2 维生素补充为了减少毒性反应，在第一次本品给药前7天内肌肉注射维生素B12 1mg一次，以后每3个周期肌注一次；本品治疗必须在治疗开始前7天及治疗同时服用低剂量叶酸：常用剂量是400ug qd。,MP方案培美曲塞+顺铂,17,EGFR-TKI（易瑞沙、特罗凯）,第3代含铂双药方案 GP TP DP NP,培美曲塞+铂类 MP,一线化疗方案+/-靶向治疗（安维汀爱必妥恩度）,白蛋白紫杉醇（nab-紫杉醇）,
11、晚期NSCLC肺癌的一线治疗选择,18,白蛋白结合型紫杉醇, 与白蛋白和细胞膜上的白蛋白受体(Gp60) 结合，激活细胞膜上窖蛋白1，将紫杉醇 以细胞转运形式通过血管内皮细胞转运 到组织中，并从组织间液中转运到肿瘤 细胞内。 与红细胞结合量比紫杉醇更高，红细胞 结合的白蛋白结合型紫杉醇可以增加紫 杉醇向组织的转运。,19,白蛋白紫杉醇Abraxane,20,EGFR-TKI（易瑞沙、特罗凯）,第3代含铂双药方案 GP TP DP NP,培美曲塞+铂类 MP,一线化疗方案+/-靶向治疗（安维汀爱必妥恩度）,白蛋白紫杉醇（nab-紫杉醇）,晚期NSCLC肺癌的一线治疗选择,21,安维汀贝伐珠单抗，
12、靶向VEGF-A,ECOG4599 PC（紫衫+卡铂）+安维汀 用于非鳞癌、未知EGFR状态患者 OS 12.3月，腺癌亚组 14.2月AVAIL研究 GP+安维汀 延长OS和PFS对于EGFR突变阴性或未知，PS 0-1分，无脑转移、无咯血及大血管受累的非鳞癌患者，选择安维汀联合PC或GP方案，具有生存获益7.5mg/kg或15mg/kg 输注90（60,30）min，NS中，Q3W副作用：血压升高，出血，蛋白尿，伤口愈合不良，穿孔，动脉血栓，肾病综合征，可逆性后部白质脑病综合征,22,恩度血管内皮抑素,国人自主研发药物与NP方案联合治疗NSCLC能够提高ORR,TTP用法： 7.5 mg/
13、m2/d*14天，加入500 ml生理盐水中，滴注时间34小时；Q3W。不良反应：疲乏、胸闷、心慌，心电图异常，偶见腹泻，肝功能异常；皮疹。,23,爱必妥西妥昔单抗 靶向EGFR的单抗,NP联合爱必妥 2b类证据,24,一线标准方案疗效出现瓶颈！,25,非小细胞肺癌的致癌驱动因子,某些肿瘤是由于单一致癌基因的异常激活而形成并依赖于该异常基因的激活。这种现象称为致癌基因依赖。1识别可用药的致癌驱动因子已有初步研究结果报道。2,3,*Amplification only,1. Pao and Girard, Lancet Oncol 2011; 12:175802. Kris et al., AS
14、CO 2011; Abs #75063. Sivachenko et al., IASLC 2011; Abs #PRS.1,Lung Cancer Mutation Consortium(腺癌)2,The Cancer Genome Atlas project(鳞癌)3,Frequency of amplification or mutation,26,EGFR-TKI（易瑞沙、特罗凯）,第3代含铂双药方案 GP TP DP NP,培美曲塞+铂类 MP,一线化疗方案+/-靶向治疗（安维汀爱必妥恩度）,白蛋白紫杉醇（nab-紫杉醇）,晚期NSCLC肺癌的一线治疗选择,27,28,厄洛替尼特罗凯
15、,是表皮生长因子受体（EGFR）/人表皮生长因子受体I（也称为HER1）的酪氨酸激酶抑制剂。EGFR 通常表达于正常细胞和肿瘤细胞的表面。厄洛替尼可抑制细胞内的EGFR 磷酸化，引起细胞生长停滞和/或细胞死亡。推荐剂量为150mg/日，至少在进食前1小时或进食后2小时服用。持续用药直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。副作用：皮疹，腹泻等。,29,吉非替尼易瑞沙,本品的推荐剂量为250mg(1片)，一日1次，口服，空腹或与食物同服。不良反应：腹泻和皮肤反应（包括皮疹、痤疮、皮肤干燥和瘙痒）,30,EGFR-TKI（易瑞沙、特罗凯）,第3代含铂双药方案 GP TP DP NP,培美曲塞+铂类 M
16、P,一线化疗方案+/-靶向治疗（安维汀爱必妥恩度）,白蛋白紫杉醇（nab-紫杉醇）,晚期NSCLC肺癌的一线治疗选择,NSCLC一线治疗 总结,对于EGFR突变状态阴性或未知的患者，一线首选化疗，鳞癌患者优先选择GP方案，非鳞癌患者优先选择MP方案或安维汀联合紫杉醇/卡铂方案。体能状态PS评分也很重要。根据EGFR突变状态选择EGFR-TKI（外显子18,19,21,20）对于EGFR突变患者，先用化疗还是先用TKI目前仍不明确，化疗和EGFR-TKI均可作为一线治疗的选择，对于EGFR突变的患者，EGFR-TKI用不用比何时用更重要。,31,NSCLC一线治疗 总结,对于EGFR突变状态阴性
