1、,肝功能评价指标与分类,肝功能检测评估中应注意的问题,正常值的影响因素及其异常肝功能的指征？指标异常的常见类型及其临床评价要点？ 常见肝脏疾病的肝功能监测方案 ？,肝脏生化检测,便捷敏感,非特异局限,肝功能检测,肝功能常规检查的分析与监测意见,许建明安徽医科大学第一附属医院消化内科,无症状患者肝脏生化检测异常问题,Air Force Recruit Study发现99/19877 (0.5%) 肝功能异常其中, 仅有1 2人(12%)明确ALT升高原因 Dig Dis Sci 1993;38:21452150., European Study151 例转氨酶持续轻-中度升高 6 月患者进行肝脏
2、活检发现:慢性HCV 15.3%NASH (NAFLD) 42%Chronic hepatitis 24%AIH/PBC 1.5%-1-抗胰蛋白酶缺乏 0.7%Scand J Gastroenterol1999;34:8591.,需要探讨有关影响因素及其处理策略,肝功能检测结果的影响因素,正常实验室值定义:受检健康志愿者均值2倍标准差 有2.5%的健康人群会检测值超过正常值上限在检测质量控制方面, 存在不同批次检测和不同实验室检测差异等问题;在不同个体中, 肝功能正常范围受到性别、年龄、体重指数等因素的影响在同一个体中,检测时间或日期不同、剧烈运动、标本储蒇方法以及是否溶血等,也明显影响肝功能
3、检测值,National Academy of Clinical Biochemistry Clinical Chemistry 46:12 20272049 (2000),影响肝功能检测值的环境因素(1),影响肝功能检测值的环境因素(2),影响肝功能检测上限值的年龄和性别因素,for AST,for ALT,for GGT,for TBil,考虑转氨酶升高的肝外因素,对策与建议（1.1）,在检测质量控制方面,应保证实验检测的总分析误差不超过正常值上限的10-20%。宜分别确定成年男性和女性的正常值范围，尽可能建立儿童和60岁以上成年人的正常值范围。肝功能检测标本应在早晨空腹时采集，待测时间一
4、般3天对于意外发现的或剧烈活动后ALT或/和AST的突然升高，应重复检测。,National Academy of Clinical Biochemistry Clinical Chemistry 46:12 20272049 (2000),肝功能异常判定对策,对于高度怀疑实验室检查有误或仅有单项肝功能检测指标轻度升高者，亦应重复检测。当有二个以上肝功能检测指标出现异常，或者反复持续异常时，患肝病可能性很大。所有异常的实验室检查必须结合患者的临床状况来解释。依据完整的病史，体格检查和选择性实验室和/或影像学检查, 确定潜在的肝胆脏疾病或肝外疾病。对于原因难以查明而转氨酶升高持续超过正常上限2倍
5、，症状加重或有进展肝病的临床证据时，可以考虑肝脏活检。,Evaluation of Abnormal Liver Tests in an Asymptomatic Patient. Medicine Today Vol. 2007，5（1）：16-24,二、肝功能异常的常见类型及其临床评价要点,目前测定的肝功能试验只能反映肝功能的一个侧面,如何选择试验方法并进行正确的分析和全面的评估，一直是临床医师需要掌握的重要问题如果病史和临床体检未能确定某一特殊疾病诊断，则一般首先根据是血清转氨酶还是碱性磷酸梅升高为主,分为肝细胞损伤为主性或胆汁淤积为主性肝损伤，继而对常见肝功能指标异常类型进行临床评价，
6、以期缩小鉴别诊断范围。,（一）血清转氨酶的临床评价要点,在肝细胞损伤为主性的急性肝损伤中,划分转氨酶升高程度,有利于缩小鉴别病因诊断范围。转氨酶轻度（5倍正常值上限）至中度的升高可见于多种疾病，转氨酶显著升高（15倍正常值上限）则仅见于少数疾病。,AGA Technical Review on the Evaluation of Liver Chemistry Tests. GASTROENTEROLOGY 2002;123:13671384,划分转氨酶升高程度,有利于缩小鉴别病因诊断范围,转氨酶显著升高（ 15ULN）药物/毒素缺血性肝炎急性病毒性肝炎（A-E，疱疹）自身免疫性肝炎急性胆道梗
7、阻急性Budd-Chiari综合征肝动脉结扎,AGA Technical Review GASTROENTEROLOGY 2002;123:13671384,转氨酶水平明显升高常见病因的临床特征,CMAJ 2005;172(3):367-79,转氨酶轻度升高（5ULN）的病因范围,AGA Technical Review GASTROENTEROLOGY 2002;123:13671384,CMAJ 2005;172(3):367-79,（二）血清胆红素的临床评价,许多因素可以影响血清胆红素和体内总胆红素含量的关系。水杨酸、磺胺类药物及游离脂肪酸等物质可以加重黄疸，而血清白蛋白浓度升高（如血液
