1、慢性阻塞性肺疾病诊治进展,1963年William首先提出COPD1995年 ATS：COPD诊治指南 1997年 我国慢性阻塞性肺疾病诊治规范（草案）2001年 美国NHLBI和WHO慢性阻塞性肺疾病全球倡议（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD）2002年 我国慢性阻塞性肺疾病诊治指南2004年 ERS/ATS共同制定COPD诊断和治疗新指南 2006年 ERS/ATS共同制定COPD诊断和治疗新指南、美国NHLBI和WHO的GOLD 2007年 我国慢性阻塞性肺疾病诊治指南2009年 ERS/ATS共同制定
2、COPD诊断和治疗指南2011年 ERSCOPD防治全球策略、美国NHLBI和WHO的GOLD 2013年 ERSCOPD防治全球策略2013年 我国慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）2013年 美国NHLBI和WHO的GOLD2014年 美国NHLBI和WHO的GOLD,慢性阻塞性肺疾病全球倡议, 2014 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,一、COPD的诊断标准,症状,慢性咳嗽,气短,危险因素暴露,烟草,职业,室内/室外污染,肺功能检查： 确诊COPD的必需检查,COPD的诊断,咳痰,GOLD 2011-
3、P10,、病史,有呼吸困难、慢性咳嗽、咳痰并/或有危险因素暴露史的患者应考虑诊断为COPD。肺功能检查是诊断的必备条件，用支气管舒张剂后FEV1/FVC70%可确定为持续存在的气流受限。,2011年,有呼吸困难、慢性咳嗽、咳痰且有危险因素暴露史的患者应考虑诊断为COPD。肺功能检查是诊断的必备条件，用支气管舒张剂后FEV1/FVC70%可确定为持续续存在的气流受限。,2013年,除了部分由哮喘发展成COPD外，没有危险因素暴露史的患者罕见。,GOLD 2011&2013,肺功能测定指标是诊断COPD的金标准存在不完全可逆性气流受限是诊断COPD的必备条件用支气管舒张剂后FEV1/FVC70%可
4、确定为不完全可逆性气流受限年龄因素：40岁。65岁。肺功能级别不同，发生急性加重的频率、住院率及病死率有明显差异,7,肺功能检查,COPD“严重程度”分级,Chapter 2 Diagnosis and Assessment,Considerations in performing spirometry (Table 2.3). (increase from 100 to 150 ml) Both FVC and FEV1 should be the largest value obtained from any of 3 technically satisfactory curves and
5、 the FVC and FEV1 values in these three curves should vary by no more than 5% or 150 ml whichever is greater. (page 12),Property of GlaxoSmithKline,二、COPD病情严重程度评估气流受限程度、对患者健康状况的影响、未来不良事件的风险（如急性加重、住院或死亡），从而指导治疗,I: 轻度FEV180%,II: 中度FEV180 -50%,III: 重度FEV150 -30%,IV: 极重度 FEV130%,慢性阻塞性肺疾病全球倡议GOLD指南,避免风险的
6、因素；接种疫苗,按需加入短效支气管扩张剂,常规加入一个或多个长效支气管扩张剂 加康复治疗,若有反复急性发作，加吸入糖皮质激素,如有慢性呼吸衰竭加长期氧疗；考虑手术治疗,BODE 评分,四项综合指标建立一个多因素分级系统(BODE)更全面的比FEV1更好的反映COPD预后的标准,Celli, NEJM , 2004 ,350;1005,02,3-4,5-6,7-10,BODE Index 与 生存率,COPD病情严重程度评估方法,GOLD 2006&2011,15,15,（急性加重史）风险,2 或2 次以上或 1 次住院,1 0,症状（mMRC 或 CAT）呼吸困难,（气流受限的GOLD分类）
