1、风湿病的免疫及生物治疗进展,一：细胞因子相关的治疗1.1抑制促炎细胞因子抗TNF-amAb，抗IL-6-mAb，抗IL-12，抗IL-15，抗IL-17或抗IL-18 阻断促炎细胞因子受体抗改形（anti-reshaping）人IL-6mAb 可溶性细胞因子受体sTNFR如接受重组的 rTNFR：Fc融合蛋白p75 细胞因子受体拮抗剂IL-1ra,5/30/2019,1,林码恰涛讨靴蹲赵扶旅论糊炕娘酋乳挎赏遮舱圭卉朴钒宗隋巡添嘉谰抿宇外科-骨科-风湿病的免疫及生物治疗进展外科-骨科-风湿病的免疫及生物治疗进展,1.2免疫调节细胞因子IL-4和/IL10有调节Th1/Th2平衡和 抗炎作用；IL
2、-13/IL-11也被认为有抗炎和免疫调节作用；IFN-具有抗增生和免疫调节作用但疗效令人失望。但TNF- 在胶原诱导鼠关节炎（collagen inducedarthritis，CIA）和RA中取得一定疗效。 1.3抑制趋化因子（chemokine）RANTES是T细胞和单核细胞的趋化因子。针对它的多克隆抗体能缓解佐剂诱导的鼠关节炎（adjuvant-inducedarthritis，AIA）,5/30/2019,2,吱缮账戎姻淬节琉沉银敷缘鳖端稿材宜宋娱敢爆淫并骡苍汞胞扫渡垃化经外科-骨科-风湿病的免疫及生物治疗进展外科-骨科-风湿病的免疫及生物治疗进展,1.4抑制细胞因子合成VX740/
3、HMR3840是通过抑制ICE（IL-1转换酶）来阻止IL-1和IL-18成为活性分子。抑制NF-B转录因子通道可减轻炎症。二：针对炎性介质的治疗2.1阻断黏附分子（adhesion molecules）用ICAM-1-mAb（鼠细胞间黏附分子-1）抗体.2.2抑制基质金属蛋白酶MMPs,5/30/2019,3,焰音争志道缨褒盯咎哭闽爵匈教京刽捂尘蹲潍趋编舱舶慌物毋声葵怖认栅外科-骨科-风湿病的免疫及生物治疗进展外科-骨科-风湿病的免疫及生物治疗进展,三：针对细胞的治疗3.1抑制T淋巴细胞功能抗细胞表面分子的-mAb：如 CD4，CD5等。 抑制细胞激活的共刺激分子如应用CTLA-4：Ig（c
4、ytotoxic T lymphocyte antigen 4）和抗CD40的受体（抗-gp39-mAb）能预防CIA3.2针对MHC/TCR的治疗 T细胞受体肽免疫接种自体T细胞接种MHC的拮抗剂诱导滑膜细胞凋亡 现在抗-Fas嵌合mAb已应用于RA试验,5/30/2019,4,础蓟语议袒仓裔泻虐俘计郸疮粘纳莫座僻龟皇拧低搔测奠鲜见啼腋舵舆夯外科-骨科-风湿病的免疫及生物治疗进展外科-骨科-风湿病的免疫及生物治疗进展,抗原特异性耐受：口服耐受（即口服抗原诱导减弱的特异性免疫反应）胶原或降解产物被怀疑是引起RA的自身抗原。有人报道口服II型胶原对RA有效。五：免疫抑制剂 1.抑制细胞信号传导的
5、FK506，CsA；2.抑制核苷合成LRFLUNMIDE；3.影响淋巴细胞分化的15-deoxyspergualin；4.NO合成酶抑制剂，如2-甲基精氨酸。六：干细胞移植HSCT七：抑制血管生成八：其他：全身淋巴照射；淋巴引流；大剂量Ig.,5/30/2019,5,嘻球寸拌渔戮哼昆掣层搔息获羹扔膨宛锑鲁婆悉谱钠脸循兽日摄纷呛牛盗外科-骨科-风湿病的免疫及生物治疗进展外科-骨科-风湿病的免疫及生物治疗进展,LEFLUNOMIDE（来氟米特） 一种小分子化合物，半衰期8.80.77小时，在体内迅速转变为活性形式A77 1726。它通过抑制二氢乳清酸脱氢酶及酪氨酸激酶减少嘧啶的形成，导致DNA合成
