1、1,抗炎免疫药物的临床应用,炎症与免疫是一个问题的两个方面！ 徐叔云教授,炎症和免疫在组织、细胞和分子水平上紧密联系是不可分割的单独应用抗炎药和免疫增强药或免疫抑制药治疗炎症免疫性疾病的疗效均不理想，长期应用还可能加强病程进展。,炎症与免疫,抗炎免疫药物的分类与应用,非甾体抗炎免疫药 (NSAIDs) 主要用于一些炎症免疫性疾病的对症治疗甾体抗炎免疫药(SAIDs) 有强大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用免疫抑制药、免疫增强药和免疫调节药,第1节 非甾体抗炎免疫药,人类使用NSAIDs有100多年的历史全球每天约有3千万人使用NSAIDs在国内，NSAIDs销量仅次于抗感染药NSAIDs致不良反
2、应的发生率在所有有关药物不良反应的报道中，NSAIDs占25,5,NSAIDs的历史回顾,1763：爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟1860：合成了水杨酸1899：德国拜耳公司Hoffman合成了乙酰水杨酸1952：保泰松问世，开始使用NSAIDs名称 1960：吲哚乙酸类药物上市1971：发现NSAIDs抑制COX，使PGs产生减少1991：证实了COX有两种同工酶,6,药物副作用导致撤市,1998年：根据COX理论研制的两个昔布类特异性COX-2抑制剂相继诞生了 塞来昔布辉瑞公司的西乐葆 罗非昔布默沙东公司的万络 2004年9月：因患者服用环氧化酶COX-2抑制剂万络导致心血管疾病，默沙东公
3、司宣布在全球范围内撤回万络,PGs,AA,细胞膜磷脂-AA-PGs,PGs的合成代谢与生物学功能,糖皮质激素,COX-1和COX-2特性比较,COX-1 COX-2,生成：固有的 需经诱导功能：生理学 生理学,保护胃肠调节血小板聚集调节外周血管阻力调节肾血流分布,生成蛋白酶PG、其他炎症介质LT、TNF等引起炎症,NSAIDs副作用的分子基础,NSAIDs对COX-1和 COX-2的作用后果,对脂氧酶的影响,前列腺素PGs生物合成减少,花生四烯酸AA,白三烯LTs的生成增多,COX,LOX,NSAIDs,炎症反应,当环氧酶通路抑制后, 脂氧酶通路将被加强，其产物白三烯等作用相应增加,对炎症细胞
4、的功能的作用,NSAIDs能抑制与中性粒细胞结合的磷脂酶A2和磷脂酶C以及超氧阴离子的生成抑制中性粒细胞活化和T、B淋巴细胞增殖抑制溶酶体酶和5羟色胺的释放,解热作用 特点：降低发热者体温（与氯丙嗉不同） 机理：抑制PG合成有关镇痛作用 中等度镇痛作用，临床主要用头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、痛经等，对剧痛及平滑肌绞痛无效抗炎作用 PG既是致痛物质，又是致炎物质,抗炎、解热和镇痛作用,对肿瘤的防治作用,NSAIDs对肿瘤的发生、发展及转移均有抑制作用与其他抗肿瘤药物有协同作用机制：抑制PGS的产生 诱导肿瘤细胞的凋亡,治疗老年痴呆症,Alzheimer 病为常见的老年性退行疾病- 淀粉样蛋白的斑
5、块沉着，激活小胶质细胞，经脂多糖刺激COX-2高表达； 在病程早期COX-2的数量与- 淀粉样蛋白的沉着呈现相关,NSAIDs大剂量,扩张血管 抑制聚集,促进聚集,NSAIDs小剂量,防治心血管疾病,血管内皮,血小板,药物 解 热 镇 痛 抗炎抗风湿阿司匹林 + + +扑热息痛 + + -保泰松 + + +布洛芬 + + +消炎痛 + + +,常用解热镇痛药作用强度比较,1、胃肠道损害,上腹疼痛、恶心、消化不良、食管炎及胶原性结肠炎；糜烂、溃疡、穿孔和出血,机制：主要是抑制前列腺素的合成 PG有保护粘膜完整性、增加粘膜血流量和粘液的产生PG合成抑制又使血小板中血栓素A2生成减少，减少了血小板的