7、风险,4 3 2 1,mMRC 0-1CAT 10,mMRC 2CAT 10,GOLD 2014版：慢阻肺综合评估1,无住院史,16,16,（急性加重史）风险,2 或2 次以上或 1 次住院,1 0,症状（mMRC 或 CAT）呼吸困难,（气流受限的GOLD分类） 风险,4 3 2 1,mMRC 0-1CAT 10,mMRC 2CAT 10,GOLD 2014版：慢阻肺综合评估2,无住院史,CAT,从不咳嗽,一点痰也没有,没有任何胸闷的感觉,爬坡或上1层楼梯时，没有气喘的感觉,在家里能够做任何事情,尽管有肺部疾病，但对外出很有信心,睡眠非常好,精力旺盛,总是在咳嗽,有很多很多痰,有很严重的胸闷
8、感觉,爬坡或上1层楼梯时，感觉严重喘不过气来,在家里做任何事情都很受影响,由于有肺部疾病，对离开家一点信心都没有,由于有肺部疾病，睡眠相当差,一点精力都没有,注：数字0-5表示严重程度，请标记最能反映你当前情况的选项， 在方格中打X，每个问题只能标记1个选项,17,CAT评分与COPD患者临床表现之间的关系,黄绍光, 呼吸新视野2011;4(1),CAT：COPD 评估测试,mMRC（modified Medical Research Council Scale, （改良的英国医学研究委员会呼吸困难量表）：评估COPD患者呼吸困难程度0级：只有在剧烈活动时感到呼吸困难；1级：在平地快步行走或上
9、坡时有气短；2级：由于呼吸困难比同龄人步行得慢或需要停下来休息；3级：在平地上步行100 m 或数分钟后需要停下来喘气；4级：明显的呼吸困难而不能离开房屋或者当穿脱衣服时呼吸困难。,20,20,（急性加重史）风险,2 或2 次以上或 1 次住院,1 0,症状（mMRC 或 CAT）呼吸困难,（气流受限的GOLD分类） 风险,4 3 2 1,mMRC 0-1CAT 10,mMRC 2CAT 10,GOLD 2014版：慢阻肺综合评估,无住院史,mMRC和CAT的比较,内 容,范 围,与SGRQ相关性,方 法,较复杂,简 便,中等（R=0.53）,0-4分,强（R=0.80）,0-40分,仅有呼吸
10、困难,咳嗽、咳痰、胸闷、呼吸困难及睡眠等 8 项内容,CAT,m MRC,Hajiro T, et al. Respir Med. 2000;94(9):841-6.Jones PW, et al. Eur Respir J. 2009;34(3):648-54.,CAT 与 mMRC 选择？,mMRC（改良的英国医学研究委员会呼吸问卷）：呼吸困难对患者活动能力的影响；CAT（COPD评估测试）：覆盖COPD对患者日常生活和身心健康的影响；CCQ（COPD临床问卷）：对症状，功能和精神状态评分；,症状评估方法同与异,23,23,（急性加重史）风险,2 或2 次以上或 1 次住院,1 0,症状（
11、mMRC 或 CAT）呼吸困难,（气流受限的GOLD分类） 风险,4 3 2 1,mMRC 0-1CAT 10,mMRC 2CAT 10,GOLD 2014版：慢阻肺综合评估3,无住院史,24,24,（急性加重史）风险,2 或2 次以上或 1 次住院,1 0,症状（mMRC 或 CAT）呼吸困难,（气流受限的GOLD分类） 风险,4 3 2 1,mMRC 0-1CAT 10,mMRC 2CAT 10,GOLD 2014版：慢阻肺综合评估,无住院史,COPD 综合评估的合理性,I: 轻度FEV180%,II: 中度FEV180 -50%,III: 重度FEV150 -30%,IV: 极重度 FE
12、V130%,慢性阻塞性肺疾病全球倡议GOLD指南,避免风险的因素；接种疫苗,按需加入短效支气管扩张剂,常规加入一个或多个长效支气管扩张剂 加康复治疗,若有反复急性发作，加吸入糖皮质激素,如有慢性呼吸衰竭加长期氧疗；考虑手术治疗,Manage Stable COPD: Pharmacologic Therapy,SABA：短效2-激动剂 SAMA：短效抗胆碱能药物 LABA：长效2-激动剂LAMA：长效抗胆碱能药物 ICS：吸入糖皮质激素 PDE4i：磷酸二酯酶抑制剂,三、COPD治疗药物及方案选择,、慢阻肺药物治疗的总体观点,2.支气管扩张剂的推荐,http:/www.goldcopd.org
13、/uploads/users/files/GOLD_Report_2011Dec30.pdf,抗胆碱能药物或者2受体激动剂，长效制剂优于短效制剂（证据水平A） 基于疗效和副作用，吸入性优于口服制剂（证据水平A）单一制剂未能改善症状，可以考虑联合应用（证据水平B）一般不推荐使用茶碱疗效较差和副作用多，除非缺乏或患者无法支付其他长期治疗用支气管扩张剂,支气管扩张剂联合使用,LABA 和 LAMA 联用显示可显著增加肺功能，增加疗效，并减少单一支气管舒张剂增加剂量所致的副作用。 LAMA和LABA联用在预防AECOPD急性加重方面尚无可靠证据证明优于LAMA单独使用。,http:/ Respir J
