乙肝相关性肾炎的治疗.ppt

1、慢乙肝抗病毒治疗及在肾内科应用,浙江省杭州市第一医院肾内科王 鸣,全球乙肝流行状况,WHO and CDC fact sheets, available at www.who.int and www.cdc.govFattovich G et al. Hepatology 1995; Liaw YF et al. Liver 1989;Ikeda K et al. J Hepatol 1998.,世界人口60亿,约20 亿人具有HBV感染的证据,3.5 亿慢性HBV感染者,6%20% 将死于肝硬化和肝癌每年约100万人死于HBV感染相关的肝衰竭、肝硬化和肝癌,HBV感染的可能转归,急性乙肝感染

2、,慢性 HBV 感染,5%-10%成年期感染,95% 围产期/婴幼儿期感染,肝硬化,失代偿性肝硬化,肝细胞癌,慢性肝炎,5年內12%-20%,5年內6%-15%,5年內20%-23%,10-30%,Fattovich G et al. Hepatology 1995; Liaw YF et al. Liver 1989;Ikeda K et al. J Hepatol 1998.,病毒复制是慢性乙肝病情进展的主要因素,乙肝病毒水平越高，肝硬化和肝癌的发生率越高,Chen CJ. J Hepatol 2005,42:16(A35),台湾队列研究：3851例HBsAg阳性者经13年随访,与肝癌的相

3、关性,与肝硬化的相关性,乙肝病毒与肝硬化/肝癌相关性,HBV cccDNA在细胞核内，目前的药物难以清除 HBV基因变异 HBV DNA与肝细胞发生基因整合 HBV的泛嗜性 宿主免疫耐受或免疫功能低下 尚无理想的抗病毒药物,乙肝病毒为何难以清除？,免疫耐受 免疫清除 非活动性携带状态 再活动,Lok ASF. N Engl J Med 2002; 346(22):1682,慢性HBV感染的自然病程,慢性HBV感染自然病程的时相特征,1. Lok ASF 50:227242.,慢性乙肝的治疗方法,抗病毒免疫调节抗炎保肝抗纤维化对症治疗,抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗

4、病毒治疗,中国慢性乙肝防治指南2005；Anna Lok et al Hepatol 2007；2：507-539,长期抑制病毒复制仍然是乙肝治疗的重要目标,2005年中国慢乙肝防治指南1 慢性乙肝的治疗目标是最大限度的长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间2007年AASLD指南2 乙肝治疗的目标是防止肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的发生. 实践中，达到这些目标需持续抑制乙型肝炎续病毒复制2009年EASL指南3 慢乙肝的治疗目标是预防肝病进展到肝硬化、失代偿肝硬化、终末期肝病、H

5、CC和死亡，从而改 善生活质量，延长生存期。若能够持久抑制HBV复制，则可以实现该治疗目标,改善CHB组织学病变有助于减小发生肝硬化和肝癌的风险.2009年AASLD指南2乙肝治疗的目标是防止肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的发生. 实践中，达到这些目标需乙型肝炎病毒复制的持续抑制,1. 慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：3483572. Lok A. Gastroenterolog 2007;132:1586-15943. EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J

6、 Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001. 8. http:/www.aasld.org/practiceguidelines/Pages/default.aspx,长期抗病毒治疗的益处一,有疾病进展的百分数(%),疾病进展的时间 (月),安慰剂 (n=215)ITT 人群拉米夫定 (n=436)p=0.001,拉米夫定,安慰剂,P=0.001,21%,9%,Liaw et al, NEJM 2004,延缓疾病进展,长期抗病毒治疗的益处二,安慰剂 (n=215) 拉米夫定 (n=436),诊断百分数(%),诊断时的时间 (月),拉米夫定

7、,安慰剂,10%,5%,Liaw et al, NEJM 2004,降低肝癌发生率,选择什么患者进行治疗？,免疫耐受 免疫清除 非活动性携带状态 再活动,Lok ASF. N Engl J Med 2002; 346(22):1682,(一)如何选择治疗对象？,抗病毒治疗最佳时期,各指南对于抗病毒治疗适应症对照,1. 慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348357 2. Lok A. Gastroenterolog 2007;132:1586-1594 3.Liaw Y-F, et al. Hepatol Int (2008)

8、 2: pp266 4. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:13151341 5.EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001,*ALT 的正常上限值设为男性30IU/L，女性19IU/L,选择什么药物进行治疗？,乙肝抗病毒药物发展情况,PegIFN- 2b,1991 1998-12 2002-9 2005-5 2005-3 2006-12 1992 1998-1

