1、临床试验质量控制与质量保证,成都中医药大学附属医院国家药品临床研究基地,一.概述 国家药监局于1999年9月1日正式发布了我国药品临床试验管理规范（GCP），这标志着我国开始实施对临床试验的GCP管理，也体现了我国今后的新药临床试验将进入一个崭新的阶段，并逐步与国际协调会议（ICH）的要求接轨。,实施GCP管理有多个环节，首先是要有一个好的经伦理委员会批准的临床试验方案，再者是如何保证准确地、不折不扣地去实施这个方案。后者就提出了对临床试验的质量控制和质量保证的问题。,（一）为什么要对临床试验进行质量控制和质量保证？ 临床试验特别是多中心临床试验是一个复杂过程，其质量控制是临床试验结果可靠的保
2、证。,目前，对很多临床试验来说，申办者、研究者甚至监督管理者只注重提供药品和研究经费以及资料总结两个方面，缺乏临床试验过程中的质量控制和监督，这是当前临床试验水平不高的重要原因之一。,临床试验的质量是临床试验是否能达到试验设计目的的关键。 质量监控的关键： 1.各级研究人员认识到质控的重要性。 2.主要研究人员对质控的高度重视。,保证临床试验的质量是通过临床试验的质量控制和质量保证来进行的。,（二）临床试验的质量控制 及质量保证的定义,1.临床试验质量控制（Quality Control）,系指用以保证与临床试验相关活动的质量达到要求的操作性技术和规程。主要通过制定临床试验标准操作规程（SOP
3、），确保临床试验自始自终遵循SOP的操作规程,2.临床试验的质量保证,已经建立的系统、过程及质控步骤，以保证试验的执行和数据的生成符合临床试验规范。包括将要遵循的规定如道德和专业行为、标准操作规范、报告及专业人员的资格。,临床试验的质量保证,主要通过独立于临床试验部门的质量保证部门实施。稽查员应按照SOP进行系统检查，起到了解、反馈指导、评价和确认的作用。只有实施良好的质量控制，才能达到较好的质量保证。,（三） 质量控制与质量保证的 目的及重要性,目的： 确保试验遵循临床试验方案和管理法规 保证临床试验中受试者的权益 确保试验记录和报告数据准确、完整可信 重要性： 确保临床试验的质量,二.临床
4、试验质量控制,（一）质量控制的目标1.可靠性2.真实性3.可比性4.完整性,1.可靠性 又名重复性、精确性，其对立面是随机误差，也叫抽样误差，故在研究中应尽量采取措施减少抽样误差。,2.真实性 即准确度，指临床试验实施中所获取的有关数据必须符合受试对象有关的临床观察和检测的真实情况。也即采用数据的准确、可靠性。,3.可比性 即均衡性。它的对立面是不均衡性。在试验组和对照组比较时，除处理因素不同之外，其余非处理因素均应使其齐同（一般达不到绝对相同）。,4.完整性 资料的完整性指收集的资料包括与药物有效性、安全性评价相关的一切重要的个体特征和临床资料。,（二）如何制定SOP？,1.临床试验标准操作
5、规程（SOP）,（1）系指为有效地实施和完成临床试验中每项工作所拟定的标准和详细的操作规程（2）SOP应是可操作的，有详细的操作步骤以便遵从。,2. 临床试验前应对所有参试人员进行相关的SOP培训，并在试验开始阶段认真监查SOP的执行，在执行中应对SOP的适用性和有效性进行系统的检查，对确认不适用的SOP进行修改和补充。,3.临床试验过程的每项工作都应根据GCP、有关法规及管理规定、工作职责、该工作的技术规范和该试验方案的要求制定该项工作的标准操作规程。,需制定SOP的工作项目（一）,1.试验方案设计2.知情同意书准备3.伦理委员会申报和审批4.研究者手册的准备5.研究者的选择和访问,需制定S