14、2013 Dec;42(6):1484-94. Lancet Respir Med 2013；1：199-209,Chapter 3 Therapeutic Options: Beta2-agonists,OLD Indacaterol is a novel LABA with a duration of action of 24 hours. It significantly improves FEV1, dyspnea and health related quality of life (Evidence A)NEW Indacaterol is a once daily beta2-a
15、gonist with a duration of action of 24 hours. The bronchodilator effect is significantly greater than that of formoterol and salmeterol, and similar to tiotropium (Evidence A). Indacaterol has significant effects on breathlessness, health status and exacerbation rate (Evidence B). Its safety profile
16、 in similar to placebo 。 茚达特罗、卡莫特罗、威兰特罗、阿福特罗 格隆溴铵、阿地溴铵、芜地溴胺。,治疗气流受限：支气管扩张剂 (吸入疗法),能倍乐,噻托溴铵（LAMA）,GOLD2013&2014,吸入装置,3、糖皮质激素使用的推荐,FEV1 5g/ml 副作用明显增加:15g/ml,罗氟司特，虽无直接支气管扩张作用，但联合长效支气管扩张剂能改善肺功能，如 能够改善应用噻托溴铵治疗的患者的FEV1。常见的副作用：恶心、食欲下降、腹痛、腹泻、睡眠障碍及头痛 和茶碱不应同时应用 。,甲基黄嘌呤类药物能够在一定程度上扩张支气管，改善治疗稳定期COPD患者症状。与单用沙美特罗相
17、比，将茶碱和沙美特罗合用，更能增加患者FEV1，缓解呼吸困难症状。低剂量的茶碱能够降低急性加重发生次数，但并不能改善肺功能。没有长效支气管扩展剂那么有效和耐受。当后者可获得且能够支付时，不建议使用甲基黄嘌呤。除非其它长效支气管舒张剂无效或不可获得（B级证据）（注：中国指南仍推荐小剂量规律治疗）, 2014 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,茶碱,支气管扩张剂是控制症状的核心推荐使用吸入剂型支气管扩张剂可以作为按需或者是规律使用来预防和减轻症状吸入长效支气管扩张剂使用方便，相对于短效剂型在维持症状缓解上更加有效相对于增加
18、单药剂量而言，联合应用多种支气管扩张剂的效果更好，副作用的风险更低抗胆碱能药物、2受体激动剂、茶碱或者联合用药的选择取决于 药物的可获得性、病人症状缓解和对副作用的反应,支气管扩张剂,GOLD 2013,44,45,减少小气道纤维化,减缓疾病进程,增加氧供应,长效支气管扩张剂,减轻气道炎症和全身炎症,降低死亡率,R Hodder 2010,减轻呼吸困难&增加运动耐力,减轻气道压迫和剪切力,减少AECOPD,降低过度充气和气体陷闭,稳定气道,抗炎性质,增加黏液清除,减少病毒负荷,抗纤维化效应,改善心脏功能 缓解呼吸衰竭,支气管扩张剂效应,非支气管扩张剂效应,支气管扩张剂长期应用,在FEV160%
19、预计值的COPD患者中， 规律ICS能改善症状 、肺功能， 提高生活质量，减少急性加重的频率（A类证据）对于中度（B类证据）到极重度患者（A类证据）而言， 联合ICS与长效2受体激动剂，在改善肺功能、健康状态和减少急性加重方面比单药更有效。对肺部和全身炎症的疗效具有争议，在稳定期COPD的治疗中作用局限长期应用的剂量-效应关系和安全性尚不清楚，停药可能导致一些患者急性加重适应症之外不应长期处方吸入ICS，因会增加肺炎风险和长期使用有增加骨折风险的可能性,糖皮质激素,GOLD 2013,46,疫苗：流感疫苗的应用可以减少COPD患者发生严重的疾病（如需住院的下呼吸道感染）和死亡（A类证据）抗生素