6、聚集作用白三烯与氧自由基可能参与粘膜毒性形成为氢离子障,高危因素：已有肾脏疾病、肾脏低灌注状态、高龄、糖尿病、高血压、动脉硬化等,2、肾损害,急性肾功能不全、间质性肾炎、肾乳头坏死及水钠潴留、肾衰、水肿等,合并肾脏危险因素的患者应慎用使用剂量不易过大，应个体化用药 用药过程中要监测肾功能,大多数NSAIDs可导致肝损害大剂量保泰松可致肝损害，产生黄疸、肝炎对乙酰氨基酚导致肝毒性，以肝坏死常见，总死亡率为12。,3、肝损害,代谢物N乙酰对苯醌亚胺，与肝细胞生物大分子结合，造成肝细胞功能紊乱,对乙酰氨基酚肝脏毒性的机制,皮疹、荨麻疹、皮炎、水肿、水肿阿司匹林哮喘：用药后20min内出现，症状与一般
7、哮喘相同，3050岁中年人较易发生，女性多于男性，严重者哮喘持续状态，甚至窒息死亡,4、变态反应,抑制血小板聚集，使出血时间延长粒细胞减少头痛、头晕、耳鸣、视神经炎等,5、其他不良反应,严格掌握适应症和禁忌症, 防止滥用伴随危险因素，谨慎用药避免大剂量长期使用避免和糖皮质激素及抗凝剂同时使用避免同时使用两种或更多种的NSAIDs根据病情不同, 选择合适的剂量根据药物特点及疾病, 选用不良反应少的品种或剂型,预防不良反应,第2节 甾体类抗炎药,糖皮质激素,肾上腺解剖与功能,肾上腺皮质激素的分泌调节,HPA轴,糖皮质激素来源,体内过程 脂溶性高，口服、注射均可吸收蛋白结合率90%（80%与CBG结
8、合，10%）肝肾疾病时，CBG减少，游离型增加，作用增强代谢与排泄：4-5双键还原，3羰基还原为羟基并与葡萄糖醛酸结合后肾脏排泄,苯巴比妥、苯妥英钠和利福平诱导代谢酶，增加皮质激素的分解代谢，同用时增加用量代谢活化：可的松氢化可的松，泼尼松泼尼松龙，肝脏疾病时使用后者肝肾疾病者可使药效延长；甲亢时药效缩短,药物相互作用等,泼尼松 泼尼松龙,对物质代谢的影响糖代谢：糖原异生、分解、利用血糖蛋白代谢：分解、合成血游离氨基酸，尿氮负氮平衡脂肪代谢：分解、合成血脂，重新分布核酸代谢：影响敏感组织核酸代谢而影响上述物质代谢水盐代谢：较弱的保钠排钾；拮抗Vit D，抑制Ca2+胃肠吸收和肾小管重吸收，长期
9、骨质脱钙,生理效应（生理浓度，4倍）,允许作用糖皮质激素对某些组织无直接作用应激时，体内分泌大量糖皮质激素，为其它激素作用创造条件，如儿茶酚胺收缩血管和胰高血糖素升高血糖垂体-肾上腺皮质：糖皮质激素交感-肾上腺髓质：肾上腺递质,应急状态下（10倍）,抗炎作用超生理剂量，作用强大非特异性：对各种原因引起的炎症反应有效早期：改善红、肿、热、痛症状后期：抑制毛细血管、成纤维细胞增生，延缓肉茅组织的形成，防止粘连、疤痕，减轻后遗症抑制炎症体征的同时，可致感染扩散,药理效应（药理浓度下）,免疫过程与糖皮质激素,糖皮质激素,糖皮质激素,糖皮质激素,抑制炎症细胞功能 抑制炎症介质合成和释放 抑制炎症效应,抗
10、免疫,不影响正常淋巴细胞溶解、抗体和补体的代谢干扰抗原作用下的免疫组织增值与分裂；阻断致敏T细胞诱导的单核细胞和巨噬细胞聚集,抗过敏,减少组胺、缓激肽等过敏介质的释放抑制过敏反应产生的病理变化,抑制炎症因子的产生，减轻全身炎症反应和组织损伤，改善微循环稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成扩张痉挛收缩的血管，增加心肌收缩力提高对细菌内毒素的耐受力，对外毒素无作用,感染中毒性休克,退热作用：抑制体温中枢对致热原的反应；稳定溶酶体膜，减少内热原的释放血液和造血系统：刺激造血功能；刺激中兴粒细胞释放入血中枢神经系统：兴奋性提高，致欣快、失眠、激动；降低大脑电兴奋阈胃肠道：胃液分泌增加骨骼：抑制成骨细胞
