1、学习要点,1.掌握阴性选择和阳性选择的概念及作用。2.掌握T细胞主要表面分子及其作用。3.掌握T细胞亚群分类方法及各亚群特性。4.掌握T细胞的功能。5.熟悉调节性T细胞的功能。,T 淋巴细胞,来源于骨髓淋巴样干细胞，在胸腺发育成熟；司职细胞免疫，并在TD-Ag诱导的体液免疫应答中发挥重要作用；高度特异性，分为若干亚群，各亚群间相互调节。,第一节T细胞的分化和发育,Bone marrow,Pluripotentstem cell,Lymphocyte progenitor,Thymus,初始T细胞Nave T cell,Nave B cell初始B细胞,Thymus: TBone marrow:
2、 B,第一节 T细胞的发育分化,T细胞在胸腺内的发育功能性TCR的表达、自身MHC限制性和自身耐受的形成。T细胞在外周淋巴器官的发育成熟的淋巴细胞在抗原刺激后发生活化，并分化为效应细胞，产生效应分子，识别清除相应抗原。,一、T细胞在胸腺中的发育,胸腺：胸腺基质细胞、细胞外基质、细胞因子构成。T细胞可分为：双阴性T细胞，双阳性T细胞，单阳性T细胞。功能性TCR的表达、自身MHC的限制性和自身耐受的形成。,一、T细胞在胸腺中的发育,胸腺是T淋巴细胞分化成熟的免疫器官胸腺微环境是T细胞发育分化的必要条件。 机制：分泌细胞因子和肽类分子：如IL-7和胸腺肽黏附分子的相互作用,T细胞在胸腺发育中历经的主
3、要变化,发生三次表型变化：双阴、双阳、单阳,经历两次生死选择：阳性和阴性选择,表达一种功能TCR：TCR或TCR,T细胞克隆1,T细胞克隆n,T细胞库,抗原表位1,抗原表位n,各种抗原,每一个T细胞克隆通过其TCR特异性识别相应抗原，赋予了免疫系统识别周围环境中几乎所有抗原的潜力。因此T细胞的发育过程也是功能性TCR发育的过程。,1、T细胞受体（TCR）的发育,发育部位：被膜下区,发育结果：表达功能性TCR,标志变化：双阴性双阳性+TCR,T细胞,2、T细胞发育过程中的阳性选择,阳性选择（Positive seletion）：在胸腺皮质中，同胸腺上皮细胞表达的抗原肽-MHC或类分子复合物以适当
4、亲和力结合的DP细胞，可继续分化为SP细胞；不能与抗原肽-MHC有效结合或结合力过高的DP发生凋亡，此过程称为阳性选择。阳性选择使T细胞获得了在识别过程中自身MHC限制性。,2、T细胞受体发育过程中的阳性选择,阳性选择（positive selection）,地点： 胸腺皮质机制： 细胞凋亡意义： 使T细胞获得识别抗原的MHC限制性结局： 分化为CD4或CD8单阳性细胞并有效识别自身MHC,双阳性T细胞,TCR不与 MHC 分子结合或亲合力过高,克隆死亡,TCR以适当亲合力与 MHC 分子结合,克隆扩增,阳性选择-图示,3、T细胞发育过程中的阴性选择,胸腺的阴性选择（Negtive selec
5、tion）：T细胞在皮髓质交界处及髓质区与胸腺树突状细胞、巨噬细胞表达的自身肽-MHC或类分子发生高亲和力结合者被删除，或成为无能状态（anergy）称为阴性选择。阴性选择保证进入外周淋巴器官的T细胞中不含有针对自身成分的T细胞，是T细胞自身耐受的重要机制。,3、T细胞受体发育过程中的阴性选择,阴性选择（negative selection）,地点： 胸腺髓质机制： DC和M细胞对自身反应性单阳性T细胞诱导凋亡耐受（中枢耐受） 意义： 形成自身免疫目标： 单阳性T细胞（CD4+或CD8+）结局： 细胞进入胸腺髓质发育成熟后迁入外周T细胞库,单阳性T细胞CD4+ 或CD8+,不与 MHC+自身抗