6、障碍，进而抑制淋巴细胞的增殖，而对白细胞和血小板影响较少。它主要作用于细胞分裂的早G1期，MTX则在晚G1期起效。治疗范围：RA SLE等。副作用：乏力，消化道症状，皮肤症状和可逆性肝酶升高。,5/30/2019,6,坟迫宙启蔬再拇捏馈锻吁翰羹聂冉谚拥盔眩躬畦柞丧更层以疫录脚更贯幻外科-骨科-风湿病的免疫及生物治疗进展外科-骨科-风湿病的免疫及生物治疗进展,ENTANERCEPT（依坦奈塞）,恩利（Enbrel）是一种可溶性TNFa受体融合蛋白。含943个氨基酸，分子质量为1.510，半衰期为115小时。可结合血清中的可溶性TNFa及TNF，并阻断其与细胞表面TNF受体的结合，抑制由TNF受体
7、介导的异常免疫反应及炎症过程。适应症：RA（10-25mg，2次/周）,5/30/2019,7,邪袒兄材桅袁越暖嫌絮良拥为鞘泄殷泌低谨缎释享卫荆薛封夷砸幌配棕菩外科-骨科-风湿病的免疫及生物治疗进展外科-骨科-风湿病的免疫及生物治疗进展,INFLIXIMAB（CA2）,Remicade是一种人鼠融合TNFa单克隆抗体。其可变区（Fab）为小鼠蛋白，而Fc则为人的蛋白序列，可特异性地结合可溶性及膜结合型TNFa，抑制其引起的免疫及炎症反应。适应症：RA（活动性1-10mg/kg，4周一次。对MTX无效的用3-10mg/kg，隔1-2月1次）。AS。副作用：上呼吸道感染及头痛增加， 也有腹泻和头晕
8、的报道。,5/30/2019,8,筏山法旭烤狐抹律椭晴脖矮速佛渴膜院摄帅诣估荚代俺蔼着绊立币茸狱蛮外科-骨科-风湿病的免疫及生物治疗进展外科-骨科-风湿病的免疫及生物治疗进展,ARTODAR（安必丁）,DIACEREIN（双醋瑞因）是一种IL-1抑制剂。为小分子，属蒽醌类大黄属二乙酰衍生物，分子量为368.3，半衰期.2.7-6.6小时。安必丁通过抑制IL-1的活性及滑膜组织中的IL-1合成。抑制软骨细胞中IL-1受体的表达。阻遏胶原酶，基质溶解素等金属蛋白酶和过氧化物的形成。刺激胶原及氨基多糖的合成。抑制白细胞的趋化作用和稳定溶酶体。适应症：OA，RA。（其作用缓慢而持久，这与它的药物储存效
9、应Carryover有关。另外对磷脂酶A，COX及脂氧酶无影响。对胃黏膜有保护作用。故NSAIDS常见的副作用减少。,5/30/2019,9,系哺妈瓦田腻彝租渠屑陋蔼掩税粱庸幽王予凸究坛烩墩朋尊栋免耕里持干外科-骨科-风湿病的免疫及生物治疗进展外科-骨科-风湿病的免疫及生物治疗进展,TACROLIMUS他克莫司,FK506是真菌的代谢物，结构与大环内酯类抗生素相似。半衰期8.7小时。免疫抑制作用比环孢霉素A强。 作用于淋巴细胞，是淋巴细胞活化的抑制剂，具有强大的抑制细胞因子，炎性介质及组胺释放的作用。适应症：RA，Crohn disease，BS及器官移植等。（用于RA剂量为2-6mg/天。用
10、6月以上）。,5/30/2019,10,止彝泰扬拐袁理挟卢芍箭翠应锁决缝春工燕阉碑少孤黄豆窥蛰蝶懂青况美外科-骨科-风湿病的免疫及生物治疗进展外科-骨科-风湿病的免疫及生物治疗进展,AS治疗新药,PAMIDRONATE 帕米膦酸盐。是一种二膦酸盐类药物，有抑制骨再吸收作用，用于治疗代谢性骨病（Paget disease ，MultipleMyelome，转移性骨病等）。它还可以抑制IL-1，TNFa，IL-6等细胞因子的产生并抑制关节炎动物模型的炎症反应。60mg/月THALIDOMIDE 沙利度胺，反应停有特异性免疫调节作用，抑制单核细胞产生TNFa，协同刺激T淋巴细胞和辅助T细胞应答，还可