17、或未知的患者，一线首选化疗，鳞癌患者优先选择GP方案，非鳞癌患者优先选择MP方案或安维汀联合紫杉醇/卡铂方案。体能状态PS评分也很重要。根据EGFR突变状态选择EGFR-TKI（外显子18,19,21,20）对于EGFR突变患者，先用化疗还是先用TKI目前仍不明确，化疗和EGFR-TKI均可作为一线治疗的选择，对于EGFR突变的患者，EGFR-TKI用不用比何时用更重要。,32,维持治疗,4-6周期传统细胞毒化疗继续原方案维持治疗无获益有效的一线治疗尽可能延长至关重要,维持治疗,33,持续维持：NCCN指南推荐,与传统化疗联合的生物制剂应持续使用直至疾病进展或出现不可耐受的毒性，没有随机数据支
18、持4-6周期传统细胞毒化疗继续维持治疗贝伐单抗 (1类证据)西妥昔单抗 (1类证据)培美曲塞用于非鳞癌 (2B类证据),NCCN Guidelines Version 3.2011 Non-Small Cell Lung Cancer: NSCL-F 2/3.,34,换药维持: 培美曲塞与厄洛替尼是得到推荐的药物，支持的证据更充分,近期两项研究显示4-6周期一线化疗后未进展患者接受 培美曲塞或厄洛替尼有无进展生存期的获益,NCCN Guidelines Version 3.2011 Non-Small Cell Lung Cancer: NSCL-F 2/3.,35,一线治疗后肿瘤缩小选择原方
19、案中一种低毒、方便的药物继续治疗；稳定则换药治疗。继续维持的药物：安维汀、爱必妥、培美曲塞换药维持的药物：培美曲塞、特罗凯、易瑞沙非鳞癌患者： 培美曲塞对于非选择性NSCLC，有症状的：多西他赛,非小细胞肺癌维持治疗,36,厄洛替尼特罗凯,多西紫杉醇,培美曲塞,含铂两药联合方案,吉非替尼易瑞沙,晚期NSCLC肺癌的二线治疗选择,2,37,推荐单药：多西他赛（多西紫杉醇）或 培美曲塞对于EGFR突变晚期NSCLC一线选择特罗凯进展后也可选择含铂两药联合方案特罗凯或易瑞沙单药是2线治疗的标准方案TKI小分子制剂厄洛替尼作为不能耐受化疗或不适合化疗患者的二线治疗，并可作为所有二线化疗失败后患者的三线
20、治疗,非小细胞肺癌2线治疗方案,38,肺癌病理类型,腺癌 化疗，靶向治疗鳞状细胞癌 化疗大细胞癌 化疗，靶向治疗,占肺部肿瘤15%，与吸烟密切相关侵袭性强化疗、放疗 EP方案,39,新增：1.复发或转移性疾病患者的全身治疗评估改为首先确定组织学类型，根据组织学类型推荐EGFR检测新增：2.推荐腺癌、大细胞癌、组织学类型未明确的NSCLC进行EGFR检测新增：3.鳞癌不推荐EGFR检测（突变率低）,一线治疗2011.V3 NCCN指南推荐,2011 V3 NSCLC NCCN Guideline.,40,白蛋白紫杉醇+卡铂 用于肺鳞癌客观缓解率超高！,41,肺癌病理类型,腺癌 化疗，靶向治疗鳞状
21、细胞癌 化疗大细胞癌 化疗，靶向治疗,占肺部肿瘤15%，与吸烟密切相关侵袭性强化疗、放疗EP方案（依托泊苷+DDP）,42,依托泊苷 E,作用于DNA拓扑异构酶，形成稳定的药物-酶-DNA可逆性复合物，阻碍DNA修复。药理学：肝代谢、肾排泄。任一脏器功能不全时都要调整药物。正常状态下半衰期8小时。剂量：常用剂量为每日80-100mg/M2,连用3天，Q3W。主要毒性为骨髓抑制。,EP方案依托泊苷+顺铂,43,新药埃克替尼（凯美纳）,继易瑞沙和特罗凯之后全世界第3个同类产品中国自主研发的小分子靶向药疗效不逊于易瑞沙，安全性更好，更便宜 （易瑞沙1#550元，特罗凯1#660元，凯美纳1#146元
22、）用法用量：1#125mg，125mg/次，3次/日不良反应：皮疹、腹泻、ALT和（或）AST升高、恶心。,44,以克唑替尼进行个体化治疗: 研发历程,部分缓解：ALK+ 非小细胞肺癌, IMT,在ALCL 中发现NPM-ALK 融合,PROFILE 1001: 首次用于患者,发现克唑替尼,2006,2005,2009,1994,2007,在非小细胞肺癌中发现EML4-ALK 融合,2010,2011,2008,克唑替尼被FDA批准优先审评(2011年5月),克唑替尼获得美国FDA批准 (2011年8月),45,NCCN非小细胞肺癌指南 2012第一版,EGFR = 表皮生长因子受体； NOS