6、原结合,高亲和力与 MHC +自身抗原肽结合,阴性选择-图示,T细胞在胸腺的发育,CD3-CD4-CD8- 双阴性,CD3lowCD4+CD8+双阳性,CD3+CD4+CD8-CD3+CD4-CD8+单阳性,成熟T细胞,T细胞在胸腺发育过程中经历的核心事件,自身免疫耐受形成,获得自身MHC限制,获得功能性TCR的表达,二、T细胞在外周淋巴器官中的分化发育,从胸腺进入外周淋巴器官尚未接触抗原的T细胞称为初始T细胞（nave T cell），定居于胸腺依赖区。T细胞在外周淋巴器官接触抗原后活化，分化成为具有不同效应功能的T细胞亚群、调节性T细胞或记忆性T细胞。,第二节 T 细胞的表面分子及其作用,
7、MHC/抗原肽,补体,运铁蛋白,TCR,CD35,CD28,CD4,CD8,MHC-II/I,IL-2,CD71,CD58（LAF-3）,CD2,or,FcmR,FcgR,抗体,组织胺,一、TCR-CD3复合物,T细胞抗原受体(T cell receptor, TCR )： - 是所有T细胞表面的特征性标志- T细胞表面特异性识别抗原的结构 - 以非共价键与CD3形成复合物,1、TCR的结构和功能,TCR的结构及种类： - TCR：由链和链组成 T细胞 95% - TCR：由链和链组成 T细胞 5%,肽链结构： - 膜外区(V区和C区) - 跨膜区 - 胞浆区,TCR,TCR,由T细胞抗原受体
8、（T cell antigen receptor, TCR）与CD3分子以非共价键结合形成的复合物。TCR识别由MHC分子提呈的抗原肽，CD3转导T细胞的活化信号。,1、TCR-CD3复合物,TCR是T细胞共有的特征性表面标志; 生物学作用：识别抗原;不能直接识别抗原表位，只能识别APC或靶细胞表面的抗原肽-MHC复合物(pMHC);TCR识别的特点：双重识别（肽+自身MHC），具有自身MHC限制性。,抗原肽,T细胞识别抗原的主要结构,2、CD3分子的结构和功能,- 分布于所有T细胞表面- 5种肽链组成，常见的是 6聚体，也可以是- 各链的胞浆区很长，有ITAM基序，能传递活化信号- 将TCR
9、识别抗原的活化信号传递至细胞内,免疫受体酪氨酸活化基序,二、CD4和CD8分子,CD4和CD8分子的功能： - 辅助TCR识别抗原和参与T细胞活化信号的传导 - 又称为T细胞的辅助受体,属T细胞辅助受体，辅助TCR识别抗原:TCR识别自身MHC提呈的抗原肽，CD4/CD8分子识别MHC分子近膜端的非多肽区。参与T细胞活化信号的转导。参与T细胞的分化发育。,二、CD4和CD8分子,二、CD4和CD8分子,CD4与HIV感染,CD4+CD8- Th，辅助性T细胞,T cell receptor,CD4,Class II,CD4 (Helper T cell),CD4T细胞亚群,抗原肽,MHC I,
10、CD8+ CTL细胞,抗原提呈细胞,CD8：异二聚体 协同受体： - CD8结合MHC-I类分子-MHC限制； - 增加TCR对MHC-I类分子递呈的抗原的敏感性；- 促进TCR识别抗原后的TCR-CD3复合物的信号转导。 鉴定T细胞亚群（CD8）的标志,CD8,二、CD4和CD8分子,T cell receptor,CD8,Class I,T cell receptor,CD4,Class II,CD4 (Helper T cell),CD8 (Killer T cell),CD4-CD8+ CTL，细胞毒性T细胞,CD8T细胞亚群,CD4+CD8- Th，辅助性T细胞,CD4T细胞亚群,二
11、、CD4和CD8分子,三、协同刺激分子,CD4 / 8,MHC-II / I,TCR/CD3,1,ICAM-1,B7-1,B7-2,LFA-1,LFA-1,ICAM-3,LFA-3,B7-1,CD28,CD28,LFA-1,ICAM-3,CD2,2,T细胞,APC,CTLA-4,介导T细胞与APC之间相互作用的分子,参与T细胞活化的协同刺激信号主要是 1. CD28-CD80/86 2. CTLA-4CD80/86 3. ICOSB7-H2 4. PD-1 5. CD2CD58 6. CD40CD40L 7. LFA-1ICAM-1,组成：同质二聚体，均属于免疫球蛋白超家族配体：B7分子 (C