6、OP的工作项目（二）,6.临床试验程序7.实验室8.实验室质控9.试验用药品的管理10.不良事件记录及严重不良事件报告,需制定SOP的工作项目（三）,11.数据处理和检查12.数据统计与检查13.研究档案保存和管理14.研究报告的撰写,4.在临床试验过程中，申办者、CRO及研究者均应制定相应的SOP。即SOP不是仅针对研究者而言的。,（四）临床试验标准操作规程（CSOP）实例 以2期临床试验为例，作为主要研究者如何制定CSOP？ 分为：临床试验开始前 临床试验进行中 临床试验结束后,1.临床试验开始前,（1）有国家药品监督管理局批文和药检部门签发的药品质量检验报告。（2）由申办者提供研究者手册
7、及其他有关资料（3）与申办者讨论并设计临床试验方案及试验中所用的各种文件和记录表格。,1.临床试验开始前,（4）主持召开临床试验布置会（申办者、牵头单位及参加单位的主要研究人员和监查员参加），讨论试验方案，分配任务。（5）修定方案，制定随机表。（6）有关文件（临床试验批文、药品检验报告、方案等）送伦理委员会审批，并获书面批准书。,1.临床试验开始前,（7）与申办者签订合同。（8）试验药品的准备：分配、验收、贮存、登记等。（9）试验场所有必要的医疗设备、急救药品和措施。,2.试验进行中,（1）按试验方案规定的标准入选病例（随机、盲法）。（2）入选受试者签署知情同意书。（3）按规定的流程图进行临床
8、试验，包括各项检查。按规定时间填写病例及病例报告表。,2.试验进行中,（4）监查员与参加临床试验单位密切联系，作好数据核对及其他联系工作，并与研究者保持经常联系。（5）研究者与个参加单位保持经常的联系，掌握临床试验进度和进展情况，协助解决试验中的各种问题，并做好记录。,2.试验进行中,（6）试验方案中规定的特殊检查项目，各参加单位应及时将标本送至指定单位检查。（7）临床试验进程中根据申办者提供的有关临床试验新的信息资料情况及时通报有关参加人员。,2.试验进行中,（8）临床试验进程中如对试验方案、知情同意书，或向受试者提供的信息资料有新的修改补充时，均应申报伦理委员会审批，并获书面同意。（9）临
9、床试验进程中如药政管理部门对有关法规有补充意见时，应及时对试验方案做相应修改，并向伦理委员会报告。,2.试验进行中,（10）发生不良事件时，应在规定时间内报告主要研究者、申办者及药政管理部门和伦理委员会，及时给予适当处理并作好记录。（11）进行中期小结及评估，如发现问题需对试验方案进行调整或修改时，应送交伦理委员会审批后执行。,3.试验结束后,（1）有牵头单位通知各参加单位停止临床试验的时间。（2）收齐所有资料，由试验负责人及监查员审核后签字。（3）按试验方案中的规定程序揭盲、统计、分析。,3.试验结束后,（4）各参加单位作好试验报告，连同原始资料交牵头单位。（5）召集各参加单位讨论总结报告，
10、并进行修改补充。,3.试验结束后,（6）对疗效作出评价，对不良事件或严重不良事件作出评估和说明，并对试验药品的安全性作出评价。（7）按申报要求写出临床试验总结，连同各参加单位的试验报告，送交申办者。（8）原始资料归档。（9）准备答辩。,（三）质量控制的措施,1.试验设计或实施试验工作之前，要对可能产生的各种误差有清醒的认识，有预见才能有预防。 2.试验对象和变量要给予明确的规定。 3.试验对象的选择和分配要做到随机化。,4.尽可能作到盲法试验，特别是以主观观察指标为主的试验最好用双盲试验。 5.做到试验组与对照组的均衡性。 6.参加研究的试验人员要有一定水准，必要时组长单位要召集试验人员进行统
11、一技术培训和技术考核。,7.使用的测量仪器要达标，并事先予以校准。 8.测量的数据尽可能地量化，特别是一些主观观察的项目，若将定性的数据换成定量或半定量的数据更好。 9.适当加大研究样本容量，或减少数据之间的变异度来增加样本的可靠性，即降低随机误差以提高测量的精密度。,10.新药临床试验进行中或结束时，要随时检查试验进程是否严格按照设计方案要求去执行，特别是对误差和偏倚的控制是否贯彻始终，临床病例报告表的填写是否符合要求，临床多中心间对各种标准的掌握是否一致，是否执行了统一的质量控制措施等。,11.牵头单位应制定规章制度以保证质量要求，并有组织措施和监督管理制度，申办者应有监查员，随时检查试验