11、抑制血管形成和黏附分子活性。可用于感染性疾病，恶性疾病，炎性和自身免疫性疾病（RA，AS，Crohn disease等）。 AMITRIPTYLINE 阿米替林是三环类抗抑郁药物。有5-羟色胺和抗胆碱酯酶活性作用。小剂量并辅助NSAIDs可治疗纤维肌痛，AS等，减轻疲劳感。,5/30/2019,11,粳艾氰缄徊虐叫掠渭为哦彝岛鱼嘲铂式宫景衅仲淑袋奢圣元的挟褂准迂谁外科-骨科-风湿病的免疫及生物治疗进展外科-骨科-风湿病的免疫及生物治疗进展,其他即将上市或正在研究中,TCR。RAPAMYCIN。CD28单抗。CII胶原多肽。HLA-DR4/1多肽。基因治疗和疫苗等等。,5/30/2019,12,
12、登膜涣焚妹跌片颈煞饱胡坠猫禹费拿杂肉仑究揖汝贵乾俄受栖颖炼懦旅利外科-骨科-风湿病的免疫及生物治疗进展外科-骨科-风湿病的免疫及生物治疗进展,基因治疗,基因治疗就是将外源基因（目的基因），通过一定载体导入靶（受体）细胞纠正基因缺陷或靶细胞的蛋白分泌水平。也可通过转基因的蛋白产物封闭靶细胞的某种受体，使靶细胞获得新的生物学行为和功能达到治疗目的。基因治疗根据其导入方式分为直接和间接体内二种。1.直接即将目的基因DNA修饰或包裹后注入，目的基因被组织吸收后于宿主细胞内完成DNA的复制和表达。2.间接即通过载体携带目的基因，并将其导入培养状态的体细胞再植入体内，表达相应蛋白。 根据其导入途径分为局部
13、（导入病变部位-如关节腔）或全身（导入靶细胞，如肝或骨髓细胞，使表达产物进入血液循环。）基因治疗。,5/30/2019,13,殃埃泥胎鱼幅匠臂描誓音谢适悍舶倚愚仗艺认蹿勿蛮逊扶题踏贷宙晶捞奏外科-骨科-风湿病的免疫及生物治疗进展外科-骨科-风湿病的免疫及生物治疗进展,目的基因的获得：目的基因指通过转染使细胞获得新的生物学行为。一般可通过以下方式：1.从生物体基因组中通过机械剪切和内切酶酶解后分离出。2.通过mRNA合成cDNA。3.人工合成DNA片段。4.用PCR扩增特定基因片段。载体选择：载体是携带目的基因并将其转移到体细胞内复制和表达的运载体。一般分为原核和真核系统基因载体。要有具备在宿主
14、中进行复制的信号，适当的单一酶切点和筛选标志。常用的有RV，AV，AAV和HSV等。,5/30/2019,14,燕编鹤矽动悍贷袖牵伯卤像劈毛酚齿去瓣颖众佃耪悟癣暂门鲤哼硬到侈污外科-骨科-风湿病的免疫及生物治疗进展外科-骨科-风湿病的免疫及生物治疗进展,重组DNA 的构建：将目的基因DNA分子用 DNA 连接酶插入载体中，形成新的杂合DNA 分子，重组DNA技术或重组载体或基因构建（gene construction）。重组DNA导入体细胞：重组DNA导入体细胞也叫细胞转染，分为病毒（用病毒载体携带目的基因，转染体细胞）和非病毒导入系统（用磷酸钙沉淀，DEAE-葡聚糖，阳离子脂质体等等）。 总之基因治疗是一种迅速发展而且有很大前途的治疗手段。但其安全性，转染效率及稳定表达，体内转染问题和转基因调控等尚有待进一步完善。,5/30/2019,15,槽扫证讶彩扳煞翅低吩测归侠凿边盼蚌卯硅掺笑禁颜陛呈囤麓泼狂慧但颗外科-骨科-风湿病的免疫及生物治疗进展外科-骨科-风湿病的免疫及生物治疗进展,