8、浓缩），则能使胆红素暂时从组织向血液循环转移，减轻黄疸。由于肝脏具有较强的清除胆红素储备能力，血清总胆红素不是评价肝功能异常的敏感指标。即使在中度至重度的肝实质损伤，部分或短暂的胆总管梗阻，其血清胆红素浓度亦可正常。,Clinical aspects of serum bilirubin determination .UpToDate（2008.10）,（二）血清胆红素升高的临床意义（1）,对于单纯性血清胆红素水平升高，宜分为结合性或非结合性高胆红素血症当血清总胆红素升高1.5ULN， 1分钟胆红素/总胆红素20%，可作出非结合型高胆红素血症的诊断在无症状的轻度非结合性胆红素升高（4ULN）的
9、成人患者中，如能排除溶血和药物诱导的高胆红素血症，并确认血清转氨酶和ALP水平正常，可以诊断Gilbert综合症。,单纯性非结合型高胆红素血症病因输血（溶血）无效红细胞生成分流性高胆红素血症大血肿的吸收新生儿黄疸Gilbert综合征Crigler-Najjar综合征,AGA Technical Review GASTROENTEROLOGY 2002;123:13671384,（二）血清胆红素升高的临床意义（1）,结合胆红素升高对提示肝脏或胆管疾病具有较高的特异性在脓毒症和全胃肠外营养状况时，也可出现结合胆红素的升高血清碱性磷酸酶升高有助于识别胆汁淤积相关性疾病，结合测定血清-谷胱甘肽转氨酶升
10、高，可以排除非肝胆管源性疾病。,结合胆红素升高病因胆道梗阻肝炎肝硬化药物/毒素原发性胆汁性肝硬化原发性硬化性胆管炎脓毒血症全胃肠外营养妊娠性肝内胆汁淤积良性复发性胆汁淤积胆管消失综合征Dubin-Johnson综合征Rotor综合征,GASTROENTEROLOGY 2002;123:13641366，13671384,（二）血清碱性磷酸酶和其它胆汁淤积相关酶学的临床评价要点,血清碱性磷酸酶（alkaline phosphatase,ALP）主要来自肝脏和骨骼。在骨生长、妊娠、成长和脂肪餐后分泌等生理情况下，ALP水平可增高。排除上述生理因素及其骨骼疾病，血清碱性磷酸酶明显升高提示肝胆疾病。血
11、清碱性磷酸酶升高程度与肝胆疾病来源有一定的相关性。血清碱性磷酸酶显著升高（4倍正常值上限），见于接近75%的长期胆汁淤积病人。血清碱性磷酸酶中度升高（3倍正常值上限）对于判断胆汁淤积缺乏特异性，可见于各种类型的肝病及充血性心力衰竭。,Alkaline phosphatase and other enzymatic measures of cholestasis. Up To Date（2008.10）,（二）血清碱性磷酸酶和其它胆汁淤积相关酶学的临床评价要点（cont）,4. 单独碱性磷酸酶升高或与肝功能其他检测指标不成比例的升高，可见于以下情况：（1）结石或肿瘤所致的胆管部分梗阻；（2）原发
12、性硬化性胆管炎和原发性胆汁性肝硬化的早期；（3）肝脏浸润性疾病：如淀粉样变性，结节病，肝脓肿，肺结核，及转移性肝癌；（4）肝外疾病：如骨髓纤维化，腹膜炎，糖尿病，亚急性甲状腺炎，胃溃疡;（5）肝外肿瘤：包括骨肉瘤，肺，胃，头部和颈部，肾细胞癌，卵巢癌，子宫癌和霍奇金淋巴瘤。（6）药物：如苯妥英纳。,Alkaline phosphatase and other enzymatic measures of cholestasis. Up To Date（2008.10）,（二）血清碱性磷酸酶和其它胆汁淤积相关酶学的临床评价要点（cont）,5. -谷氨酰胺转移酶（-glutanmytransfer
13、ase,GGT）在骨骼疾病时不升高，GGT同时显著升高，特别有助于证明ALP升高来源于肝胆疾病。6. 服用巴比妥或苯妥英，以及大量或长期饮酒，也可出现血清-谷氨酰胺转移酶升高。7. 5-核苷酸酶（5-nucleotidase，5，-NT）不受骨骼疾病、妊娠及年龄的影响，诊断胆汁淤积的特异性较高，但灵敏度不如ALP。,Alkaline phosphatase and other enzymatic measures of cholestasis. Up To Date（2008.10）,血清碱性磷酸酶升高诊断程序,AGA Medical Position Statement.GASTROENTE