9、2 2005-3 2005-5 2005-11 2007-2 2007-2,替比夫定,恩替卡韦,PegIFN- 2a,阿德福韦酯,拉米夫定,IFN- 2b,USFDASFDA,新品种：克立夫定、替诺福韦、恩曲他滨、 帕拉德福韦、truvada（FTC/TFV）,抗病毒药物特点比较,核苷（酸）类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定HBeAg血清学转换率低疗效不够持久长期应用可产生耐药突变停药后可出现病情恶化, 干扰素疗程相对固定e抗原与s抗原转换率略高疗效相对持久耐药变异较少需要注射给药不良反应较明显不适于肝功能失代偿者,干扰素的作用机制,前基因mRNA,

10、逆转录酶,负链DNA,IFN,+,+,+,_,+,TH,细胞膜,HBV颗粒,MHCI,HBsAg 衣壳,部分双链 DNA,拉米夫定替比夫定阿德福韦恩替卡韦,A(n),有感染性的乙肝病毒颗粒,(-)-DNA,有感染性的乙肝病毒颗粒,mRNA,cccDNA,DNA多聚酶,RT,被包裹的前基因组 mRNA,核苷(酸)类似物的作用机制,核苷类药物疗效,抗病毒治疗HBeAg(+)核苷初治患者疗效比较：HBV DNA不可测,1. Lai CL, et al. 57th AASLD Meeting 2006, Boston USA. Oral presentation. Hepatology. 2006;4

11、4(4, suppl 1):222A (Abstract 91); 2. Marcellin P, et al. 40th EASL Meeting 2005, Paris, France. Oral presentation. J Hepatol. 2005;42:31-2 (Abstract 73); 3. Chang TT, et al. N Eng J Med. 2006; 354:1001-10. 4. Gish R, et al. Hepatology. 2005; 42(S1):267-8A (Abstract 181); 5. Lau GKK, et al. N Eng J M

12、ed. 2005; 352:2682-95; 6. Janssen H, et al. Lancet. 2005; 365:123-9.,1,2,1,3,2,300 拷贝/mL,拉米夫定1,治疗时间（年）,1,2*,1,2,1,1,Peg IFN alpha-2b6,400 拷贝/mL,*累积确定分析,对当前可靠资料的总结 非头对头研究,HBV DNA不可测水平的患者比例 (%),拉米夫定1,阿德福韦2,恩替卡韦34,替比夫定1,1,3,2,HBeAg血清转换的患者比例(%),治疗时间（年）,HBeAg血清转换率,1,2,1,2*,1,2,1,随访结束,Peg-IFN5,1. Lai CL,

13、et al. 57th AASLD Meeting 2006, Boston USA. Oral presentation. Hepatology. 2006; 44(4, suppl 1):222A (Abstract 91); 2. Marcellin P, et al. J Hepatol. 2005; 40(S2):S31-2 (Abstract 73); 3. Chang TT, et al. N Eng J Med. 2006; 354:1001-10; 4. Gish R, et al. Hepatology. 2005; 42(S1):267-8A (Abstract 181)

14、; 5. Lau GKK, et al. N Eng J Med. 2005; 352:2682-95; 6. Janssen H et al. Lancet. 2005; 365:123-9.,* 累计确定, Kaplan-Meier 分析,Peg IFN alpha-2b6,1,随访结束, 治疗结束后2426周,对当前可靠资料的总结 非头对头研究,*累积确定分析,1. Lai CL, et al. 57th AASLD Meeting 2006, Boston USA. Oral presentation. Hepatology. 2006; 44(4, suppl 1):222A (Ab

15、stract 91); 2. Marcellin P, et al. 40th EASL Meeting 2005, Paris, France. Oral presentation. J Hepatol. 2005; 42:31-2 (Abstract 73); 3. Chang TT, et al. N Eng J Med. 2006; 354:1001-10. 4. De Man R, et al. 12th ISVHLD, July 15, 2006, Paris, France. Poster presentation. J Clin Virol. 2006; 36(Suppl 2)

16、:S89 (Abstract P.090); 5. Lau GKK, et al. N Eng J Med. 2005; 352:2682-95; 6. Janssen H et al. Lancet. 2005; 365:123-9.,1,2*,1,2,1,2,1,3,2,ALT复常德患者比例 (%),治疗时间（年）,1,拉米夫定1,阿德福韦2,恩替卡韦34,替比夫定1,Peg-IFN5,Peg IFN alpha-2b6,1,抗病毒治疗HBeAg(+)核苷初治患者疗效比较：ALT复常,对当前可靠资料的总结 非头对头研究,抗病毒治疗HBeAg()核苷初治患者疗效比较：HBV DNA不可测,1