12、单位试验执行情况。,12.研究者应当尽量设法减少病人中途退出治疗。为了病人的利益，有时必须改变病人的治疗方案，如对癌证病人用化疗毒性反应过大等，但必须有充分依据。对于退出治疗的病人仍应对其病情进行随访以便进行分析。,13.由于病人不够合作等原因未参加所有随访而导致数据缺失，一般说来是随机的，去除随机的数据对分析结果的影响不大。但应注意，若病人是因病情过重等而未随访，则会产生偏性。,三.临床试验的监查,（一）国家药品监督管理局药品临床试验管理规范中第七章（第44条第46条）专门对“监查员的职责”进行了要求，明确地提出了监查的目的。,监查是为了保证临床试验中受试者的权益受到保障，试验记录与报告的数
13、据准确、完整无误，保证试验遵循已批准的方案、药品临床试验管理规范和有关法规。 第44条,（二）设立监查员的意义,实施GCP管理有多个环节。在整个过程中除了研究者和申办者的认真努力外，按照GCP的要求设立监查员，并切实执行其职责是至关重要的。,通过监查使申办者得以随时了解试验执行过程中的情况，及时发现和改正存在的问题，从而在最大程度上控制临床试验的质量。,（三）在实施GCP管理中如何做好监查员的工作,1.认真挑选合格的监查员,监查员是申办者与研究者之间的主要联系人 具有适当的医学、药学或相关专业学历和知识（有大专学历和3-5年从事临床研究工作的实践） 经过必要的培训,1.认真挑选合格的监查员,熟
14、悉GCP和有关法规熟悉试验用药品的有关资料和临床试验方案及其相关文件对统计学知识有一定了解 有公关能力 身体健康，能吃苦耐劳 工作认真，办事负责,2.监查员访视SOP,1.监查的时间安排 根据临床试验方案和预计进度，制定访视时间表2.访视前，复习试验方案、研究者手册及相关资料,2.监查员访视SOP,3.根据监查项目表进行监查 根据试验进度、受试者入组情况及相关检查项目的完成情况，制定监查程序和项目表，定期监查，并撰写监查报告。4.加强与各试验单位的联系5.原始资料审核 试验结束后，与研究者一起对试验病例、病例报告表的数据和内容进行审核。,3.监查内容（监查员的职责）,（1）在临床试验前，确认各
15、试验承担单位已具有适当的条件，包括人员配备与训练，各种与试验有关的检查、实验设备齐全，工作情况良好，估计有足够数量的受试者，了解研究人员分工，承担任务，熟试验方案情况，参与申办者和研究者签订试验合同书。,3.监查内容（监查员的职责）,（）确认受试者的入选符合伦理学原则，监查知情同意过程及知情同意书（签字日期与入选日期、签名情况）。（）检查受试者的原始记录，将CRF表与原始记录核对，标出疑问数据，请研究人员确认或更正，保证数据的完整准确、真实可靠。,3.监查内容（监查员的职责）,（4）确认受试者符合试验方案的诊断标准、辨证标准和纳入标准，不符合排除标准。证候总积分计算正确，病情程度判断正确。（5
16、）确认合并疾病及合并用药已如实记录。,3.监查内容（监查员的职责）,（6）确认药品管理员按患者就诊顺序及依据药物编码顺序发药，并按“试验用药使用记录表”规定项目正确记录。确认患者剩余试验药品已回收，依从性计算正确。（7）受试者是否按规定要求进行访视，有无拖延或遗漏。,3.监查内容（监查员的职责）,（8）确认CRF表中所有项目填写完整，数据记录真实准确，无空项、漏项，记录前后的一致性，有无矛盾或遗漏。（9 ）实验室检查项目齐全，原始检验报告均粘贴在“化验单粘贴页”上，并已正确填写“实验室检查结果报告表”。,3.监查内容（监查员的职责）,（10）实验室检查结果，尤其是异常结果的记录和追踪情况。对轻