14、ROLOGY 2002;123:13641366,（四）血清白蛋白和血浆凝血酶原时间,血清白蛋白浓度和凝血酶原时间是反映肝病患者肝脏合成功能的主要指标低白蛋白血症也可以反映肾小球的胃肠的蛋白丢失、由组织损伤或炎症引起的白蛋白分解增加、以及受饮食蛋白质摄入量影响。根据血清胆红素、白蛋白和凝血酶原时间等制定的Child-Pugh分类，基本上正确地反映了慢性肝病的预后，并有助于手术危险性的估测。,R = 3.8 LnBIL(mg/dL)+11.2Ln (INR) +9.6 LnCr (mg/dL)+6.4(病因: 胆汁性或乙醇性为0, 其他为1), 结果取四舍五入后的整数.,MELD简易计算公式,C
15、hild-Pugh分类,（四）血清白蛋白和血浆凝血酶原时间（cont）,凝血酶原时间可用于评价急性肝损伤的严重程度和预后。如能采用组织凝血活酶国际敏感指数(international sensitivity index，ISI)计算测得的国际正常化比值（international normalized ratio, INR），可以使实验室所测的凝血酶原时间测量标准化,准确反映肝衰竭病人凝血功能紊乱状况。,急性肝衰竭定义：凝血酶原时间显著延长（INR1.5）不同程度肝性脑病既往没有肝硬化病程在26周以内AASLD Position Paper: Hepatology 2005;41:1179-9
16、7,AGA Technical Review GASTROENTEROLOGY 2002;123:13671384,（四）血清白蛋白和血浆凝血酶原时间（cont）,胆汁淤积性肝病的凝血酶原时间延长可能是由于维生素K缺乏。如果皮下注射10mg维生素K，在24小时内PT纠正或至少改善30%，意味着肝脏合成功能完好。凝血酶原时间延长其它原因包括，先天性凝血因子缺乏、纤溶亢进、DIC、服用抗凝药和异常抗凝血物质。,Tests of the livers biosynthetic capacity .UpToDate（2008.10）,对策与建议(2.1),根据是血清转氨酶还是碱性磷酸梅升高为主,分为肝
17、细胞损伤为主性或胆汁淤积为主性肝损伤.在肝细胞损伤为主性的急性肝损伤中,划分转氨酶升高程度,有利于缩小鉴别病因诊断范围直接胆红素升高有助于排除其他原因(如溶血)引起的总胆红素升高，但不能辨别是肝损伤性黄疸还是梗阻性黄疸.,对策与建议(2.2),急性胆汁淤积为主性的急性肝损伤较为少见,以碱性磷酸梅和胆红素升高作为常规检测指标,GGT敏感性高但特异性较低,多作为分析ALP升高来源和辅助酒精性肝损伤的诊断指标最常用于肝病严重程度的指标是Child-Pugh分级，但其中存在腹水和肝性脑病分级的主观评价指标终末期肝病模型（MELD）的指标客观性较强，特别有助于预测判定晚期肝病的死亡和术后生存时间。,肝功
18、能常规检查的分析与监测意见（3）,肝功能异常指标与肝脏疾病严重程度并非完全一致对于已经确诊的下列常见肝脏疾病，常规肝功能变化可以反映疾病进展和/或患者对药物治疗的反应有必要依据其一般变化规律，制定相对合理的肝功能监测方案。,急性肝损伤转氨酶变化规律及其临床意义病毒性肝炎慢性化征象及其临床监测药物性肝损伤临床监测方案,常见肝脏疾病肝功能监测方案,急性肝损伤血清转氨酶和胆红素水平变化,CMAJ 2005;172(3):367-79,缺血性肝损伤,急性病毒性肝炎,血清-胆红素的临床监测意义,-胆红素是结合胆红素与血清白蛋白结合后生成，半衰期长（17-20天）处于肝炎或梗阻恢复期的病人，会出现持续时间
19、较长的黄疸现象一旦血清胆红素已开始下降, 除非临床上黄疸加深，否则没有必要再检测,病毒性肝炎血清转氨酶与病毒学指标关系,在乙肝和丙肝中，转氨酶降至正常并非恢复正常的可信征象。病毒学指标检测是病情恢复的可信指标慢性HCV感染患者中，在达到血清转换后仍有49%转氨酶正常的患者在随访中出现ALT升高。,（一）急性肝损伤肝功能监测方案,用酶活性来判断预后是不可靠的：在所有形式的肝损伤中，损伤恢复和出现大块坏死都可出现转氨酶活性下降。如能排除急性肝衰竭，转氨酶活性下降可反映急性缺血性/中毒性肝损伤的恢复病毒性肝炎和酒精性肝炎转氨酶水平缓慢降低。如果转氨酶稳定下降伴同临床征象恢复正常，则不需要继续监测。血
20、中ALT和AST半衰期分别为 47小时和17小时， 线粒体AST 平均 87小时。急性肝病时监测间隔时间 3天,Diagnosis and monitoring of hepatic injury. II. Recommendations for use of laboratory tests in screening, diagnosis, and monitoring. Clin Chem. 2000 Dec;46(12):2050-68.,急性肝损伤肝功能监测方案,4. 在急性丙肝患者监测中，应该继续定期检测ALT1-2年，保证ALT维持正常。5. 血清胆红素达峰时间一般晚于转氨酶一个星