12、D80/CD86) (两者同)分布：CD28 -主要表达于人外周初始T细胞 CTLA-4 - 表达于活化T细胞功能：CD28 -为初始T细胞提供正性协同刺激信号（co- stimulation），促使T细胞活化并分泌IL-2和增殖。 CTLA-4 - 提供抑制信号给活化T细胞，抑制T细胞 分泌IL-2，阻止T细胞活化和增殖。,1、CD28和CTLA-4（CD152）,CTLA-4（CD152） B7,协同刺激诱导CTLA-4表达,1、CD28和CTLA-4（CD152）,1. CD28和CD152（CTLA4）,Bcl-XL,IL-2,2、ICOS（inducible costimulator
13、）,ICOS：与CD28具有同源性 表达：活化的细胞， ICOS配体：B7-H2。 作用：在CD28之后起作用，调节活化细胞产生细胞因子，上调细胞黏附分子的表达，促进细胞增殖。,3. PD-1（programmed death 1）,表达于活化的T细胞。可抑制T细胞的增殖以及IL-2和IFN-等细胞因子的产生，并抑制B细胞的增殖、分化以及Ig的分泌。参与外周免疫耐受的形成。,4. CD2（LFA-2）,95%成熟T细胞其配体为LFA-3（CD58），二者相互作用介导T细胞和抗原提呈细胞及靶细胞之间的黏附。又名绵羊红细胞（SRBC）受体。,E-玫瑰花,1,1,T cell,B cell,CD40
14、,2,2,CD28,效应,效应,表达：活化的CD4+T细胞 配体: APC表面CD40分子 作用：结合CD40，使APC活化，继而使T细胞活化； 与B细胞的CD40结合，促使B细胞活化，增殖；,5、CD40配体（CD40L，CD154）,6、LFA-1和ICAM-1,LFA-1(淋巴细胞功能相关抗原-1) (CD11a/CD18 ) - 整合素家族成员,介导T细胞与抗原递呈细胞和靶细胞的黏附。,四、丝裂原结合分子 丝裂原与其受体结合可使静止状态下的T细胞活化、增殖、转化为淋巴母细胞;植物血凝素（PHA）和刀豆蛋白（Con A）是最常用的T细胞丝裂原。无特异性，可以多克隆地激活T细胞。,B,B,
15、T,T,T,T,T,刀豆蛋白A,第三节 T 淋巴细胞亚群,按对抗原应答所处状态不同：初始T细胞、效应T细胞和记忆性T细胞； 按表达TCR类型不同： T和T细胞；按CD分子不同：CD4+T和CD8T细胞； 按功能不同：辅助性T细胞(Th)、细胞毒性T细胞(CTL或Tc)和调节性T细胞(Tr)；,一、初始T细胞、效应T细胞和记忆性T细胞,（一）初始T细胞： 是指从未接受过抗原刺激的成熟细胞，存活期短， 高表达CD45RA和L-选择素（CD62L）。 主要功能：识别抗原，参与淋巴细胞再循环。（二）效应T细胞： 抗原刺激后活化的T细胞。 表达高水平的高亲和力IL-2R和CD45RO。 不参与淋巴细胞再
16、循环，而是向外周炎症组织迁移。,（三）记忆性T细胞： 抗原（初次） 机体 初始T细胞活化- 效应T细胞(大部分，短寿命) 记忆T细胞(小部分，长寿命)，参与再次免疫应答 表面标志： 记忆T细胞 - CD45RO分子 初始T细胞 - CD45RA分子,一、初始T细胞、效应T细胞和记忆性T细胞,二、T细胞和T细胞,根据TCR的组成进行分类： 型T细胞：CD4-CD8- 主要分布皮肤与粘膜淋巴组织，进化较“原始”，不受MHC限制，占不足5%。型T细胞：主要分布血液和二级淋巴器官，进化较“现代”，具有MHC限制，95%以上。两者比较：p103， 表10-1,三、CD4+T细胞和CD8+T细胞,CD4+