17、微异常且怀疑有检验误差的实验室检查项目已经复核原始单据或复查相关项目。（11）已完成试验病例的CRF表，已交研究负责人审核签字并集中保管。,3.监查内容（监查员的职责）,（12）确认所有不良事件均记录在案，严重不良事件在24小时内作出报告，紧急情况下对个别受试者的破盲已记录并述明理由。确认受试者的退出与失访均已记录并说明理由。（13）确认疗效与安全性评价判断正确。,3.监查内容（监查员的职责）,（14）确认CRF表书写正确，如有错误发生，已作正确修改或注明，必要时说明更改理由。（15）对试验药品的检查 检查药品的保存和记录情况，确认试验用药品已按照有关法规进行供应、储藏、分发、收回，并做相应的
18、记录；,3.监查内容（监查员的职责）,检查药品数量与记录的数量核对，患者用药记录卡齐全； 检查盲码信封； 检查药物使用情况的记录，是否违反方案要求。,4.临床试验监查报告内容,监查员每次监查后要及时填写临床试验监查报告（1）国家药品监督管理局批件号。（2）被监查病例的药物编号：000号-000号（3）被监查研究单位：（4）监查项目：按照上述内容逐一记录。,4.临床试验监查报告内容,（5）监查结果：监查的发现以及对错误、漏项作出的纠正。确认监查合格的病例例数，需要完善的病例例数。（6）试验进度：已完成试验病例数，已入组正在进行试验观察的病例数，尚未入组的病例数。（7）需要协助研究者进行的相关事宜
19、。（8）监查员签字。（9）监查日期。,5.访视中常见的问题,我国当前的临床试验虽然设立了不少的临床药理试验基地，但都不是专门从事新药临床试验的医院，医院里的医务人员把日常看病视为正业，而往往把所承担的新药临床试验看作是“副业”或额外负担，而新药临床试验要求又高，所填表格名目繁多，确实给研究者增添了不少麻烦。,5.访视中常见的问题,加之GCP刚开始正式实施，还缺乏具体实践经验，因此，在试验中出现一些这样那样的问题在所难免。但只要认真对待，及时纠正，仍可保证临床试验顺利地进行。,5.访视中常见的问题,（1）分组包干（2）“顶替”随机号（3）治前检查漏项/治后未复查（4）化验单顶替（5）病例报告表未
20、及时填写,5.访视中常见的问题,（6）不敢让病人签署知情同意书（7）数字错了随便涂改（8）未读试验方案就盲目进行试验（9）随访率低,四.临床试验的稽查,稽查是指由药政监督管理部门、申办者委托不直接涉及该临床试验的人员所进行的一种系统性检查，以判定试验的实施、数据的记录和分析是否与试验方案、药品临床试验规范与法规要求相符。稽查是临床试验质量保证不可缺少的重要部分。,良好的临床稽查需要投入充分的时间。稽查不是简单地访问试验单位，再粗略写份报告。而是应充分计划，认真记录。用从稽查得到的数据来评估临床进行的有效性和可靠性，并确定今后的进行趋势。 稽查结果有助于发现不合格的数据，改进临床试验进程，明确是
21、否需要培训或采取进一步的措施。有助于验证新药申请中包括的数据是否符合SDA的要求。,（一）稽查人员资格要求,1.是独立的观察者。2.了解研究规定和GCP要求。3.了解公司制度和程序。4.了解试验方案。5.了解试验药品知识和研究资料。6.具有试验药品及其适应症方面的医学专业知识。,（一）稽查人员资格要求,7.有评估文档资料的能力和经验。8.有与监查员、项目经理和研究人员交流而了解试验的能力。9.可编定有效稽查计划。10.具有有效评估和解决实际问题的能力。11.了解试验的全面情况和要求。12.有团队合作的精神和能力。,（二）稽查方式,1.临床试验常规稽查2.临床试验重点稽查,1.临床试验常规稽查,