17、. Lai CL, et al. 57th AASLD Meeting 2006, Boston USA. Oral presentation. Hepatology. 2006; 44(4, suppl 1):222A (Abstract 91); 2. Hadziyannis SJ, et al. N Eng J Med. 2003; 348:800-7; 3. Hadziyannis SJ, et al. N Eng J Med. 2005; 352:2673-81; 4. Hadziyannis SJ, et al. Hepatology. 2005; 42 (suppl 1):754

18、A (Abstract LB14); 5. Lai CL, et al. N Eng J Med. 2006; 354:1011-20; 6. Shouval D, et al. 41st EASL Meeting 2006, Vienna, Austria. Oral presentation. J Hepatol. 2006; 44(suppl 2):S21-2 (Abstract 45); 7. Marcellin P, et al. N Eng J Med. 2004; 351:1206-17.,治疗时间（年）,拉米夫定1,阿德福韦24,恩替卡韦5,6,1000 拷贝/mL,300 拷

19、贝/mL,替比夫定1,Peg-IFN7,400 拷贝/mL,1,2,1,3,2,1,5,2*,1,2,1,4,*累积确定分析,HBV DNA不可测的患者比例 (%),300 拷贝/mL,300 拷贝/mL,对当前可靠资料的总结 非头对头研究,1,3,2,4,5,1,2,1,2*,1,2,1. Lai CL, et al. 57th AASLD Meeting 2006, Boston USA. Oral presentation. Hepatology. 2006; 44(4, suppl 1):222A (Abstract 91); 2. Hadziyannis SJ, et al. N E

20、ng J Med. 2003; 348:800-7; 3. Hadziyannis SJ, et al. N Eng J Med. 2005; 352:2673-81; 4. Hadziyannis SJ, et al. Hepatology. 2005; 42(suppl 1):754A (Abstract LB14); 5. Lai CL, et al. N Eng J Med. 2006; 354:1011-20; 6. Shouval D, et al. 41st EASL Meeting 2006, Vienna, Austria. Oral presentation. J Hepa

21、tol. 2006; 44(suppl 2):S21-2 (Abstract 45); 6. Marcellin P, et al. N Eng J Med. 2004; 351:1206-17.,抗病毒治疗HBeAg(-)核苷初治患者疗效比较：ALT复常,累积确定分析,ALT复常德患者比例 (%),治疗时间（年）,拉米夫定1,阿德福韦24,恩替卡韦5,6,替比夫定1,Peg-IFN6,1,对当前可靠资料的总结 非头对头研究,治疗1年组织学改善情况,HBeAg 阳性患者,HBeAg 阴性患者,组织学改善的患者比例 (%),LAM,ADV,ETV,LdT,PegIFN*,* 治疗48周，72周时

22、进行肝活检,LAM,ADV,ETV,LdT,PegIFN*,0,20,40,60,80,100,70,67,48,64,60-66,0,20,40,60,80,100,组织学改善的患者比例 (%),1. Lok ASF 365:123-9.,22,49-56,53,38,65,72,Peg IFN alpha-2b2,核苷类药物耐药,什么是HBV抗病毒耐药？耐药有哪些临床影响？怎样减少耐药发生的危险？,什么是HBV抗病毒耐药？耐药有哪些临床影响？怎样减少耐药发生的危险？,什么是HBV耐药？,基因型变异= 在药物存在的条件下出现新的氨基酸位点置换,表型耐药= 体外试验中与参考株相比药物的敏感性下

23、降，通常以“改变倍数”表示,基因型耐药= 出现HBV 变异并由此导致药物的敏感性下降,可能出现的临床结果病毒学反弹生化学反弹肝脏疾病进展,Lok ASF 45:507539.,基因型耐药、病毒学反弹和生化学反弹,最低值,时间,抗病毒药物,HBV DNA (log10 IU/mL),ALT (IU/L),Si Ahmed S, et al Hepatology 2000; 32: 1078-1088.Lok ASF 45:507539.,4,6,5,3,2,什么是HBV抗病毒耐药？耐药有哪些临床影响？怎样减少耐药发生的危险？,HBV耐药的临床结果,病毒学和生化学失败1,2,3肝脏疾病组织学进展3

24、,4HBeAg血清转换滤减少5,6肝硬化的患者出现失代偿和死亡1,2原位肝移植后肝炎的复发增加7可能导致耐药HBV的传播8HBV耐药的出现可影响将来治疗的选择9,1. Si Ahmed S, et al Hepatology 2000; 32: 1078-1088.2. Fung S and Lok ASF. Antivir Ther. 2004;9:1013-26.3. Lok ASF, et al. Gastroenterology. 2003;125:1714-22. 4. Dienstag JL, et al. Gastroenterology 2003;124:105-17. 5.