20、：抗生素除用于治疗COPD感染性急性加重或其他细菌感染外，目前仍没有其他应用指征（B类证据）化痰药和抗氧化剂：许多长期研究评估COPD的常规化痰治疗，结果却是有争议的。N-乙酰半胱氨酸可能具有抗氧化作用，推测对反复急性加重的患者有一定的治疗作用（B类证据）PANTHEON研究显示对我国中重度COPD患者，长期应用N-乙酰半胱氨酸可有效预防急性发作，中度患者获益尤其明显。免疫调节剂和镇咳药：不推荐常规使用,5、其他药物,GOLD 2013,47,Chapter 3 Therapeutic Options: Other Pharmacologic Treatment Mucolytics and
21、Antioxidants,OLD There is some evidence that in COPD patients not receiving inhaled corticosteroids, treatment with mucolytics such as carbocysteine and N-acetycysteine may reduce exacerbations (Evidence B). NEW There is some evidence that in COPD patients not receiving inhaled corticosteroids, trea
22、tment with mucolytics such as carbocysteine and N-acetycysteine may reduce exacerbations (Evidence B) although a Cochrane review showed little or no effect on the overall quality of life. (page 25),Property of GlaxoSmithKline,其他抗炎治疗,弹性蛋白酶抑制剂（Vernalis）p38有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK） 抑制剂核因子（NF）-B抑制剂磷脂酰肌醇3激酶（PI3
23、K）抑制剂促细胞分裂剂激活蛋白激酶抑制剂 PPAR激活剂，炎症介质拮抗剂和趋化因子拮抗剂，多仍处于的研发阶段。,临床研发中的中性粒细胞抑制剂,6,TNF- 抑制剂在COPD中的研究汇总,Matera M.G. et al. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 2010；23：121128,在COPD临床研发中的其他抗炎药物作用机制,抗氧化剂： COPD患者体内氧化应激，抑制HDAC2活性和表达,从而降低了患者 对激素的反应性,而抗氧化剂有可能逆转皮质类固醇抵抗。 谷胱甘肽的抗氧化剂相对较弱,且会被氧化应激灭活。大环内酯类：通过抑制NF-B和其他转录因子来
24、抑制炎症。 非抗生素类大环内酯药物(EM-703)可增加HDAC2活性, 逆转氧化应激所致的皮质类固醇抵抗。 目前多种非抗生素类大环内酯抗炎药物正在研发中。,肺泡修复剂-paloarotene视网膜信号肽在肺泡基因中起有重要作用，肺泡修复时需要视网膜受体Roche Holding AG： Paloarotene治疗肺气肿的选择性视黄酸类激动剂动物试验： 能逆转香烟所致的炎症、结构和功能的损害，延缓肺气肿进展,-受体阻滞剂：COPD患者常常同时合并有心血管疾病（CVD）， -受体阻滞剂在治疗CVD中具有重要的地位。基于予-受体阻滞剂给COPD患者可能带来的不利影响而很少使用。近年来的研究表明，高
25、度选择性-受体阻滞剂可以减少AECOPD， 延长COPD患者生存期，对肺功能无明显影响23-25。但其安全性的争议，仍需通过大规模的临床随机对照研究来解决。,他汀类药物（statins）：普伐他汀(普拉固)、洛伐他汀(美降之)、 辛伐他汀（舒降之）、阿托伐他汀（立普妥）降脂药，有抗炎、抗氧化、抗凝血酶原及提高血管机能活力等 在全身和肺局部循环炎症反应中发挥着重要的免疫调节作用。减少AECOPD次数，延缓FEV1下降速度， 改善凝血异常、降低肺动脉压、减少心血管并发症、降低死亡率28上述研究绝大部分为观察性研究，还需要更多的前瞻性随机 对照试验证明他汀类药物在COPD治疗中的作用。,肺康复治疗（