22、（1）办公室内的文件稽查：所有的临床试验文件和监查报告。 （2）试验现场的稽查：原始文件、病例报告表、试验药品、知情同意书、人员和设备的稽查。,2.临床试验重点稽查,对监查人员报告的某些问题或其他理由进行的稽查，通常是对临床试验的某一环节进行稽查。常见的有：方案依从性的稽查、不良事件的稽查、数据记录的稽查等。,（三）稽查的次数和时间,（1）次数：1次2次/年（2）时间： 前期稽查：在完成受试者入选20%或50%的时候进行。 后期稽查：在项目完成准备递交资料时进行,（四）临床试验稽查程序,1.明确试验方案中的关键因素；2.确定资料来源；3.准备资料数据收集表；4.设计稽查；5.评估来自内部原始资
23、料的数据资料；,（四）临床试验稽查程序,6. 收集来自试验单位的信息；7. 编辑、编码、制表和分析数据；8. 提出意见建议；9. 准备报告草案；10. 完成最终报告。,1.明确试验方案中的关键因素,明确试验方案中直接影响试验结果的关键因素，这些因素为稽查提供了范畴及重点，使稽查有的放矢。,2.确定资料来源,列好满足临床试验目的要求的资料清单，在公司内部可能获得的资料包括入选和排除标准、研究人员手册、信函、监查员报告、实验室规范、药品收发记录、数据打印结果、与监查员的讨论、试验单位的历史、既往的研究者，以及监查报告记录。,3.准备资料数据收集表,当稽查员在内部记录里找不到他们需要的资料时，他们应
24、必须计划到试验单位收集。这就需要编制资料数据收集表。,4.设计稽查,稽查通过评估数据来体现。 评估数据的两种常用方法：（1）概率性评估：包括简单的随机取样，指的是从组内一系列的变量或项目中系统地抽样，按照某个特征在组内分层，再随机地选取某些层。（2）非概率性评估：指通过判断选取数据变量。,5.评估来自内部原始资料的数据资料,审阅试验方案及已完成病例报告表的样本、监查员访问报告、内部备忘录、机构审查委员会、临床试验前访问报告、实验室正常值、证书以及临床试验有关的医疗文件。记录在试验单位访视发现的所有不符之处。包括：知情同意书、原始资料与CRF之间、试验方案与CRF之间是否有不符之处，检查CRF的
25、填写（如笔迹有无涂改、是否整洁等），检查不良事件、伴随用药、药物发放和药品清点的记录等。,6. 收集来自试验单位的信息,查访前，稽查人员应明确稽查目的，要有针对性地提问，有针对性地回答，附带评论以及解释会有助于理解稽查的最终结果。,7. 编辑、编码、制表和分析数据,稽查人员通过数据分析得出结论、提出建议并做出决定 。对任何显著性差异要进行解释。,8.提出意见建议,通过稽查数据得出结论后，稽查人员（若具有资格并且没有规定限制）应提出建议。通常要求理解临床试验的实际细节。只有从临床试验目标出发得出的结论才是有意义的。 建议必须从事实为基础 ，考虑其是否符合规章要求，临床医师执行它的可行性，以及采取
26、建议措施的收益与风险。,8.提出意见建议,稽查很少能提供绝对答案。大部分临床试验和涉及问题的复杂性表明没有单一、简单和最终的答案。稽查很少产生绝对的因果证据。建议的有效性取决于稽查的设计。在最后的分析中，建议成功与否很大程度上取决于对稽查所要解决的问题给予定义的明确程度。,9.准备报告草案,给接受稽查的每位研究人员和每个临床试验单位准备一份书面稽查报告。一份好的报告应该描述临床试验的实施或进程，包括试验方案的偏离、规则或指导原则，以及/或者公司政策和规程。稽查报告应在指出所发现问题情况的基础上，提出随后应采取的有效行动计划和定期的情况报告。,10.准备最终报告,质保（QA）管理人员审查草案后，结合他们的意见修改，准备一份分发单位名单。分发单位是基于稽查中发现问题的严重性和知晓的必要性来决定的。例如，如果在临床稽查中发现了有关临床供应的问题，就应抄送临床供应部门。,