21、期左右，随着总胆红素水平下降，胆红素比例上升达到70-80%，维持升高时间为30.319.7天。因此，一旦血清胆红素下降以及黄疸减轻，则无必要继续监测血清胆红素。6. 胆红素进行性显著升高伴PT时间明显延长是肝脏病变严重的指标,Diagnosis and monitoring of hepatic injury. II. Recommendations for use of laboratory tests in screening, diagnosis, and monitoring. Clin Chem. 2000 Dec;46(12):2050-68.,（二） 慢性病毒性肝炎肝功能监测方
22、案,ALT 是反映炎症活动性的最好标志，但是对于预测炎症程度价值有限，不能用于评估肝纤维化程度。ALT持续正常的HBeAg阳性的慢性乙型肝炎病人，应每隔36个月检测ALT。如果ALT水平升高，则应加强监测ALT和HBV DNA水平，缩短检测间隔时间。,Lok ASF, McMahon BJ. Chronic Hepatitis B：Recommendations for Monitoring Patients with Chronic HBV Infection HEPATOLOGY 2007;45:507-539Chronic Hepatitis C: Current Disease Man
23、agement http:/digestive.niddk.nih.gov/ddiseases/pubs/chronichepc/,（二） 慢性病毒性肝炎肝功能监测方案,3. 对于ALT正常且HBV DNA2,000 IU/ml的HBeAg阴性的的慢性乙型肝炎病人，第一年每3个月检测一次ALT。如果证明确实是非活动性病毒携带者，则可以612个月监测ALT一次。若ALT或AST上升超过正常值范围，则应加强监测ALT和HBV DNA水平，缩短检测间隔时间。4. 在慢性丙型肝炎抗病毒治疗后第1，第2和第4周，应进行血细胞计数和转氨酶的检测，然后延长检测间隔为48周。治疗结束后，每26个月检测氨基转氨
24、酶水平。,（三）药物性肝损伤,对于血清转氨酶升高达到正常值上限25倍的无症状者，建议4872h复查ALT、AST、ALP、TBL,以确定是否异常；初始每周复查2 3次，如果异常肝脏血清生化指标稳定或下降，则可改为1次/ 12周，直至恢复正常。药物肝毒性停药指征8ALT或AST ，5ALT或AST ，持续2周以上；3ALT或AST ，并且 2TBL或INR 1.5 ；3ALT或AST ，并有进行性加重的乏力、恶心、呕吐、右上腹痛征象，或发热、皮疹、嗜酸细胞增多,Guidance industry for drug-induced liver injury FDA 2007,Octoberhttp
25、:/www.fda.gov/cder/guidance/index.htm,（四）非酒精性脂肪性肝病,如果能够排除病毒性肝炎和其他慢性肝病，非酒精性脂肪性肝病是ALT轻度持续性升高的最常见原因。在非酒精性脂肪性肝病病人中，ALT水平是波动的,ALT水平与脂肪变性或者纤维化程度没有相关性。因此， ALT水平下降不能作为NAFLD好转的有效标志。 一般不需要频繁监测肝功能，建议每6个月监测ALT、GGT、ALP,以及血糖和血脂等，每年复查腹部和肝脏超声检查,AGA Technical Review on Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterol
26、ogy， 2002;123:17051725 How should we manage patients with non-alcoholic fatty liver disease in 2007? Journal of Gastroenterology and Hepatology 2007, 22 :801808 Managing nonalcoholic fatty liver disease Recommendations for family physicians Can Fam Physician 2007;53:857-863,对策与建议（3.1）,急性肝损伤监测血清转氨酶间隔时间 3天，如能排除急性肝衰竭，转氨酶活性持续下降反映肝损伤的恢复；血清结合胆红素半衰期较长，一旦开始下降，一般不需要频繁监测 ALT是反映慢性肝损伤炎症活性的最好指标，但升高幅度低于急性肝损伤;在慢性丙型肝炎和肝硬化患者中，ALT通常在正常和轻度异常之间波动对于急性丙型肝炎 ALT正常后仍应12年定期检测一次，以确保ALT持续正常,谢 谢,