17、 T 细胞： 主要为Th细胞亚群，占6065识别抗原受MHC-类分子的限制CD8 T细胞： 主要为CTL细胞亚群，占3035识别抗原受MHC-I类分子的限制,（一）Th细胞 根据分泌的细胞因子，初始CD4T细胞分为三类效应细胞：Th1：分泌IL-2、IFN-Th2：分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-10 Th1和Th2分别在细胞和体液免疫应答中发挥作用Th17：分泌IL-17参与固有免疫和炎症反应,四、Th、CTL和Treg细胞,四、Th、CTL和Treg细胞,（二）CTL（Tc）细胞 主要指CD8+ TCR细胞，根据分泌的细胞因子可以分为Tc1：分泌IL-2、IFN-Tc2：分泌IL-
18、4、IL-5、IL-6和IL-10主要是发挥细胞毒效应。,（三）调节性T细胞（Treg）表型： CD4CD25Foxp3+作用：免疫应答的负调节及自身免疫耐受分类：自然调节性T细胞（nTreg）： 适应调节性T细胞或诱导性调节性T细胞（iTreg） 其他调节性T细胞,四、Th、CTL和Treg细胞,自然调节性T细胞（nTreg） 适应调节性T细胞（iTreg）来源：直接来自胸腺 外周由TGF诱导产生表型：CD4CD25Foxp3+ CD4CD25Foxp3+ 作用：直接接触，TGFb、IL-10等 分泌细胞因子，直接接触,其他调节性T细胞CD8+T细胞Th1等,四、Th、CTL和Treg细胞,
19、第四节 T 淋巴细胞的功能,一、CD4+ 辅助性T细胞（ CD4+Th 细胞）的功能（一） CD4+Th 细胞的亚群初始CD4T细胞Th0 Th1、Th2和Th3。Th1：分泌IL-2、IFN-Th2：分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13。Th3：分泌TGF-。Th17：分泌IL-17。,一、CD4+辅助性T细胞（CD4+Th细胞）的功能,（二） CD4+Th 细胞的分化调节,TH1细胞特点: 分泌IL-2、IFN-TH2细胞 特点: 分泌IL-4、5、10、13。,局部微环境中的细胞因子是调控Th0、Th1、Th2分化的关键因素： 影响免疫应答的类型 影响Th1、Th2细
20、胞的平衡,（三） CD4+Th 细胞的功能1、Th1细胞功能： 增强吞噬细胞介导的抗感染免疫，特别是抗胞内病原体感染。 a.活化巨噬细胞：IFN- b.诱导B细胞活化，分泌调理性抗体：调理作用和补体 c.协同刺激CTL活化：直接杀伤参与迟发型超敏反应,一、CD4+辅助性T细胞（CD4+Th细胞）的功能,（三） CD4+Th 细胞的功能2、Th2细胞功能： 诱导和促进B细胞介导的体液免疫应答 a.诱导B细胞活化、分泌中和性抗体； b.抗胞外寄生微生物； c.中和毒素。参与抗寄生虫感染。,一、CD4+辅助性T细胞（CD4+Th细胞）的功能,自身免疫性疾病:类风湿性关节炎(RA)多发性硬化(MS),特应性皮炎支气管哮喘TumorVirus infection,近年研究表明许多疾病都与Th1Th2 比例失衡或称Th1Th2 漂移有关。,二、CD8+杀伤性T细胞的功能,CTL的主要作用是直接杀伤靶细胞功能： a. 具有细胞杀伤作用; b. 免疫调节作用, 如释放IFN-、TNF- 和TNF-等。作用特点： a.具有MHC-类限制性; b.杀伤靶细胞有抗原特异性。杀伤机制： a.释放细胞毒性蛋白质(穿孔素、颗粒酶)，使靶细胞裂解； b.诱导靶细胞程序死亡:Fas/FasL。,靶细胞,穿孔素,颗粒酶,Caspase 8等, ,CTL,