26、Pulmonary Rehabilitation）是COPD患者的基础治疗之一，可以提高COPD患者的运动能力、肌肉力量，改善生活质量，减轻临床症状，减少住院次数和住院日。Vogiatzis I研究发现，肺康复治疗可以改善COPD患者肌纤维重塑，调节、型肌纤维的比例，增加6分钟步行距离20。Pasqua F对重度COPD患者的小样本研究提示，肺康复治疗可以给此类患者带来益处21。Pereira ED研究发现肺康复治疗还可以改善COPD患者的认知能力22。,运动强度的选择,除以心率控制外，还应增加呼吸症状控制，即运动后不应出现明显气短、气促（即以仅有轻度至中度气短、气急为宜）或剧烈咳嗽。,59,
27、经支气管镜肺减容术,阻断肺气肿所在部位的肺组织气体进入，使病肺组织萎陷，纤维化，使健康肺组织膨胀空间加大，通气血流比改善，恢复肺的部分肺功能，从而改善病人的症状，达到肺减容的目的。封闭剂和生物制剂 活瓣,气管内活瓣（Endobronchial Valves， EBV ）技术： 通过气管内放置单向活瓣治疗重度肺气肿。Sciurba FC发表的研究表明，该技术治疗重度不均一性肺气肿时，改善肺功能、增加运动耐力、减轻临床症状，代价：AECOPD次数增多，活瓣远端肺炎和咯血发生率增加29。 技术仍有待进一步循证学证据支持！ NEnglJMed2010,363(13):1233。,Manage Stab
28、le COPD: Pharmacologic Therapy,SABA：短效2-激动剂 SAMA：短效抗胆碱能药物 LABA：长效2-激动剂LAMA：长效抗胆碱能药物 ICS：吸入糖皮质激素 PDE4i：磷酸二酯酶抑制剂,62,COPD的表型（ Phenotypes）,表型,基因,Clinicalsex, asthma, atopymalnutritioncough and sputumcomorbiditiesfrequent exacerbationsrapid decline in FEV1Biomarkersserum, airway, FeNOImagingCT scan (airw
29、ays, emphysema),合并症,患者预后,慢阻肺的生物标记物 ?,生物标记物的选用标准：参与疾病的发病机制与临床表现相关干预后，可出现相应的改变慢阻肺可能的生物标记物：血清：PCT、CRP、TNF-、WBC、IL-6、SP-D、LT-B4 、瘦素、肌钙蛋白、 纤维蛋白原、sICAM-1、calprotectin、fetuin-A、CC-16、 desmosine、ACE的D等位基因或D纯合子(与亚洲慢阻肺相关)痰：IL-8、MMP-9、INF-诱导蛋白-10(IP-10)、Neopterin、Nc呼出气冷凝物(EBC)：pH、H2O2、IP-10、新喋呤、FENO,除了病情的综合评估外
30、，是否要对药物的个体化治疗做评估？可否结合确切的分子标记物？遗传、表观遗传、表观基因组发现或突破？表型制定规范化的诊治方案？,慢阻肺的遗传因素,慢阻肺的表观遗传因素,吸烟与慢阻肺相关，但并非所有吸烟者均进展成慢阻肺， 除了遗传因素外，尚可能与表观遗传等因素相关DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA等可能在慢阻肺发病中起作用 组蛋白去乙酰化酶(HDAC) 是调控促炎细胞因子的关键酶；乙酰化/去乙酰化平衡，在慢阻肺发病中起重要作用,2013年西班牙慢阻肺指南,Prim Care Respir J. 2013 Mar;22(1):117-21.,慢阻肺分类：表型+急性加重进行四分法,Prim Car
31、e Respir J. 2013 Mar;22(1):117-21.,A: 急性加重少（1次/年）的 伴肺气肿表型或慢支表型B：慢阻肺-哮喘重叠表型者，C：急性加重频繁（2次/年） 的伴肺气肿表型者D：急性加重频繁（2次/年） 的伴慢支表型患者,评估慢阻肺严重性和疾病控制程度,Prim Care Respir J. 2013 Mar;22(1):117-21.,多维指数评估体系 含 BODE指数,CAT 评估疾病控制,mMRC 评估严重程度,基于慢阻肺临床表型和严重程度的药物治疗,Prim Care Respir J. 2013 Mar;22(1):117-21.,2013年捷克慢阻肺诊治指南