25、Leung NWY, et al. Hepatology. 2001.;33:1527-32.,6. Zoulim et al, J Viral Hepat. 2006 Apr;13(4):278-887.7. Mutimer D, et al. Gut. 2000;46:107-13.8. Thibault V, et al. AIDS. 2001;16:131-33.9. Lok AS-F. N Eng J Med. 2005;352:2743-46.,野生型 (n = 221),随机抽样后的时间（月）,0,5,10,15,20,25,0,6,12,18,24,30,36,疾病进展的患者比

26、例（%）,安慰剂 (n = 215),5%,21%,拉米夫定耐药导致疾病进展加速,Adpated from:Liaw Y-F. Semin Liver Dis. 2005;25:40-7.Liaw Y-F, et al. N Eng J Med. 2004;351:1521-31.,1,0.1,核苷初治患者,LVD耐药患者,10,HBV DNA自基线的平均改变 (log10 拷贝/ml),ADV耐药突变的患者比例* (%),阿德福韦单药治疗核苷初治（n = 38）和拉米夫定耐药患者（n= 57）48周应答情况,p = 0.01,-4.04,-2.39,拉米夫定耐药导致“难治”患者群的出现,Le

27、e Y-S et al. Hepatology 2006; 43:1385-91,0,20,40,60,80,100,核苷初治患者,LVD耐药患者,18%,10/57,0/38,*N236T 或 A181T/V,什么是HBV抗病毒耐药？耐药有哪些临床影响？怎样减少耐药的发生？,1. Fung SK 9:679693,治疗开始,抑制不彻底1,2- 药物效力不够- 血清药物浓度不够- 患者依从性差- 以前存在耐药,时间,HBV复制,病毒复制抑制不彻底导致耐药病毒被选择出来,Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004; 9:679693,HBV复制,时间,治疗开始,最

28、大程度抑制 = 最低耐药发生,药物敏感病毒,自然状态下发生的病毒突变,复制的阈水平,通过选择强效抗病毒药物降低耐药发生的危险,病毒抑制越强，长期治疗耐药率越低,Di Bisceglie AM, et al. Hepatology.2006;44(4, suppl 1):230A (Oral 112),24周时血清 HBV DNA 水平,HBeAg(+),发生耐药的患者比例 %,203 146 57 63 83 79 115 175,n=,4,25,29,30,9,24,41,45,0,10,20,30,40,50,60,70,4,替比夫定,拉米夫定,抗病毒药物耐药的基因屏障,236 +/or

29、181,ADV inLVD-耐药患者3,1, 2 和3年4每年耐药率1%,204,180,184 / 202 /250,ETV4,LVD 然后 ETV4,204 180,184 or 202 或 250,204 + 180,野生型病毒,阿德福韦耐药病毒,恩替卡韦耐药病毒,拉米夫定耐药病毒,1. Locarnini S, et al. J Hepatology. 2006;44:422-31. 2. European Medicines Agency Specific Product Characteristics for Hepsera (2006). 3. Lee Y-S, et al. H

30、epatology. 2006;43:1385-91. 4. Colonno RJ, et al. AASLD, 2006, Boston, Massachussets, USA: Oral 110 (Hepatology. 2006;44:229A-30).,拉米夫定1,恩替卡韦*4,替比夫定2,3,阿德福韦1,核苷类药物耐药数据,* 耐药累积可能性; 初治HBeAg (+)患者 ; 初治 HBeAg(-)患者,3年,1.2%,55%,11%,4年,1.2%,71%,18%,2年,1%,46%,3%,25%,1年,1%,23%,0%,5%,5 年,80%,29%,1.2%,6年,1. Loc

31、arnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Tenney et al. EASL April 2226, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral Presentation 1761.,1.2%,各指南对抗病毒药物的选择建议,1. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:

32、13151341. 2. Liaw YF, et al. Hepatol Int 2008;2:263283. 3. EASL. J Hepatol 2009;50:227242.,2008 Keeffe 诊疗规范1,核苷初治患者治疗药物推荐,NA,核苷类似物,Lok ASF, McMahon BJ. Hepatology. 2007;45:50739.Liaw Y-F, Leung N, Kao J-H, et al. Hepatol Int. 2008. DOI: 10.1007/s12072-008-9080-3.European Association for the Study of the Liver. J Hepatol. 2009;50. In press.Keeffe EB, Dieterich DT, Han SH, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008. DOI: 10.1016/j.cgh.2008.08.021.,何时停止治疗？,何时停止IFN治疗,何时停止NA治疗,核苷类似物在肾病领域应用,谢 谢！,