23、 = 未确定组织学类型； PS = 体能状态评分a See Principles of Pathologic Review (NSCL-A). b In patients with squamous cell carcinoma, the observed incidence is 2.7% with a confidence that the true incidence of mutations is 3.6% in patients with squamous cell carcinoma. This frequency of EGFR mutations does not justif
24、y routine testing of all tumor specimens. Forbes et al. Curr Protoc Hum Genet 2008;chapter 10:unit 10.11. c Maemondo et al. N Engl J Med 2010;362(25):2380-2388. Mitsudomi et al. Lancet Oncol 2010;11(2):121-128. d For PS 0-4. e In areas of the world where gefitinib is available, it may be used in pla
25、ce of erlotinib. f Janne et al. J Clin Oncol 2010;28(Suppl 15):abstract 7503. g Cappuzzo et al. Lancet Oncol 2010;11(6):521-529. Note: All recommendations are category 2A unless otherwise indicated.Clinical Trials: NCCN believes that the best management of any cancer patient is in a clinical trial.
26、Participation in clinical trials is especially encouraged.Adapted from: NCCN. http:/www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp.,复发或转移后治疗,一线治疗,确定组织分型a,腺癌大细胞非小细胞肺癌 NOS,鳞癌,不建议常规进行EGFR突变检测b,EGFR突变检测a (1类)ALK检测a,EGFR突变、或 ALK阴性、或未知,EGFR 突变阳性,ALK阳性,一线化疗前发现EGFR突变,一线化疗中发现EGFR突变,厄洛替尼c,d,e,克唑替尼,
27、进展,切换维持: 厄洛替尼 、或加入厄洛替尼f,g 到当前化疗 (2B类),进展,进展,参见 一线治疗(NSCL-14),参见一线治疗(NSCL-15),参见二线治疗(NSCL-16),参见二线治疗(NSCL-16),参见二线治疗(NSCL-16),46,非小细胞肺癌的生物标记物,晚期非小细胞肺癌,EGFR 突变检测,EML4-ALK 检测,候选化疗生物标记物,直接测序ARMS多重,FISHIHCRT-PCR,铂类,吉西他滨,培美曲塞,贝伐单抗,VEGF-A?VEGFR2?,西妥昔单抗,IHC?FISH?其他?,TS?其他?,RRM1?其他?,ERCC1?其他?,Adapted from Ga
28、ndara, “Role of Prognostic & Predictive Biomarkers in Development of New Cancer Therapies”. Presented July 4, 2011, Amsterdam.,47,患者，女， 56。上海人，不吸烟。 2009.5.7 因咳嗽半年 就诊，行支气管镜检查，病理提示：（左肺下叶背段）腺癌，分化II-III级，EGFR基因第19外显子突变，第18、20、21外显子未见突变。核医学提示：右肩胛岗、右侧肩胛内侧缘、T6、骶骨及右髂后骨肿瘤骨转移。确诊为肺癌IV期（骨转移）,病例分享,48,病史一览表,49,肺癌化疗方案总结,病理类型患者年龄，基础疾病，体能状态PSEGFR基因外显子检测：突变/非突变ALK融合基因检测：阳性、阴性经济条件既往应用过的方案个体化药物靶标检测 指南指导下的个体化治疗！,50,Thank you very much!,Best wishes for you,