11、活力，促胶原和骨基质分解，减少合成心血管：增强血管对活性物质的反应性,其它作用,严重急性感染中毒性感染或同时伴有休克者，如中毒性菌痢，流脑，败血症等；先用抗菌药，后用激素辅助 病毒性感染一般不用激素结核急性期，抗结核辅以糖皮质激素，减少纤维增生和黏连，不引起病灶恶化,临床应用,抗炎治疗和防止炎症后遗症结脑、脑炎、心包炎、风湿性瓣膜病等易产生粘连和疤痕，引起功能障碍早期应用糖皮质激素抑制渗出增生和粘连，防止后遗症发生，损伤性关节炎，烧伤后瘢痕挛缩各种非特异性眼炎等，可局部用药,临床应用,身免疫性疾病自身免疫性疾病，只缓解症状；采取综合疗法，避免不良反应过敏性疾病过敏性疾病，一般采用抗组胺药和拟肾
12、上腺素药；对危重病例或其他药物无效时作为辅助治疗器官移植排斥反应器官移植排斥反应（与免疫抑制剂合用）,临床应用,抗休克治疗感染性（合用抗生素）过敏性（肾上腺素为首选，糖皮质激素为次选）低血容量性（补足血容量）血液病急性淋巴细胞白血病，常与抗肿瘤药物联合应用再障、粒细胞极少血小板减少症等替代疗法肾上腺皮质功能不全，垂体前页功能减退，肾上腺次全术后等局部应用皮肤、眼科等炎症性疾病,临床应用,长期大量用不良反应消化系统并发症：刺激胃酸、胃蛋白酶分泌，降低粘膜抵抗力、诱发和加重溃疡，甚至出血、穿孔诱发、加重感染：抵抗力下降所致，注重对因治疗心血管系统：水钠潴留和血脂升高引起高血压、动脉粥样硬化糖尿病：
13、糖耐量受损，糖尿病，对降糖药不敏感欣快、失眠：精神病，癫痫病禁用或慎用骨质疏松，肌肉萎缩，伤口愈合迟缓医源性肾上腺皮质功能亢进：类肾上腺皮质功能亢进综合征，过量激素致脂质代谢和水盐代谢紊乱,不良反应：,“一进、一退、一缓、一跳、五诱发”,二大类：久用所致，停药所致,长期大量用不良反应,医源性皮质功能不全：长期应用或连日给药，负反馈，ACTH 皮质萎缩，减量过快或突然停药，可致恶心，呕吐，低血糖，低血压等缓慢减量给予ACTH停药后手术等应激时补充大量糖皮质激素反跳症状：久用减量太快或突停导致原症状复发或加重，发热，肌痛，关节痛等；加大量治疗后缓慢停药,停药所致不良反应,糖皮质激素的禁忌证,病毒感
14、染（麻疹、水痘、真菌感染）严重精神病和癫痫活动性消化性溃疡严重高血压糖尿病、孕妇等新近胃肠吻合术、骨折、创伤修复期肾上腺皮质机能亢进症,病情危急的适应证，虽有禁忌证存在，仍不得不用，待危急情况过去后，尽早停药或减量,糖皮质激素分泌的昼夜节律,46,大剂量冲击疗法：急性、中毒和危及生命，氢考：200300mg/人/次， 每日可达1g， 不超过35天；并用氢氧化铝凝胶一般剂量长期疗法：肾病综合征等，泼尼松1030mg，tid、逐渐减量是维持量日晨给药：短效，可的松、氢化可的松隔晨给药：中效，泼尼松、泼尼松龙小剂量替代：急慢性肾上腺皮质功能不全等，维持量每日给药，应用可的松或氢考减至基础需要量、疗效
15、差、严重副作用或并发症则及时停药,临床用药,第3节 影响免疫功能的药物,抑制IL-2生成及其活性的药物如他克莫司、环孢素等；抑制细胞因子基因表达的药物如皮质激素抑制嘌呤或嘧啶合成的药物如硫唑嘌呤等阻断T细胞表面信号分子如单克隆抗体等,免疫抑制药物,环孢素,抑制Th细胞活化，减少IL2分泌；部分抑制T细胞依赖的B细胞反应不同于细胞毒类药物的作用，仅抑制T细胞介导的细胞免疫而不致显著影响机体的一般防御能力,主要用于防治肾、肝、脾器官移植的排斥反应自身免疫性疾病，如风湿性关节炎、红斑狼疮等对骨髓无明显抑制作用，一般与皮质甾醇类或其他免疫抑制剂并用,临床应用,作用机制,肾毒性，发生率70%；肝毒性；继发病毒感染等,11个氨基酸组成的环状多肽；口服吸收，但不完全，生物利用度2050%40%的药物存在于血浆，50%在红细胞，10%在白细胞；蛋白结合率95%，游离药物仅5%肝代谢、胆汁排泄，有肝肠循环个体差异大,体内过程,不良反应,FK506：大环内酯类抗生素与FKBP结合，抑制IL2表达；免疫抑制作用比环孢素强10100倍主要用于器官移植，效果优于环孢素主要不良反应与环孢素相似,他克莫司,THANK YOU FOU YOUR ATTENTION!,