32、,Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2013 Jun;157(2):189-201.,2013年捷克慢阻肺诊治指南,Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2013 Jun;157(2):189-201.,捷克 慢阻肺四步法阶梯治疗方案,Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2013 Jun;157(2):189-201.,表型特异性治疗,捷克慢阻肺表型,Biomed Pap Med Fac
33、 Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2013 Jun;157(2):189-201.,捷克慢阻肺四步法治疗中的表型（6种）靶向治疗,Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2013 Jun;157(2):189-201.,GOLD 2013.Carreiro A, et al. Rev Port Pneumol. 2013;19(3):106-113,These goals should be reached with minimal side effects from treatment, a
34、 particular challenge in COPD patients because they commonly have comorbidities that also need to be carefully identified and treatment.,上述目标（减少当前症状和降低未来风险）的达成需要同时使治疗的不良反应最小，这对于COPD患者而言是一大挑战，因为他们通常合并其他疾病，同样需要仔细判断和治疗1,葡萄牙一项研究显示：96.5% COPD患者至少合并一种其他疾病2,代谢性疾病（糖尿病等）,心血管病,呼吸系统疾病,焦虑/抑郁,骨关节性疾病,其他,百分比（%）,长期
35、治疗的安全性也是COPD患者临床管理需要关注的问题,75,6、依据病情降级治疗?,LAMA基础上加用LABA,ICS,COPD,逐级治疗,长效支气管扩张剂LAMA 或 LABA,+,+,+,罗氟司特,降级治疗,四、AECOPD评估与治疗,COPD急性加重定义,指在COPD自然病程中发生的事件，特征为患者的基线呼吸困难、咳嗽和/或咳痰改变超过日常的波动范围，为急性发作，可能需要改变常规药物治疗。 GOLD 2006版,COPD急性加重是指一种急性起病的过程，其特征是患者呼吸系统症状恶化，超出日常的变异，并且导致需要改变药物治疗。 GOLD 2011修订版,Global Strategy for
36、the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease ( Revised 2011）,两种常用的急性加重定义方法基于症状 vs 基于事件,*研究显示有50%的急性加重未被报告目前大部分专家建议两种方法结合使用，可避免漏诊,Trappenburg JCA, et al. Eur Respir J.2011;37:1260-8.,Woodhead M. et al.Clin Microbiol Infect. 2011; 17 (Suppl. 6): 124,COPD患者出现呼吸困难、痰量
37、增加、脓痰中的一项,(Anthonisen 型),(Anthonisen 型),(Anthonisen 型),COPD患者同时出现呼吸困难、痰量增加、脓痰三个症状,COPD患者出现呼吸困难、痰量增加、脓痰中的二项,AECOPD 的分型,急性加重的分级,轻度患者通过增加药物的使用能自行处理 中度患者已经增加了药物的使用，还需要额外的就医寻求帮助重度患者感觉到症状有明显并且（或）快速的恶化， 需要住院治疗,Roberto Rodriguez-Roisin, MD. Toward a Consensus Definition for COPD Exacerbations. CHEST 2000; 117:398S401S,加拿大胸科学会,Can Respir J Vol 15 Suppl AJanuary/February 2008,2008年ATS将患者直接分为简单型、复杂型,慢阻肺患者的症状本身即存在波动，可随着不同时间、不同季节和活动量而变化，究竟什么是日常变异范围，如何判断是否超出日常变异实属困难,
